術(shù)后慢性疼痛的研究進展

高安，康芳

[中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)南區(qū)麻醉科，合肥 230036]

術(shù)后慢性疼痛(CPOP)是手術(shù)后非常嚴重的并發(fā)癥。即便手術(shù)十分成功，術(shù)后患者傷口已經(jīng)愈合，但仍遭受疼痛的侵擾，患者的生活質(zhì)量卻明顯下降。嚴重疼痛發(fā)生率可達2%～10%。術(shù)后慢性疼痛使部分患者喪失勞動和自理能力，可引起患者焦慮和抑郁，給家庭和社會增加了經(jīng)濟負擔。對于術(shù)后慢性疼痛的關(guān)注開始于1998年，有22.5%的患者存在手術(shù)引起的慢性持續(xù)性疼痛[1]。近十年來，隨著我國手術(shù)患者數(shù)量急劇增加，術(shù)后慢性疼痛的患者相應增多，對此問題的關(guān)注也越來越多。

1 術(shù)后慢性疼痛的診斷標準

Macrae和Davies 提出的術(shù)后慢性疼痛的診斷標準如下：(1)疼痛為手術(shù)后出現(xiàn)；(2)疼痛至少持續(xù)兩個月以上；(3)排除了其他原因?qū)е碌奶弁矗?4)必須排除術(shù)前即可能存在的持續(xù)到術(shù)后的疼痛。但是很多研究并沒有嚴格參照這一標準，因此，關(guān)于術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率的流行病學資料并不能完全令人信服，可能存在夸大的現(xiàn)象。Werner and Kongsgaard提出新的術(shù)后慢性疼痛的診斷標準：(1)疼痛發(fā)生于手術(shù)后或者手術(shù)后疼痛程度增加；(2)持續(xù)3～6個月，而且明顯影響生活質(zhì)量；(3)為術(shù)后急性疼痛的持續(xù)或經(jīng)過一段時間的無疼痛期后再次出現(xiàn)；(4)疼痛局限于手術(shù)區(qū)域或手術(shù)損傷的神經(jīng)支配區(qū)域；(5)排除其他可導致疼痛的原因。

2 術(shù)后慢性疼痛的流行病學

2015年，F(xiàn)letcher等[2]在歐洲11個國家的21家醫(yī)院進行了流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輕度疼痛(疼痛評分1～2分)的發(fā)生率為24%，中到重度疼痛(疼痛評分>3分)的發(fā)生率為16%，術(shù)后12個月時，輕度疼痛的發(fā)生率為23%，中到重度疼痛發(fā)生率為12%，但研究中失訪率高，準確的發(fā)生率需要進一步探討，該研究結(jié)果還表明，術(shù)后24 h的重度疼痛和術(shù)后慢性疼痛直接相關(guān)。一項關(guān)于肺癌手術(shù)術(shù)后慢性疼痛的10年單中心回顧性研究顯示，術(shù)后36個月內(nèi)CPOP發(fā)生率為17.4%，14.3%的患者是在術(shù)后3個月確診，另外3.1%是在術(shù)后6個月后出現(xiàn)，隨著時間的延長，因死亡等因素導致失訪的患者增多，可能使結(jié)果被低估[3]。另一項研究[4]表明，日間手術(shù)患者術(shù)后1年的慢性疼痛的發(fā)生率達15%。英國的一項研究發(fā)現(xiàn)6～18歲兒童的術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為10.9%，低于以往研究報道的成年患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率，其中64.3%為神經(jīng)病理性疼痛[5]。

3 術(shù)后慢性疼痛的危險因素

術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生和很多因素有關(guān)，目前認為危險因素包括手術(shù)種類、術(shù)前疼痛、術(shù)前應用鎮(zhèn)痛藥物、急性術(shù)后疼痛、對手術(shù)的恐懼心理、悲觀情緒及圍術(shù)期生活質(zhì)量差等。

