兒童花粉癥患者特異性免疫治療的研究進(jìn)展

楊輝 張蓉芳 郭麗 那飛揚 梁譞 劉東海

季節(jié)性過敏性鼻炎又稱花粉癥,是夏季和秋季部分具特應(yīng)性體質(zhì)者將分布于空氣中的花粉吸入后,誘導(dǎo)的系列過敏反應(yīng),呼吸道及結(jié)膜處病發(fā)卡他性炎癥,是過敏的主要表現(xiàn),另外有些人還會伴隨機(jī)體其他身體器官病變或皮膚病變,進(jìn)而誘導(dǎo)急性上呼吸道卡他性炎癥?；ǚ圻^敏隨著植物的蔓延會不斷增加,尤其是新時代,各國之間的交流,區(qū)域之間打破了以往的局限。植被的移動也隨之拓展,人與人之間的接觸和移動的頻率也越來越高,因此花粉導(dǎo)致過敏這一因素也隨之增加。根據(jù)歐洲的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,總過敏病例中有12%～45%是由花粉過敏導(dǎo)致的。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,現(xiàn)階段國內(nèi)外在對花粉癥展開治療時,方法也較為多樣,如變應(yīng)原回避、中醫(yī)治療、藥物對癥治療、手術(shù)治療、免疫治療等。在上述諸多方案中,變應(yīng)原回避為最有效且直接的方案,但此種方法無法從源頭將花粉過敏問題解決,且藥物及手術(shù)治療僅是針對病癥不針對致病原進(jìn)行治療。對比之下,特異性免疫治療是唯一一個針對病因的治療方法,是一個可以從源頭上治療的方法,主要阻斷變態(tài)反應(yīng)疾病的發(fā)展。特異性免疫的治療方法是將變應(yīng)原制劑經(jīng)不同劑量和濃度,由低至高依次與患者接觸,由此提高過敏者對變應(yīng)原的免疫性,并希望通過反復(fù)的接觸治療進(jìn)而減輕或者讓過敏癥消失,因此這種方法也稱之為脫敏療法。皮下注射免疫這一治療方法已經(jīng)有100 多年的使用歷史,自Noon 和Freeman 發(fā)現(xiàn)皮下注射治療花粉癥并成功獲得實驗結(jié)果后,已經(jīng)成為目前使用最普遍和成熟的特異性免疫治療方法。

1 兒童花粉癥的研究

我國南北地域氣候差異很大,因此各地的變應(yīng)原陽性率各有不同,我國研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示東北大慶地區(qū)吸入性變應(yīng)原主要是蒿草、矮豚草,占比為48.2%,遠(yuǎn)超塵螨的23.7%,成為該地區(qū)入性變應(yīng)原第一名,兒童組里面2 種以上混合的變應(yīng)原,占比達(dá)到75.4%,但是這一現(xiàn)象會隨著兒童的年齡增長而有所下降。

北京及周邊地區(qū)、上海、宜昌以及山東地區(qū)通過皮膚點刺試驗結(jié)果顯示變應(yīng)原的主要來源是塵螨,其過敏的患者占比最大,緊隨其后的是花粉癥的患者［1］。

通過對新疆地區(qū)480 名花粉癥兒童進(jìn)行變應(yīng)原研究,排前三名的有藜屬、艾蒿和柳樹,分別占比為61.58%、44.09%、37.68%,而單一變應(yīng)原陽性的占比較低,兒童占比不超過10%。

2 特異性免疫治療方法

2.1 口服免疫療法 讓母雞通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)出含有決定人類柳杉過敏的基因cLys-7crp 以及融合溶菌酶。然后使用這種轉(zhuǎn)基因蛋白清喂養(yǎng)柳杉花粉致使過敏的老鼠,并通過和普通雞蛋清喂養(yǎng)的過敏老鼠進(jìn)行對比觀察。可以發(fā)現(xiàn)普通雞蛋清喂養(yǎng)的老鼠體內(nèi)總免疫球蛋白E(IgE)以及特異性IgE(sIgE)水平高于轉(zhuǎn)基因的雞蛋清的老鼠體的水平。

對于轉(zhuǎn)基因的研究日本還有一項實驗,研究人員通過水稻種子轉(zhuǎn)基因處理之后,利用轉(zhuǎn)基因的水稻種子喂養(yǎng)老鼠,再和用普通水稻種子喂養(yǎng)的老鼠進(jìn)行對比,通過三個星期的喂養(yǎng)得出了同樣的結(jié)論,普通水稻種子喂養(yǎng)的老鼠體內(nèi)總IgE 和sIgE 水平高于轉(zhuǎn)基因的水稻種子的老鼠。而且還發(fā)現(xiàn)了CD4+T 細(xì)胞存在增殖抑制的情況,此種抑制可降低患者打噴嚏頻率。

經(jīng)上述兩個實驗獲取的結(jié)果,得出日本的部分學(xué)者認(rèn)同通過口服免疫治療法,認(rèn)為這個方法有效,可以形成自身的免疫特性。因此將這個方法用在夏秋季節(jié),起到花粉節(jié)前的預(yù)防作用。

