藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)模型在制定及優(yōu)化抗菌藥物給藥方案中的應(yīng)用

王 芳，劉亞娜，吳香云，潘源虎，黃玲利，郝海紅，謝書(shū)宇，王玉蓮*

(1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430070；2.國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(華中農(nóng)業(yè)大學(xué))/農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥殘留檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430070)

抗菌藥物的出現(xiàn)，為人類(lèi)解決了許多的醫(yī)學(xué)性難題，拯救了許多人的生命，且提高了畜禽養(yǎng)殖業(yè)產(chǎn)出率，降低了成本。在世界范圍內(nèi)，越來(lái)越多的新的抗菌藥物被研究并應(yīng)用于臨床[1]。可以肯定的是它們?cè)谛竽翗I(yè)生產(chǎn)方面具有積極作用，常被用于治療和預(yù)防動(dòng)物的疾病。但是，由于獸用抗生素的錯(cuò)誤使用、過(guò)度使用和謹(jǐn)慎使用，造成細(xì)菌感染性疾病治療失敗率增高，細(xì)菌耐藥率逐年升高，最終導(dǎo)致家畜免疫力的降低，體內(nèi)有益菌群被破壞和嚴(yán)重的藥物殘留。目前所知的動(dòng)物源性食品中的藥物殘留影響了人類(lèi)的很多方面，它可能會(huì)導(dǎo)致兒童早熟、肥胖、抵抗力降低和其他健康問(wèn)題，更甚者，糞便和動(dòng)物尸體中的殘留物可能會(huì)導(dǎo)致土壤和水對(duì)環(huán)境的污染，威脅著全球生態(tài)環(huán)境的穩(wěn)定。在中國(guó)，因?yàn)榧?xì)菌耐藥導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)500萬(wàn)之多，已經(jīng)超過(guò)了癌癥引起的死亡。歐洲和中東非洲地區(qū)采取了一些措施，通過(guò)限制食品動(dòng)物產(chǎn)品中的抗菌劑的添加，禁止抗生素用于動(dòng)物的促生長(zhǎng)，以去除和減少動(dòng)物食品中的抗菌藥物[2-3]。丹麥也于1999年禁止使用抗生素作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑，以減少細(xì)菌的耐藥率。但這都無(wú)法全面的從根本上來(lái)解決抗菌藥物帶來(lái)的所有問(wèn)題。

就抗生素耐藥的問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織呼吁嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，并尋求新的抗菌藥物的研究來(lái)解決目前全世界所面臨的問(wèn)題。但是新的抗生素的研發(fā)和應(yīng)用需要較長(zhǎng)時(shí)間的驗(yàn)證，新類(lèi)抗菌藥物的使用本身存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也面臨著同樣的耐藥性問(wèn)題的產(chǎn)生。因此，獸用抗菌藥物需要一致且適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?，從藥物?duì)應(yīng)的適應(yīng)癥、使用劑量、作用療程等方面著手來(lái)降低或者避免抗菌藥使用過(guò)程中出現(xiàn)耐藥。藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)(pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK-PD)模型已被廣泛用于制定藥物合理劑量方案，它能從使用方法、使用劑量、使用對(duì)象、應(yīng)用范圍上嚴(yán)格把控，制定合理、合規(guī)、長(zhǎng)期適用的給藥方案和保護(hù)措施。

本文對(duì)不同的PK-PD的模型類(lèi)別和相關(guān)參數(shù)的應(yīng)用范圍進(jìn)行概括比較，并詳細(xì)闡述了以往PK-PD模型在抗菌藥物給藥劑量方案的應(yīng)用，討論目前PK-PD模型在獸用抗菌藥物給藥方案的優(yōu)劣，并對(duì)未來(lái)PK-PD模型的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

1 PK-PD模型

與傳統(tǒng)的將藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)作為兩個(gè)獨(dú)立的分支學(xué)科進(jìn)行分析的藥理學(xué)研究相比，PK-PD模型是藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的綜合分析模型，它能夠更好地反映出藥物、機(jī)體和致病菌三者之間的相互作用關(guān)系，并直接準(zhǔn)確地反映藥效隨時(shí)間變化的規(guī)律，在新藥的研發(fā)和藥物作用機(jī)制的研究方面發(fā)揮重大作用，同時(shí)也在藥物給藥方案的設(shè)計(jì)和減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生等方面具有指導(dǎo)性作用，該模型的提出豐富和完善了PK-PD模型在抗菌藥物研究中的理論基礎(chǔ)。

