斑禿發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展

魏文國 曾三武

天津市第一中心醫(yī)院皮膚科，南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300192

0 引言

斑禿是患者突然出現(xiàn)圓形或橢圓形、邊界清楚的脫發(fā)區(qū)。病程不可預(yù)測，發(fā)病并未呈現(xiàn)明顯的性別和種族差異。正常情況下，大多數(shù)毛發(fā)處于生長期，而對于斑禿患者來說，其毛發(fā)生長動力學(xué)發(fā)生了改變。事實上，斑禿患者發(fā)病初期主要是毛囊從生長期快速發(fā)展到退行期和休止期，受影響較輕的毛囊仍處于生長期，但產(chǎn)生了營養(yǎng)不良的毛發(fā)最終發(fā)展到休止期。已有研究結(jié)果證明，有些因素與斑禿的形成及其演變進(jìn)展相關(guān)，其中遺傳因素在斑禿的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了巨大作用，很多基因的改變直接或間接地導(dǎo)致了斑禿的發(fā)病，如HLA-DQB1*03、HLA-DRA、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB2、MICA、ULBP1等基因在斑禿的發(fā)病機(jī)制中研究的比較多，是目前斑禿發(fā)病機(jī)制研究的主流方向；其次，免疫機(jī)制導(dǎo)致發(fā)生斑禿已逐漸成為其發(fā)病的主要原因，在各種自身免疫性疾病以及過度的免疫反應(yīng)中，毛囊受體被大量自身殺傷抗體攻擊，從而導(dǎo)致斑禿的發(fā)生。在一些超敏的免疫反應(yīng)過程中，全身多處級聯(lián)免疫反應(yīng)的發(fā)生導(dǎo)致斑禿伴發(fā)多種免疫效應(yīng)的發(fā)生，抑制發(fā)生異常免疫反應(yīng)仍是未來很長一段時間治療斑禿的研究方向。此外,另有其他發(fā)病機(jī)制，如精神壓力以及飲食缺乏相應(yīng)的維生素和礦物質(zhì)。具體發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，但我們可通過進(jìn)行心理疏導(dǎo)以及治療、飲食補充療法來治療斑禿。因而，與正常人相比，斑禿患者處于休止期和營養(yǎng)不良的毛發(fā)所占比例大幅增加，其是發(fā)生脫發(fā)的前兆。在治療方面，盡管已經(jīng)研究了多年，但斑禿仍然無法治愈，對于較輕病例目前治療方法雖然能達(dá)到一定的效果，但其成功率為23%～75%不等，且復(fù)發(fā)率很高。因此，了解斑禿的確切發(fā)病機(jī)制對于確定潛在的治療靶點至關(guān)重要，具體發(fā)病機(jī)制闡述如下。

1 遺傳因素

大量研究結(jié)果表明，遺傳因素可能在斑禿的發(fā)病中起作用。有研究者通過調(diào)查348例斑禿患者一級親屬中斑禿發(fā)生率的相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)其父母中至少有1例亦患有斑禿的概率高于正常人，在其兄弟姐妹中有3%患有斑禿。斑禿的發(fā)病頻率、遺傳模式與多基因遺傳模型相關(guān)。位于21號染色體上的自身免疫調(diào)節(jié)基因（AIRE）突變，I型自身免疫性多腺綜合征1型斑禿的發(fā)生頻率更高。目前已知與斑禿發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因主要有：HLA-DQB1*03、HLADRA、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB2、MICA、巨細(xì)胞病毒UL16結(jié)合蛋白（ULBP1）、NOTCH4、AIRE、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）、IKZF4（也稱為EOS）、F OXP3、PTPN22、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MI F）、IL（IL1RN，IL36RN，IL2，IL21，IL2RA，IL4，IL13，IL16，IL17RA，IL18）、MX1、ERBB3、PRDX5、STX17、LRRC32、CLEC16A、ACOXL、B CL2L11、SH2B3、ATXN2[1-12]。

