Cronkhite-Canada綜合征1例

鐘雪晶,趙芮,張倩,賈勝男,張傳輝,邵雪,金珍婧

Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)，又稱息肉-色素沉著-脫發(fā)-指(趾)甲營養(yǎng)不良綜合征。該病最早在1955年由Cronkhite和Canada首先報(bào)道[1]，1966年命名為Cronkhite-Canada syndrome[2]，是臨床上一類非遺傳性、罕見疾病，無明顯家族聚集性，主要分布人群為中老年男性[3]。相關(guān)回顧性分析報(bào)道其發(fā)病率約為1/100萬[4],我國相關(guān)病例報(bào)道僅80余例[5]。目前臨床對(duì)CCS認(rèn)知較少，尚未明確發(fā)病機(jī)制及一致的診療意見。為提高對(duì)CCS的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將我院收治1例CCS患者分析報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者，男，69歲，因“間斷腹痛、腹瀉4個(gè)月”于2020年4月7日入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，呈間斷性，性質(zhì)為脹痛，以右上腹、臍周為著，進(jìn)食后加重，與體位無關(guān)，無放散痛；伴腹瀉，約4～5次/d，為黏液膿血便；伴乏力；伴味覺減退、反酸、燒心。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃、腸鏡檢查提示“慢性非萎縮性胃炎、胃顆粒樣增生(不排除淋巴濾泡增生或腸上皮化生)、十二指腸球炎、腸道黏膜彌漫性糜爛(炎性腸??？偽膜性腸炎？菌??？)、腸息肉”；給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、抗炎、補(bǔ)液等對(duì)癥及支持治療，病情稍緩解。患者為進(jìn)一步明確腹痛及膿血便原因就診于我院，病程中食欲欠佳，體重減輕約15 kg。既往：“糖尿病”病史10余年，自行間斷口服降糖藥(具體用藥不詳)，血糖控制尚可，有吸煙史50余年，10支/d，無飲酒史。查體：營養(yǎng)不良，毛發(fā)分布稀疏(圖1)；面部及雙手色素沉著，指(趾)甲增厚、卷曲、變黃(圖2)；腹部凹陷，腹軟，右上腹、臍周壓痛，無反跳痛，腸鳴音5～6次/d。幽門螺桿菌陽性。自身免疫性肝病檢測：52 kDa蛋白抗體(WB)陽性(++)。肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶7 U/L，白蛋白29.9 g/L。離子：鉀3.24 mmol/L，鈣1.97 mmol/L。便常規(guī)+潛血，隱血(膠體金)陽性；便潛血定量檢測2 227 ng/mL。全腹CT：右側(cè)升結(jié)腸走行區(qū)管壁明顯增厚，周圍見多發(fā)淋巴結(jié)顯示，較大者短徑約為5 mm，診斷提示升結(jié)腸占位。胃鏡示食管距門齒34 cm見一0.5 cm×0.6 cm黏膜粗糙面，色澤減退，胃竇、十二指腸球部及球后黏膜充血、腫脹、色紅，呈鋪路石樣改變(圖3)；活檢病理示食管鱗狀上皮增生，伴中度-重度非典型增生，未見確切浸潤性病變，胃竇黏膜慢性炎，伴急性炎細(xì)胞浸潤，腺體增生伴腸上皮化生，十二指腸黏膜慢性炎，伴急性炎細(xì)胞浸潤，腺體增生，部分腺體擴(kuò)張。腸鏡示全大腸黏膜粗糙，呈密集小鋪路石樣改變，血管紋理消失，并見多處黏膜充血、腫脹、色紅，形狀多樣，多呈息肉樣、條索樣，局部密集(圖4)；病理示回腸末段黏膜慢性炎，回盲部升結(jié)腸黏膜慢性炎伴急性炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)有水腫變性，內(nèi)見較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，腺體增生，升結(jié)腸管狀腺瘤，直腸黏膜慢性炎，伴急性炎細(xì)胞浸潤。診斷：Cronkhite-Canada綜合征。治療上給予口服美沙拉嗪腸溶片(1.0 g/次，3次/d)抗炎治療，同時(shí)結(jié)合抑酸、抗感染、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充白蛋白等對(duì)癥支持治療，1個(gè)月后患者無明顯腹痛、腹瀉癥狀，乏力較前明顯緩解，食欲好轉(zhuǎn)，萎縮指甲脫落，有新指甲生出，患者出院。囑患者出院后繼續(xù)口服美沙拉嗪腸溶片(1.0 g/次，3次/d)，患者仍在持續(xù)隨訪中。

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制

CCS病例罕見，目前機(jī)制尚不明確，有越來越多的證據(jù)支持自身免疫機(jī)制。首先，既往有研究證實(shí)CCS息肉處有IgG4漿細(xì)胞浸潤或免疫組化染色后IgG4呈陽性[6]；其次，CCS患者多合并自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等或血清抗核抗體檢測陽性[7]，而本文所報(bào)道患者血清52 kDa蛋白抗體檢測也呈陽性；同時(shí)在CCS疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療中，激素類藥物在誘導(dǎo)CCS緩解中是有效的，1985—2017年我國報(bào)道的68例患者中有27例接受激素治療，其中22例病情好轉(zhuǎn)[8]，綜合以上證據(jù)可考慮CCS與自身免疫反應(yīng)相關(guān)。除此之外，國內(nèi)外學(xué)者考慮感染、炎癥、遺傳易感、基因突變、砷中毒、精神壓力、勞累、應(yīng)激反應(yīng)、微量元素缺乏等因素在CCS的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用[6, 9-10]。