3.1 腹部手術(shù)的術(shù)后慢性疼痛 Holtzman等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟捐獻者術(shù)后6個月和12個月慢性疼痛的發(fā)生率分別為31%和27%，而女性、年輕、術(shù)前對疼痛的焦慮是術(shù)后慢性疼痛的危險因素。另一項腹腔鏡下結(jié)腸手術(shù)后慢性疼痛的研究[7]結(jié)果表明術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為17%，而術(shù)前疼痛、術(shù)后吻合口瘺導致二次手術(shù)、炎癥性腸病是相關(guān)危險因素。急診腹腔鏡下的腸梗阻手術(shù)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為21%[8]。

3.2 乳腺手術(shù) 研究表明，乳腺手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為23.9%～47.6%[9]。術(shù)前焦慮是乳腺術(shù)后發(fā)生慢性疼痛的危險因素[10]。術(shù)前存在述情障礙(不能準確描述表達情感)是乳腺術(shù)后發(fā)生慢性疼痛的危險因素。Alkan等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)低收入、術(shù)后出現(xiàn)創(chuàng)傷性應激綜合征是術(shù)后慢性疼痛的危險因素。另外，年輕、淋巴結(jié)清掃、放射治療、急性術(shù)后疼痛和術(shù)前疼痛也是術(shù)后慢性疼痛的危險因素。

3.3 心臟手術(shù) 心臟術(shù)后胸骨慢性疼痛發(fā)生率：術(shù)后3個月為43%，術(shù)后12個月為11%，術(shù)后5年為3.8%，危險因素包括女性，年輕，體質(zhì)指數(shù)大，冠脈搭橋，既往手術(shù)史，術(shù)后急性中重度疼痛[11-12]。但與術(shù)后的胸骨切口的急性痛覺過敏和術(shù)后4～6個月的慢性疼痛無相關(guān)性[13]。

3.4 子宮切除術(shù) 子宮切除術(shù)術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為5%～32%，甚至有研究報道高達50%[14]。Birgitte等[15]對子宮切除術(shù)后1年的慢性疼痛進行了問卷調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年慢性疼痛的發(fā)生率高達31.9%，有13.7%的患者每周中有兩天感到疼痛，該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道和經(jīng)腹子宮全切術(shù)后患者的慢性疼痛發(fā)生率沒有明顯差異，發(fā)生術(shù)后慢性疼痛的危險因素為術(shù)前盆腔疼痛、剖宮產(chǎn)史及術(shù)前其他部位疼痛等有關(guān)。

3.5 腹股溝疝手術(shù) 一項研究涵蓋了單側(cè)或者雙側(cè)，原發(fā)或復發(fā)腹股溝疝手術(shù)患者，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年18～40 歲患者慢性疼痛的發(fā)生率為43%，40～60歲則為29%，60歲以上僅為19%[16]。而Bugada等[17]研究了單側(cè)腹股溝疝手術(shù)患者補片修補術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月慢性疼痛的發(fā)生率為9.3%，而疼痛程度與術(shù)前的高血壓有關(guān)。也有研究[18]認為補片手術(shù)及復發(fā)手術(shù)術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率更高。

3.6 骨科手術(shù) 關(guān)節(jié)置換手術(shù)的術(shù)后疼痛在骨科手術(shù)患者中比較常見，尤其是膝、髖關(guān)節(jié)置換。美國的一項研究[19]調(diào)查了膝和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后1年慢性疼痛的發(fā)生率，分別為53%和38%，女性、年輕、術(shù)后急性疼痛控制不佳、身體其他部位疼痛為獨立危險因素。Kim等[20]研究發(fā)現(xiàn)女性骨關(guān)節(jié)病患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后3個月慢性疼痛的發(fā)生率為16%。Friesgaard等[21]對踝和腕骨折手術(shù)的患者術(shù)后一年進行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)18.9%的患者經(jīng)受了術(shù)后持續(xù)性疼痛，部分或嚴重干擾日?；顒?，其中42.8%的癥狀表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛。截肢手術(shù)后的慢性疼痛也十分突出，患者常常存在十分嚴重的幻覺和幻肢痛，據(jù)報道可達51%～85%，殘肢痛的發(fā)生率達45%～74%[22]。