但是口服免疫治療法需要用的加工程序和手段比較復(fù)雜,而且目前還是處于實驗階段,且其成本也相對較高。這使得目前的使用率并不高,但是口服免疫治療法有著很大的優(yōu)勢,因此從花粉癥的患者維度去思考也是很有必要的,另外,針對轉(zhuǎn)基因類食品,可在口服免疫治療中應(yīng)用,能否走向臨床需進(jìn)一步論證。

2.2 皮下免疫治療 皮下免疫治療(SCIT)包括常規(guī)的脫敏治療以及快速脫敏治療,該方法是目前用于臨床治療花粉癥的主要方法。它的優(yōu)勢主要在于長期減緩過敏的癥狀,預(yù)防哮喘病的發(fā)生,預(yù)防新的過敏發(fā)生,并且對身體無毒副作用,且對生長發(fā)育沒有影響。

兩個方法中,常規(guī)的脫敏治療法一般脫敏周期比較長,在治療過程中很多患者沒辦法長期堅持下去,因此中途放棄的幾率比較高,影響了治療效果。而快速脫敏的方法則降低了脫敏率。有研究表明,將兩種方法展開實驗研究,經(jīng)對比分析,發(fā)現(xiàn)快速脫敏方案獲取的效果較常規(guī)脫敏更占優(yōu)勢,但從安全角度進(jìn)行分析,快速脫敏所呈現(xiàn)出的安全性居較低水平。通過對多個花粉癥患者展開研究得以證實,在進(jìn)行快速脫敏治療過程中,僅需對注射要領(lǐng)進(jìn)行掌握,并知曉注意事項,也是一項值得應(yīng)用的技術(shù)。

對于皮下注射展開免疫治療而言,從研究出至現(xiàn)在,已有一百多年的使用歷史,因此這個技術(shù)也是相對成熟的,并且這幾年對于其研究主要以改進(jìn)皮下注射疫苗為主,因此也側(cè)面反應(yīng)了這個治療方法的安全性。

有專家研究表明,通過對濃度不同的氫氧化鋁作為基礎(chǔ),針對花粉過敏癥進(jìn)行控制研制的疫苗,得出特異性免疫球蛋白G(IgG)的應(yīng)答是否由氫氧化鋁濃度決定,還是非變應(yīng)原濃度。通過對老鼠進(jìn)行實驗研究表明免疫原性以及佐劑,包括還變應(yīng)原的濃度之間均不具相關(guān)性。此項研究表明,低劑量也可對免疫原性維持,配出更加優(yōu)化的注射劑,降低注射量,這更為皮下特異免疫質(zhì)量增強(qiáng)打下了良好基礎(chǔ)。但是此類數(shù)據(jù),缺乏海量臨床數(shù)據(jù)支撐,因此還需要持續(xù)實驗研究,獲得更加有力的數(shù)據(jù)支撐。

2.3 舌下含服免疫治療 舌下含服免疫治療(SLIT)于1986 年被發(fā)現(xiàn),主要作用原理是在舌下滴加變應(yīng)原,并含1～3 min 的時候再做吞咽處理,因采取舌下含服的方式展開免疫治療實踐經(jīng)驗較為豐富,與其他治療方法比較,安全性居較高水平,且在2001 年被世界衛(wèi)生組織(WHO)正式按主要治療法進(jìn)行推薦,進(jìn)而替代傳統(tǒng)注射療法。

此種方法現(xiàn)階段在歐洲國家有著較為廣泛的運用,因為未得到美國的食品藥品管理局的批準(zhǔn)認(rèn)可,因此還沒進(jìn)入美國市場。據(jù)研究報道,207 例花粉過敏的兒童采取具單一高劑量特征的水草花粉提取物含服,展開雙盲對照試驗,結(jié)果表明,對于特異性IgE 以及IgG而言,變化均較顯著,且癥狀均得以有效緩解,使過敏藥物作用明顯減輕。同樣,針對黑麥草花粉提取物經(jīng)舌下含服途徑展開的試驗中,獲取的結(jié)果具類似性。

相較國外,我國對舌下含服研究開始較晚,2004 年有報道對粉塵螨口含滴劑作用予以了證實,2012 年林英等［4］通過對粉塵螨的口含滴劑的研究進(jìn)一步認(rèn)證了其有效性,因此建議大量進(jìn)行試驗觀察,但現(xiàn)階段,有關(guān)花粉提取液舌下含服報道尚少,我國需加強(qiáng)對相關(guān)資料的搜集,以使有關(guān)變態(tài)反應(yīng)疾病研究更加完善。

