2型糖尿病患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)和血清膽紅素相關(guān)性分析

傅莉萍 王保法 洪郁芝

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)與血清膽紅素的相關(guān)性。 方法 選擇2018年9月至2019年9月在我院就診的50歲以上2型糖尿病患者585例，測定其血清膽紅素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐、血尿酸、24 h尿尿酸、尿肌酐等，計算尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）。根據(jù)FEUA值分為三組進(jìn)行比較，采用方差分析、偏相關(guān)分析及多因素逐步回歸分析等進(jìn)行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 方差分析顯示，三組患者血尿酸、血清總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）及直接膽紅素（DBIL）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.822、43.069、44.363、22.335，均P<0.01）。偏相關(guān)分析顯示，校正糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及性別后，F(xiàn)EUA分別與TBIL、IBIL、DBIL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.307、-0.304、-0.247，均P<0.01）。多因素逐步回歸分析顯示，TBIL、血尿酸、HbA1c及糖尿病病程是FEUA的影響因素（t=-8.377、-4.302、-3.201、2.607，均P<0.01）。 結(jié)論 2型糖尿病患者FEUA與TBIL、IBIL、DBIL呈負(fù)相關(guān)，而且TBIL是FEUA影響因素之一。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;尿酸排泄分?jǐn)?shù);膽紅素;氧化應(yīng)激

[Abstract] Objective To explore the correlation between fraction excretion of uric acid and serum bilirubin in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 585 patients with type 2 diabetes over 50 years old who were treated in our hospital from September 2018 to September 2019 were selected. The serum bilirubin， glycated hemoglobin （HbA1c）， blood creatinine， blood uric acid， 24 h uric acid， and urinary creatinine were detected. The fraction excretion of uric acid（FEUA） was calculated. According to the FEUA value， the patients were divided into three groups. Statistical analysis was performed using analysis of variance， partial correlation analysis， and multi-factor regression analysis. Results ANOVA showed that there were statistically significant differences in serum uric acid， total serum bilirubin （TBIL）， indirect bilirubin （IBIL） and direct bilirubin （DBIL） between the three groups （F=5.822， 43.069， 44.363， 22.335， all P<0.01）. Partial correlation analysis showed that after adjusting for diabetes course， fasting blood glucose， HbA1c， age， body mass index （BMI） and gender， FEUA was negatively correlated with TBIL， IBIL， and DBIL （r=-0.307， -0.304， -0.247， all P<0.01）. Multivariate stepwise regression analysis showed that TBIL， blood uric acid， HbA1c and diabetes course were the influencing factors of FEUA（t=-8.377， -4.302， -3.201， 2.607， all P<0.01）. Conclusion FEUA is negatively correlated with TBIL， IBIL， and DBIL in patients with type 2 diabetes， and TBIL is one of the influencing factors of FEUA.

[Key words] Type 2 diabetes; Uric acid excretion fraction; Bilirubin; Oxidative stress

2型糖尿病患者常合并嘌呤代謝障礙，導(dǎo)致高尿酸血癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病等[1]。研究結(jié)果顯示，血尿酸水平可以反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀況，生理濃度的尿酸具有抗氧化應(yīng)激作用[2]。血清膽紅素能清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化等，也具有抗氧化應(yīng)激作用。研究結(jié)果顯示，血尿酸與膽紅素存在相關(guān)性[2-3]，兩者對機(jī)體具有保護(hù)作用。尿酸排泄分?jǐn)?shù)（Uric acid excretion fraction，F(xiàn)EUA）是目前評估尿酸排泄率較好的指標(biāo)之一[2，4-5]。因此，考慮FEUA與血清膽紅素可能存在相關(guān)性。本研究旨在觀察2型糖尿病患者FEUA和血清膽紅素的變化，以探討兩者的相關(guān)性及膽紅素和血尿酸在2型糖尿病患者中的協(xié)同作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年9月在我院就診的50歲以上2型糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2017年中國2型糖尿病防治指南》2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②年齡50歲以上[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)[7-9]：既往有肝膽疾病或本次住院期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>50 U/L或總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）>25.6 μmol/L或間接膽紅素（Indirect bilirubin，IBIL）>17 μmol/L或直接膽紅素（Direct bilirubin，DBIL）>8.5 μmol/L];糖尿病急性并發(fā)癥;感染;惡性腫瘤;妊娠和分娩;使用降尿酸藥和利尿劑;非絕經(jīng)期女性。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究對象585例，其中男339例（57.95%），女246例（42.05%）;年齡50～89歲，平均（65.69±9.00）歲;平均病程（11.88±6.80）年;糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）（8.00±2.16）%，體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）（24.74±3.57）kg/m2。根據(jù)FEUA值將研究對象分為三組：尿酸排泄不良型（FEUA<7%）210例;混合型（FEUA 7%～12%）208例;尿酸排泄過多型（FEUA>12%）167例[8，10]。本研究經(jīng)杭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