3.7 胸科手術(shù) 胸科手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率均很高，術(shù)后3個月時可達57%，6個月時仍可達39%～56%，1年時為50%。術(shù)前疼痛及術(shù)后72 h急性疼痛控制不良是發(fā)生術(shù)后慢性痛的高危因素[23-24]。王超等[25]對胸腔鏡手術(shù)的術(shù)后慢性疼痛進行了觀察，發(fā)現(xiàn)胸腔鏡術(shù)后3個月的慢性疼痛發(fā)生率僅為11%，低于之前報道的開胸手術(shù)，而術(shù)前各種生理測試對是否發(fā)生術(shù)后慢性疼痛沒有預測作用。

3.8 甲狀腺手術(shù) 甲狀腺手術(shù)后3個月時慢性疼痛的發(fā)生率為37%，術(shù)后的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率3個月時發(fā)生率為12%，6個月時為9%。術(shù)前焦慮和術(shù)前暗示是此類手術(shù)后發(fā)生慢性疼痛的危險因素[26]。

4 術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生機制

術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生機制目前并不十分清楚。目前認為，慢性術(shù)后疼痛的發(fā)生機制可能包括：神經(jīng)損傷、外周和中樞的神經(jīng)重塑、疼痛記憶、慢性炎癥和藥物因素等。

4.1 神經(jīng)損傷 大部分術(shù)后慢性疼痛源于手術(shù)時神經(jīng)損傷，手術(shù)區(qū)域大多有神經(jīng)分布，神經(jīng)全部或部分損傷，從而導致術(shù)后慢性疼痛。但是并非所有術(shù)中神經(jīng)損傷都引起術(shù)后慢性疼痛，而術(shù)中未發(fā)生神經(jīng)損傷也可能出現(xiàn)術(shù)后慢性疼痛。因此，神經(jīng)損傷之外還有其他影響因素導致術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。

4.2 外周和中樞神經(jīng)敏化 術(shù)后慢性疼痛主要表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛，是繼發(fā)于神經(jīng)或感覺傳導系統(tǒng)損傷的疼痛，其機制包括外周神經(jīng)敏感化和中樞神經(jīng)敏感化過程。Kim等[20]的研究表明術(shù)后慢性疼痛和術(shù)前的中樞敏化評分(通過評估25個軀體和情緒癥狀提示是否存在中樞敏化)密切相關(guān)，提示中樞敏化是術(shù)后慢性疼痛的重要機制。而開胸手術(shù)時，受損的神經(jīng)、肌肉、肋骨等在再修復過程中，發(fā)生異位放電，神經(jīng)纖維增生，局部產(chǎn)生炎性因子、神經(jīng)生長因子及疼痛遞質(zhì)，離子通道發(fā)生改變，最終增加周圍敏感化的過程。另一方面，神經(jīng)免疫反應產(chǎn)生炎性遞質(zhì)和疼痛介質(zhì)，刺激中樞，使脊髓背角神經(jīng)興奮性提高，最終發(fā)生中樞神經(jīng)重塑，使患者產(chǎn)生持續(xù)性痛覺。

4.3 炎性反應 手術(shù)創(chuàng)傷后組織損傷部位的修復主要包括3個時期：炎性反應、炎性細胞浸潤及組織重塑。炎性介質(zhì)的釋放和來自損傷部位C神經(jīng)纖維神經(jīng)激肽A (NKA)的釋放，都是神經(jīng)系統(tǒng)重塑過程中的重要啟動因子。炎性介質(zhì)的釋放與神經(jīng)損傷導致的神經(jīng)系統(tǒng)重塑是相互促進的過程。創(chuàng)面修復不佳時，手術(shù)損傷部位的慢性炎性反應可以持續(xù)存在，從而導致術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生，慢性炎癥還可能通過重塑脊髓背角神經(jīng)而放大疼痛信號，導致中樞敏化而產(chǎn)生慢性疼痛。腹股溝疝修補術(shù)中，內(nèi)植入物如補片的持續(xù)性炎性反應，是其發(fā)生術(shù)后慢性疼痛的危險因素[27]。