研究結(jié)果表明，HLA抗原與斑禿間有很強的關(guān)聯(lián)性。早期的研究并未表明HLAⅠ類抗原基因同斑禿存在一定的關(guān)聯(lián)，但卻發(fā)現(xiàn)其與HLAⅡ類抗原基因存在很密切的關(guān)聯(lián)。隨后有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DR4、DR5與嚴(yán)重的斑禿有關(guān)。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DQ3可能是斑禿的易感性因素，DQB1*0301等位基因(DQ3的一個亞型)與嚴(yán)重脫發(fā)密切相關(guān)；同時，在輕度斑禿中不存在的DR11等位基因DRB1*1104與嚴(yán)重斑禿亦存在很強的相關(guān)性。

位于2號染色體上的IL1基因簇包括IL1基因、IL1受體拮抗基因IL1RN、IL1同源物IL1L1等。IL1對頭發(fā)生長有著直接影響，其能抑制毛囊的生長并誘導(dǎo)類似斑禿的形態(tài)學(xué)改變。有研究結(jié)果表明，斑禿的嚴(yán)重程度與等位基因IL1RN的純合性顯著相關(guān)，同時IL1L1、IL1RN的多態(tài)性也與斑禿存在一定的關(guān)聯(lián)[13-14]。

與IL1相同，腫瘤壞死因子α（tu mor necrosis factor-α,TNF-α）在體外對毛發(fā)生長具有強大的抑制作用。HLA III類區(qū)域的基因編碼TNF-α，該基因的多態(tài)性被證明與某些自身免疫性/炎癥性疾病密切相關(guān)，而這些免疫炎癥性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皰疹樣皮炎和腹腔疾病等[15]。有研究者對50例斑禿患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，斑禿患者與全禿患者的TNF-α基因型有顯著差異。盡管如此，TNF在斑禿發(fā)病機(jī)制中的作用仍有待研究[16]。

我們知道，唐氏綜合癥與21號染色體的異常拷貝有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)，斑禿的發(fā)生頻率在唐氏綜合征中明顯增高，進(jìn)一步探索表明，21號染色體的唐氏綜合征區(qū)域可能包括和斑禿發(fā)病機(jī)制相關(guān)的基因。

MX1是編碼干擾素誘導(dǎo)的p78蛋白MxA的基因。MxA在正常毛囊中不表達(dá)，在斑禿患者受損的毛囊中顯著表達(dá)。通過比對發(fā)現(xiàn)，MX1基因的內(nèi)含子6中存在4個單核苷酸多態(tài)性，這些多態(tài)性集中在147個堿基對，表現(xiàn)出很強的連鎖不平衡。通過對斑禿患者與正常組比較，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MX1（+9959）單核苷酸多態(tài)性和斑禿患者顯著相關(guān)。

2 精神因素

研究結(jié)果顯示，精神因素在斑禿的發(fā)生中起著一定的作用[17]，精神休克和急性焦慮是斑禿脫發(fā)的最常見原因，30%的斑禿患者會出現(xiàn)情緒壓力。相比于雄激素性脫發(fā)和真菌感染引起的脫發(fā)患者來說，斑禿患者更容易產(chǎn)生生活壓力事件[18]。精神障礙伴隨的疾病，如廣泛性焦慮、抑郁、恐懼癥和偏執(zhí)性障礙在斑禿的發(fā)病機(jī)制中一直是關(guān)注的焦點[19-20]。一項對31例斑禿患者的研究結(jié)果顯示，有39%的斑禿患者存在廣泛性焦慮，39%的患者同時患有抑郁癥。另外兩項研究也得出了類似的結(jié)果[21-22]。因而，精神因素在斑禿的發(fā)病中起著一定的作用。