本研究采用回顧性分析方法，收集住院2型糖尿病患者的年齡、糖尿病病程、空腹血糖、體重、身高、血肌酐、TBIL、IBIL、DBIL、血尿酸。膽紅素采用釩酸氧化法測定;尿酸采用尿酸酶法測定，使用美國Beckman Coulter AU5800全自動生化儀，血尿酸>416 μmol/L即為高尿酸血癥;HbA1c采用離子交換高壓液相色譜測定，使用美國BIO-RAD公司VARIANT-Ⅱ糖化血紅蛋白儀;測定24 h尿尿酸、尿肌酐等。計算BMI、FEUA值，F(xiàn)EUA值=（尿尿酸×血肌酐）/（血尿酸×尿肌酐）×100%[5，8，11]。統(tǒng)計三組患者的數(shù)據(jù)，比較各組差異，并通過偏相關(guān)分析、多因素逐步回歸分析評價FEUA和血清膽紅素的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，兩組以上數(shù)據(jù)比較采用方差分析;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)因素采用偏相關(guān)分析，并采用多因素逐步回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料及生化指標(biāo)比較

三組一般資料及生化指標(biāo)比較結(jié)果顯示，三組糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、血尿酸、TBIL、IBIL及DBIL差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=12.948、9.191、4.239、5.822、43.069、44.363、22.335，均P<0.05）。見表1。

2.2 FEUA和血清膽紅素的偏相關(guān)分析

對FEUA和血清膽紅素進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示，校正糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、年齡、BMI及性別后，F(xiàn)EUA和TBIL、IBIL、DBIL均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.307、-0.304、-0.247，均P<0.01）。見表2。

2.3影響FEUA的多因素逐步回歸分析

以FEUA為自變量，TBIL、HbA1c、糖尿病病程、年齡、血尿酸、BMI及空腹血糖為因變量，結(jié)果顯示TBIL、血尿酸、HbA1c及糖尿病病程是FEUA的影響因素（t=-8.377、-4.302、-3.201、2.607，均P<0.01）。見表3。

3 討論

2型糖尿病常伴發(fā)高脂血癥、高尿酸血癥等其他代謝性疾病，容易導(dǎo)致一系列心腦血管事件及腎損害等[1]。研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，另外，尿酸不但具有抗氧化應(yīng)激作用，而且有促氧化應(yīng)激作用[2-3]。高尿酸水平加速糖尿病腎病的進(jìn)展，同時導(dǎo)致2型糖尿病患者心血管事件及腎功能異常的發(fā)生[1]。因此，維持血尿酸水平穩(wěn)定較為重要，而尿酸正常排泄對維持機(jī)體尿酸水平穩(wěn)定起到?jīng)Q定作用。FEUA是一項(xiàng)能較全面反映患者尿酸排泄情況的指標(biāo)[10]，與預(yù)估腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)[8]，與患者HbA1c呈正相關(guān)[12]，保持合適水平的FEUA可以反映機(jī)體嘌呤代謝情況，為臨床判讀提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。膽紅素是紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物，也具有抗氧化應(yīng)激作用，研究結(jié)果顯示，低水平血清膽紅素可能是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險因素[2，13-17]。血清膽紅素水平與糖尿病的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，在生理范圍內(nèi)，隨著血清膽紅素的增高，糖尿病患病率降低[18-19]。膽紅素還可通過改善內(nèi)臟肥胖和脂肪組織炎癥來改善胰島素抵抗[20]。因此，尿酸及膽紅素均可反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且兩者存在一定的相關(guān)關(guān)系。而對于FEUA和血清膽紅素相互關(guān)系及是否可以通過FEUA水平反映機(jī)體的抗氧化應(yīng)激狀況的研究，目前報道較少。

本研究結(jié)果顯示，隨著FEUA的增加，血清膽紅素水平呈現(xiàn)下降趨勢。FEUA和TBIL、IBIL、DBIL均呈負(fù)相關(guān)，提示FEUA和血清膽紅素兩者間存在相關(guān)關(guān)系，F(xiàn)EUA可反映患者血清膽紅素的變化，與既往研究結(jié)果相符[2-3]。由于兩者呈負(fù)相關(guān)，對于具有抗氧化應(yīng)激作用的尿酸和血清膽紅素而言，維持合適濃度對機(jī)體有著重要作用。TBIL不僅與FEUA存在負(fù)相關(guān)，還是后者的影響因素，其可能的原因?yàn)椋耗懠t素水平能夠反映糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，低水平的膽紅素提示出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥[2]。一旦出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥，尤其是出現(xiàn)糖尿病腎病，患者預(yù)估腎小球?yàn)V過率下降，而預(yù)估腎小球?yàn)V過率與FEUA呈負(fù)相關(guān)[8]，故血清膽紅素與FEUA也呈負(fù)相關(guān);糖尿病病程增長導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥增多，影響FEUA值;血糖控制不佳可能導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加，影響FEUA值變化[12];患者使用胰島素可能干擾機(jī)體尿酸代謝[21]。血清膽紅素和血尿酸能夠反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，膽紅素的變化還能反映硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變的療效[9]。而作為評估尿酸排泄情況的FEUA與血清膽紅素存在相關(guān)關(guān)系，可能也反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀況。通過較精確的尿酸代謝指標(biāo)來反映機(jī)體氧化應(yīng)激情況，可以從不同方面評估機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，作為快速評估指標(biāo)的補(bǔ)充，但需要進(jìn)一步研究其與機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性。膽紅素和尿酸可能存在協(xié)同抗氧化應(yīng)激作用，而FEUA可能是反映兩者協(xié)同作用的指標(biāo)。既往研究結(jié)果顯示，三組患者中，排泄不良型患者的血肌酐、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清胱抑素C均顯著低于混合型和排泄過多型[8]。本研究結(jié)果顯示，排泄不良型患者血清膽紅素水平高于其他兩組，血尿酸水平高于混合型，而排泄過多型患者在尿酸和膽紅素水平的比較中均處于劣勢，提示臨床需要對混合型、排泄過多型患者的尿酸和膽紅素水平進(jìn)行干預(yù)，以發(fā)揮其良好的抗氧化應(yīng)激功能。