2.2 臨床表現(xiàn)

CCS疾病主要有三大類特征表現(xiàn)：

(1)胃腸道彌漫性息肉：主要以胃、結(jié)直腸多見，其次為十二指腸及小腸，食管罕見，內(nèi)鏡下息肉多形態(tài)、大小不一，無蒂或亞蒂，呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則形狀，息肉黏膜充血水腫明顯，表面或有糜爛、潰瘍，組織學(xué)上有顯著的腺體增生，囊性擴(kuò)張，伴炎性細(xì)胞浸潤，通常以嗜酸性粒細(xì)胞為著，息肉的病理類型主要以增生性息肉、腺瘤性息肉和錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉常見[11-14]，同時(shí)CCS息肉具有一定的惡變傾向，慢性全身黏膜炎癥可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)化，增加結(jié)腸、直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6,15]。

圖1 毛發(fā)分布稀疏； 圖2 雙手色素沉著，指(趾)甲增厚、卷曲、變黃； 圖3 胃竇黏膜充血、腫脹、色紅，呈鋪路石樣改變； 圖4 結(jié)腸黏膜粗糙，呈密集小鋪路石樣改變，血管紋理消失，并見多處黏膜充血、腫脹、色紅，形狀多樣，多呈息肉樣、條索樣

(2)外胚層改變：有脫發(fā)，指(趾)甲營養(yǎng)不良，出現(xiàn)指(趾)甲發(fā)黃、萎縮、脫落，皮膚色素沉著等。

(3)胃腸道癥狀：腹痛、腹瀉、味覺障礙等，以及由于攝入不足、吸收不良及胃腸道丟失所致的體重減輕、低蛋白血癥、低鉀、低鈣血癥表現(xiàn)。

2.3 臨床診斷

針對(duì)CCS，目前臨床上并沒有特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)由于病例罕見，臨床上對(duì)該病認(rèn)識(shí)較少，容易導(dǎo)致漏診、誤診的發(fā)生。CCS診斷主要依據(jù)病史、癥狀、體格檢查、內(nèi)鏡表現(xiàn)綜合考慮，結(jié)合本例患者總結(jié)為以下幾點(diǎn)：①中老年患者，男性多見，少見家族聚集性發(fā)病；②主要胃腸道癥狀為腹痛、腹瀉；③體格檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)患者毛發(fā)分布稀疏，指(趾)甲發(fā)黃、萎縮、脫落，皮膚色素沉著；④胃腸道多發(fā)息肉。

2.4 治療方案

由于CCS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)該病的治療亦無統(tǒng)一的指南及共識(shí)出臺(tái)，僅在個(gè)案報(bào)道中提供一些經(jīng)驗(yàn)性治療方案。有研究者報(bào)道激素聯(lián)合美沙拉嗪治療CCS，逐漸減量，3年內(nèi)息肉完全消失，停用激素，用藥4年停用美沙拉嗪，隨訪14年患者持續(xù)完全緩解[16]。Langevin等[17]人在CCS病例治療中加入免疫抑制劑西羅莫司后，患者的臨床和內(nèi)鏡表現(xiàn)分別在2周和8周內(nèi)獲得明顯效果。Okamoto等報(bào)道對(duì)CCS合并幽門螺旋桿菌感染的患者應(yīng)用克拉霉素、阿莫西林和蘭索拉唑行根除治療，3個(gè)月后患者臨床癥狀消失，血清白蛋白水平恢復(fù)正常，8個(gè)月后外胚層改變消失，復(fù)查腸鏡，息肉情況明顯改善[18]。也有相關(guān)研究顯示，中醫(yī)中藥、抗抑郁類藥物等可使CCS患者的癥狀得到緩解[19-20]。綜上，現(xiàn)CCS的治療手段主要包括皮質(zhì)類固醇、非甾體類抗炎藥、5-氨基水楊酸、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、抗抑郁藥物、中藥及營養(yǎng)支持等，同時(shí)針對(duì)胃腸道息肉可考慮行內(nèi)鏡下切除，可改善因息肉所致的吸收不良及腸道營養(yǎng)丟失、腹瀉等癥狀，還可以防止息肉發(fā)生惡變。

由于CCS疾病罕見，常常出現(xiàn)漏診及誤診，使患者無法得到及時(shí)有效的診療，致病情反復(fù)發(fā)作，預(yù)后較差，甚至出現(xiàn)惡病質(zhì)、感染、電解質(zhì)紊亂及息肉惡變等嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。但相信隨著對(duì)本病的不斷探索及認(rèn)識(shí)水平的提高，以及內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，CCS能夠被早期有效的篩查診斷，及時(shí)治療，預(yù)后進(jìn)一步改善。