3 維生素和微量元素因素

近年來有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素和某些微量元素的缺乏可能是發(fā)生斑禿的危險因素[23-24]。正常的毛囊細(xì)胞生長分裂周期依賴于微量元素，一些微量元素可減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，這種反應(yīng)也越來越被認(rèn)為是發(fā)生斑禿的病因[25]。鑒于這些微量元素在正常毛囊發(fā)育中的重要功能，越來越多的研究者研究斑禿患者血清中這些微量元素與正常人的差別，并探索嘗試補充這些微量元素是否會達(dá)到治療部分斑禿患者的目的。已有的相關(guān)研究顯示，斑禿患者血清中維生素D、鋅和葉酸水平比正常人低[26-27]。維生素D可能通過抑制Th1細(xì)胞的增殖來改變免疫反應(yīng)，Th1細(xì)胞是斑禿中主要的t輔助細(xì)胞類型。鋅是人體必不可少的微量元素，數(shù)百種酶的催化活性依賴于鋅。例如，堿性磷酸酶是一種鋅依賴性酶，在毛囊中具有較高的活性。鋅元素缺乏會導(dǎo)致頭發(fā)變疏變脆。銅/鋅超氧化物歧化酶是另一種鋅依賴性酶，具有有效的抗氧化作用。有研究者認(rèn)為，銅/鋅失衡可能通過該酶的失調(diào)而在斑禿發(fā)病機(jī)理中起作用[28]。此外，微量元素硒通過與谷胱甘肽過氧化物酶的相互作用而發(fā)揮抗氧化防御機(jī)制進(jìn)而在斑禿發(fā)病中起一定的作用。鎂是300多種酶系統(tǒng)的輔助因子，在核苷酸合成中起著重要作用，而核苷酸合成是毛囊細(xì)胞分裂的重要過程，因而鎂元素的缺乏也是斑禿的一個病因。葉酸（維生素B9）作為甲基供體，維生素B12（鈷胺素）作為輔酶，在核苷酸合成中起著重要作用，進(jìn)而在高度增殖的毛囊中起著不可或缺的作用[29]。

4 淋巴與血管因素

通常情況下，炎癥反應(yīng)累及的地方血液供應(yīng)增加，其新生血管形成的結(jié)果。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，斑禿病灶處皮膚溫度升高，這也被認(rèn)為是有新生血管的原因。此外有研究結(jié)果表明，相比于對照組或短期斑禿患者，從長期全禿和廣泛性斑禿患者中分離出的有缺陷的單核細(xì)胞降低了血管生成活性。觀察結(jié)果表明，血管變化在斑禿的發(fā)病機(jī)理中起著一定作用。小鼠皮膚的淋巴密度隨著年齡的增長逐漸下降[30]，但在斑禿小鼠模型中卻發(fā)現(xiàn)淋巴管擴(kuò)張現(xiàn)象。對這些小鼠的皮膚轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示，編碼直接或間接作用于淋巴系統(tǒng)的蛋白質(zhì)的基因在轉(zhuǎn)錄水平上存在異常。盡管單獨的淋巴改變是斑禿發(fā)病機(jī)制的一部分，但考慮到其他系統(tǒng)輔助作用的存在，淋巴改變和其他系統(tǒng)輔助作用可能一起共同參與斑禿的發(fā)病[31]。

5 感染和微生物因素

微生物群在各種疾病發(fā)病機(jī)理中的作用是一個新興的研究領(lǐng)域。C3H/HeJ小鼠品系不僅是斑禿模型，而且還是第一個被發(fā)現(xiàn)能自發(fā)炎癥性腸病的模型[32]。炎癥性腸病可能是人類斑禿的合并癥。在不同地理區(qū)域?qū)嵤┑陌叨d小鼠的皮膚移植實驗會出現(xiàn)不一樣的結(jié)果，盡管這種現(xiàn)象主要歸因于飲食中高含量的大豆植物激素，但微生物群也可能發(fā)揮了一定作用[33]。此外有研究顯示，EBV病毒和豬流感病毒感染也可能是斑禿的一個誘因，但仍需更多的研究來論證。