4.4 藥物因素 阿片類藥物在麻醉及臨床疼痛治療中發(fā)揮重要作用，但是能引起機體促傷害機制的激活，增強機體對傷害性刺激的敏感性，導致痛覺過敏。七氟烷可通過抑制煙堿型乙酰膽堿能受體發(fā)揮其麻醉效能，但煙堿型乙酰膽堿能受體的抑制也與痛覺過敏的發(fā)生相關(guān)。痛覺過敏不僅是外周及中樞敏化的表現(xiàn)形式之一，可直接參與術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生、發(fā)展，還增加了術(shù)后急性疼痛強度，術(shù)后急性疼痛部分可進展為術(shù)后慢性疼痛。

5 術(shù)后慢性疼痛的防治

術(shù)后慢性疼痛的預防比較困難。目前很多研究主要闡述了手術(shù)方式選擇、術(shù)后急性疼痛控制對術(shù)后慢性疼痛的預防作用。隨著疼痛的生物-心理-社會模型的發(fā)展，人們也逐漸重視對社會心理因素在術(shù)后慢性疼痛發(fā)生、發(fā)展中作用的研究。選擇合適的手術(shù)方式、手術(shù)操作精細化可能有助于降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。例如，從避免損傷腹股溝神經(jīng)、選擇合適的術(shù)式和補片，預防感染等，可能有助于降低腹股溝疝修補術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[28]。乳腺癌手術(shù)時，清掃腋窩淋巴結(jié)時注意保留神經(jīng)也可能有助于降低術(shù)后慢性疼痛。各種微創(chuàng)手術(shù)及治療的發(fā)展可能也有助于降低術(shù)后疼痛的發(fā)生率。

研究表明，術(shù)后急性疼痛的有效控制可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[16,29]，圍手術(shù)期積極有效地控制疼痛可以顯著降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)病率，采用多模式鎮(zhèn)痛方案，抑制痛覺傳導中的特定信號通路以改善疼痛狀態(tài)并通過復合用藥減輕藥物副作用，可以復合局部切口浸潤、神經(jīng)滯止麻醉和椎管內(nèi)麻醉，將阿片類藥物復合非甾體類抗炎藥。Birgitte等[15]關(guān)于子宮切除術(shù)后慢性疼痛的研究表明，椎管內(nèi)麻醉和全身麻醉相比可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率，其主要原因可能為椎管內(nèi)麻醉有利于術(shù)后早期的急性疼痛的治療。周煦燕等[30]研究發(fā)現(xiàn)麻醉誘導期給予NMDA受體拮抗劑氯胺酮可以提高乳腺癌改良根治術(shù)患者的術(shù)后痛閾，降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率，可能是因為氯胺酮可預防瑞芬太尼引起的痛覺過敏。因此，除了控制術(shù)后急性疼痛，使用能預防外周或中樞敏化的藥物如加巴噴丁和NMDA受體拮抗劑等也是術(shù)后慢性疼痛預防的有效措施之一。

一些參與情緒控制的神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺等同樣參與疼痛的調(diào)控，研究[31]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前焦慮抑郁是術(shù)后慢性疼痛的獨立危險因素。加拿大一項研究[32]表明，積極的圍術(shù)期心理干預可使術(shù)后慢性疼痛VAS評分降低1.06分。因此，心理因素在術(shù)后疼痛的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，圍術(shù)期積極的心理干預對于改善術(shù)后慢性疼痛也很重要。

6 結(jié)語

術(shù)后慢性疼痛在乳腺切除術(shù)、胸科開放性手術(shù)以及截肢手術(shù)等術(shù)后較為常見，嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。其產(chǎn)生并非某一機制單獨作用，而是多種因素之間相互作用的綜合結(jié)果，上述多種危險因素均與術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生相關(guān)。隨著人們對舒適化醫(yī)療和生活質(zhì)量要求的提高，外科團隊尤其是麻醉醫(yī)生應更加關(guān)注術(shù)后慢性疼痛，在研究其發(fā)病機制的同時，加強多學科合作，探究其可行的臨床治療方案，包括選擇合適的麻醉及手術(shù)方式，減少神經(jīng)損傷，術(shù)中、術(shù)后采取多模式鎮(zhèn)痛等，盡可能預防術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生，以減輕患者的痛苦，提高其術(shù)后的生活質(zhì)量。