2.4 淋巴注射免疫治療 2009 年國外醫(yī)學(xué)者以蜂毒液以及貓毛的淋巴結(jié)注射免疫治療。因此目前還沒有得到有效的運用,有研究通過取雙盲安慰劑展開對照實驗,進(jìn)而來對花粉癥進(jìn)行治療,有學(xué)者采取在腹股溝淋巴管對ALK Alutard 和ALK 的稀釋劑注射的方式,經(jīng)觀察,花粉癥患者所表現(xiàn)出的鼻敏感癥狀表現(xiàn)為明顯改善的情況,且耐受力較強(qiáng),使鼻部炎性反應(yīng)得以有效減輕,另外,經(jīng)對花粉癥患者調(diào)查示,季節(jié)性過敏癥狀也表現(xiàn)為明顯減輕的情況［2］。認(rèn)為采取淋巴注射展開免疫治療的時間呈最短顯示,價格也表現(xiàn)為相對低的狀態(tài),可作為皮下注射免疫一種重要的替代療法。

3 單一、多種變應(yīng)原過敏患者的治療策略

目前對特異性免疫治療的安全性及效果展開評價,更傾向于采取皮下注射的方式和舌下含服的方式展開特異性免疫治療,淋巴注射以及口服特異性免疫的治療目前停留在試驗階段,沒有得到廣泛的運用［3］。

花粉癥患者患有單一或者多種變應(yīng)原的區(qū)別,因此變應(yīng)原免疫治療中采用單一或者多種變應(yīng)原的治療存在爭議。2010 年歐洲國家針對這一項問題,對上萬個花粉癥患者進(jìn)行研究,研究結(jié)果表明多種的變應(yīng)原敏感占比達(dá)到25.3%,單一的變應(yīng)敏感占比達(dá)到19.6%。另外還有研究者通過室內(nèi)外的對比研究發(fā)現(xiàn)多種變應(yīng)原敏感遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一變應(yīng)敏感。因此大部分人群中多種變應(yīng)原過敏要比單一變應(yīng)原過敏更為常見,這項研究與我國的報道比較相似。

然而舌下途徑中以單一的變應(yīng)原治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者,發(fā)現(xiàn)這種治療方式對多種變應(yīng)原過敏者具有良好的臨床效果,且安全。有研究者利用單一變應(yīng)原SLIT 免疫治療法對165 例多種變應(yīng)原過敏者進(jìn)行治療,以及65 例花粉患者接受兩種變應(yīng)原提取物治療,研究結(jié)果表明采用一種變應(yīng)原治療患有多種變應(yīng)原的患者更有效更安全。

近幾年來,通過對大樣本的臨床試驗進(jìn)行分析,顯示針對一種主要的花粉變應(yīng)原進(jìn)行免疫治療,則對一種變應(yīng)原的過敏患者和多種變應(yīng)原的過敏患者具有同樣的安全性以及效果。

4 特異性免疫治療的安全性和療效評價

4.1 安全性的評價 關(guān)于特異性免疫治療都有潛在的危險,有一些會引起局部反應(yīng),也有可能引起全身反應(yīng)。當(dāng)作用部位治療時引起局部不適,需對疫苗劑量進(jìn)行適度調(diào)整。

若全身有不良反應(yīng)出現(xiàn),那么這一特異性免疫治療方案必須重新評估。全身的不良反應(yīng)常見有舌下局部瘙癢,口腔不適,還有極小一部分出現(xiàn)腸胃不良反應(yīng)現(xiàn)象,這些現(xiàn)象與劑量無關(guān),短時間可以得到緩解。

特異性免疫治療方法從研發(fā)到現(xiàn)在的文獻(xiàn)記載中可以看出舌下免疫具有較強(qiáng)的安全性,基本沒有致死的案例發(fā)生。美國三項有關(guān)SCIT 安全性報道指出,1945～2001 年,病死率為1/2500 萬～11/200 萬。

在20 世紀(jì)末,對舌下免疫對照試驗展開調(diào)查,于全球范圍內(nèi)進(jìn)行的Meta 分析中,6 項試難均表明SLIT 具有較高的有效性和安人性,但需維持至少3 年的高劑量。皮下免疫與舌下比較,風(fēng)險呈更高顯示,在注射劑數(shù)中,常規(guī)SCIT 引發(fā)全身變態(tài)反應(yīng)比率占0.2%,其中,美國經(jīng)統(tǒng)計為0.026%,歐洲經(jīng)統(tǒng)計為0.01%～0.30%。

4.2 療效的評價 舌下免疫的療效與具有多年臨床經(jīng)驗及被廣泛認(rèn)可的皮下注射免疫的療效相比,均值得推廣。2012 年Di Bona 等［5］通過三十五項SCIT 以及SLIT 隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了Meta 分析。SCIT 在癥狀控制方面與藥物的減少上,SCIT 明顯優(yōu)于SLIT,SCIT 相較于SLIT 具有較好的療效。見表1。

表1 SCIT 與SLIT 隨機(jī)對照試驗

5 小結(jié)

兒童花粉癥患者的特異性免疫治療具有患者依從性高的特點,現(xiàn)有的治療方法還屬于試驗研究的階段,并沒有可靠的臨床依據(jù)證明治療的療效以及安全性,只有不斷地進(jìn)行完善才能在這個廣闊的前景中順利發(fā)展。