6 免疫因素

毛囊是一個免疫赦免器官，毛囊隆突和毛球部上皮表達(dá)內(nèi)源性免疫抑制因子如TGF-β1、TGF-β2和α-MSH,同時MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子表達(dá)低或缺失使毛囊干細(xì)胞和毛球的毛母質(zhì)細(xì)胞避免受到免疫介導(dǎo)的傷害，從而保障毛發(fā)持續(xù)性生長和毛囊下部周期性的再生[34-40]。正常情況下，機(jī)體不會針對毛囊中表達(dá)的特定自身抗原產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)[41]。在正常生理條件下，機(jī)體會在毛囊及其周圍產(chǎn)生局部免疫抑制信號從而抑制向NK細(xì)胞（包括CD8+T淋巴細(xì)胞）呈遞自身抗原所需的表面分子，進(jìn)而維持毛囊的免疫赦免[9,42]。研究者認(rèn)為，毛囊免疫赦免的下降是斑禿的主要驅(qū)動因素。MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子的低表達(dá)以及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子MIF（一種NK細(xì)胞抑制因子）的高表達(dá)阻止了健康個體毛囊中CD56+/NKG2D+NK細(xì)胞的浸潤，但在斑禿患者的毛囊周圍卻發(fā)現(xiàn)明顯聚集CD56+/NKG2D+NK細(xì)胞[43-44]。斑禿患者外周血細(xì)胞中表達(dá)NK細(xì)胞活化受體（如NKG2D和NKG2C）的CD56+NK細(xì)胞亞群數(shù)高于對照組，而殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體2D2/2D3低于健康對照組。此外，還有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病也可能和斑禿的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)，患過敏性疾病的患者較正常人來說更易發(fā)生斑禿。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將斑禿患者分成早發(fā)嚴(yán)重組和晚發(fā)輕癥組，發(fā)現(xiàn)在早發(fā)嚴(yán)重組中患者體內(nèi)tIgE和sIgE水平升高，這些升高的tIgE和sIgE可能會影響斑禿患者中免疫應(yīng)答的強度和時間。因而我們推測變態(tài)反應(yīng)，如塵螨引起的過敏性鼻炎和哮喘可能是通過免疫反應(yīng)對斑禿起作用。這些現(xiàn)象均說明免疫反應(yīng)在斑禿發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

7 結(jié)語

自1760年Sauvages對斑禿的病因?qū)W進(jìn)行研究以來已經(jīng)出現(xiàn)了許多理論。起初研究者認(rèn)為感染或有毒物質(zhì)是導(dǎo)致斑禿的病因，隨后神經(jīng)疾病、內(nèi)分泌紊亂理論被提出來，至20世紀(jì)60年代，自身免疫假說廣為流行。除西醫(yī)中提到的理論外，中醫(yī)對斑禿病因和發(fā)病機(jī)制的研究也越來越多，從已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)看，中醫(yī)認(rèn)為斑禿的病因機(jī)制多為肝腎不足、血熱生風(fēng)、肝郁血瘀和氣血兩虛等導(dǎo)致。盡管中西醫(yī)對斑禿的病因和發(fā)病機(jī)制均有自己的理論，但傳統(tǒng)中醫(yī)藥和西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對斑禿的發(fā)病機(jī)制及治療方向的認(rèn)識大體一致，大多采用調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)精神因素等方法治療。研究結(jié)果表明，更加具體完善地解釋斑禿患者發(fā)病病因和機(jī)制，需利用科學(xué)的手段來繼續(xù)探索更多更合理的病因?qū)W理論和機(jī)制。只有弄清楚斑禿發(fā)病的真正病因和發(fā)病機(jī)制，才能為后續(xù)的精準(zhǔn)治療提供有力的理論支撐，給患者帶來福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突