綜上所述，2型糖尿病患者FEUA和TBIL、IBIL、DBIL呈負(fù)相關(guān)，且TBIL、HbA1c及糖尿病病程是FEUA的影響因素。FEUA可能反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀況，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究了解2型糖尿病患者FUEA與機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)的關(guān)系，以明確其相關(guān)作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 蘇東峰，聶秀玲，孫麗榮.2型糖尿病合并高尿酸血癥臨床特征及相關(guān)危險因素分析[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，19（6）：481-483.

[2] Ren Y，Gao L，Guo X，et al.Interactive effect of serum uric acid and total bilirubin for micro-vascular disease of type 2 diabetes in China[J].J Diabetes Complications，2018，32（11）：1000-1005.

[3] Kim ES，Lee SW，Mo EY，et al.Inverse association between serum total bilirubin levels and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Endocrine，2015，50（2）：405-412.

[4] 金珍木，李素蘋，項(xiàng)光博，等.尿酸排泄分?jǐn)?shù)與原發(fā)性痛風(fēng)的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（22）：18-22.

[5] 趙東寶，韓星海，陳梅，等.高尿酸血癥患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)評估及其意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7（7）：437-438.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜，2018，10（1）：4-67.

[7] 郭獻(xiàn)山，陳玉鳳，趙建林.不同空腹血糖水平糖尿病患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)的變化及其相關(guān)因素分析[J].中國糖尿病雜志，2016，24（3）：254-258.

[8] 王保法，傅莉萍，洪郁芝.50歲以上2型糖尿病患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)和預(yù)估腎小球?yàn)V過率相關(guān)性分析[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2018，20（3）：1091-1093.

[9] 王保法，傅莉萍，朱嵐，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的膽紅素變化對硫辛酸療效的預(yù)測作用[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2018，26（7）：490-494.

[10] Tian S，Li J，Li R，et al.Decreased serum bilirubin levels and increased uric acid levels are associated with ulcerative colitis[J].Med Sci Monit，2018，9（24）：6298-6304.

[11] Stib■rková B，Pospísilová E，Kmoch S，et al.Analysis of excretion fraction of uric acid[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2006，25（9-11）：1301-1304.

[12] 蘇東峰，宋娜，王英南，等.2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與尿酸排泄分?jǐn)?shù)的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2015，23（6）：540-542.

[13] Chen J，Wang J，Zhang X，et al.Inverse relationship between serum bilirubin levels and diabetic foot in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Med Sci Monit，2017，23：5916-5923.

[14] Li X，Zhang L，Chen H，et al.Relationship between serum bilirubin concentrations and diabetic nephropathy in Shanghai Han′s patients with type 1 diabetes mellitus[J].BMC Nephrol，2017，18（1）：114.

[15] Yan P，Zhang Z，Miao Y，et al.Physiological serum total bilirubin concentrations were inversely associated with diabetic peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes：a cross-sectional study[J].Diabetol Metab Syndr，2019（11）：b100.

[16] Guo QY，Song WJ，Xu SY，et al.Correlation between serum bilirubin and cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2019，99（40）：3132-3138.

[17] Chung JO，Park SY，Chung DJ，et al.Relationship between anemia，serum bilirubin concentrations，and diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes[J].Medicine （Baltimore），2019，98（43）：e17693.

[18] Wang J，Li Y，Han X，et al.Serum bilirubin levels and risk of type 2 diabetes：Results from two independent cohorts in middle-aged and elderly Chinese[J].Sci Rep，2017（7）：41 338.

[19] Zhong P，Sun D，Wu D，et al.Total bilirubin is negatively related to diabetes mellitus in Chinese elderly：A community study[J].Ann Transl Med，2019，7（18）：474.

[20] Takei R，Inoue T，Sonoda N，et al.Bilirubin reduces visceral obesity and insulin resistance by suppression of inflammatory cytokines[J].PLoS One，2019，14（10）：e0223 302.

[21] Toyoki D，Shibata S，Kuribayashi-Okuma E，et al.Insulin stimulates uric acid reabsorption via regulating urate transporter 1 and ATP-binding cassette subfamily G member 2[J].Am J Physiol Renal Physiol，2017，313（3）：F826-F834.

（收稿日期：2020-06-23）