1.1 PK-PD模型的類(lèi)型

經(jīng)典的PK-PD模型主要包括體外、半體內(nèi)和體內(nèi)3種，選擇合適的PK-PD模型是正確地建立劑量方案的基礎(chǔ)，以下對(duì)3種模型的原理和優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)：①體外PK-PD模型是利用體外裝置來(lái)模擬抗菌藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，再與體外藥效學(xué)相結(jié)合，進(jìn)行模擬分析[4]。這種模型不僅可以節(jié)約大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，還能避免動(dòng)物種屬差異的干擾，可控性好，比較適合人類(lèi)醫(yī)學(xué)研究，但該模型由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，不能綜合體現(xiàn)動(dòng)物機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)藥效的研究而存在一定的缺陷。②半體內(nèi)PK-PD模型研究是指在動(dòng)物給藥后于不同的時(shí)間點(diǎn)采集動(dòng)物的血液或組織，然后進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析和體外的藥效學(xué)試驗(yàn)，不同的動(dòng)物需要配合使用不同的樣品采集方法，對(duì)于雞、鴨等小動(dòng)物而言，可以采用定點(diǎn)宰殺的方式來(lái)獲取組織樣品[5-6]，對(duì)于豬、牛等大動(dòng)物而言通常會(huì)借助埋置組織籠、超濾管，安裝瘺管等方式來(lái)進(jìn)行組織樣品的采集[7-8]，而對(duì)于呼吸道疾病常用藥物的研究多結(jié)合肺泡灌洗技術(shù)來(lái)開(kāi)展[9]。這種半體內(nèi)模型的優(yōu)點(diǎn)在于能夠真實(shí)地反映藥物在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的分布代謝，缺點(diǎn)是無(wú)法全面分析宿主防御機(jī)制的影響，且也無(wú)法避免動(dòng)物之間個(gè)體差異帶來(lái)的干擾。③體內(nèi)PK-PD模型是建立動(dòng)物感染模型，在給藥后測(cè)定動(dòng)物體內(nèi)特定部位抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)變化和細(xì)菌數(shù)量及耐藥性的變化來(lái)反映藥物對(duì)細(xì)菌的作用。最經(jīng)典的體內(nèi)感染模型當(dāng)屬小鼠大腿感染模型，此外還包括肺炎感染模型、骨髓感染模型和腎臟感染模型等[10-13]。體內(nèi)模型的優(yōu)點(diǎn)在于能夠更好地將動(dòng)物機(jī)體的免疫機(jī)制考慮到試驗(yàn)中，而且藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)都是來(lái)自體內(nèi)的，所以能更好地描述藥物在機(jī)體內(nèi)作用和變化情況，但應(yīng)用于大動(dòng)物身上也存在耗資較大的問(wèn)題。

在經(jīng)典PK-PD模型的基礎(chǔ)上，基于機(jī)制的PK-PD模型研究受到越來(lái)越多的重視。其一是基于細(xì)菌生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)機(jī)制的PK-PD模型，該模型從監(jiān)控細(xì)菌的生長(zhǎng)動(dòng)態(tài)方面入手，模擬不同劑量和不同給藥間隔下細(xì)菌的生長(zhǎng)狀態(tài)，能夠預(yù)測(cè)出起到預(yù)防、治療、根除療效作用時(shí)的給藥方案，為設(shè)計(jì)治療效果好、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的給藥方案奠定基礎(chǔ)[14-15]。其二是基于藥物動(dòng)力學(xué)機(jī)制的PK-PD模型，它不僅能詳細(xì)地展現(xiàn)出藥物在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、消除過(guò)程以及消除特征，而且能應(yīng)用吸收常數(shù)和消除速率常數(shù)來(lái)分析藥物濃度的復(fù)雜變化，使藥在機(jī)體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化特征更加清晰明了[16]。目前基于細(xì)菌生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)機(jī)制和PK-PD模型三者的結(jié)合，越來(lái)越普遍地應(yīng)用于抗菌藥物的研究之中，如Yuan Y等[17]在研究地塞米松和吉西他濱聯(lián)合用藥治療乳腺癌時(shí)就采用了基于機(jī)制的PK-PD模型。

1.2 PK-PD模型相關(guān)參數(shù)

一般情況下，不同類(lèi)型的抗菌藥物在應(yīng)用PK-PD模型進(jìn)行擬合時(shí)所選擇的參數(shù)是不一樣的，抗菌藥物的暴露-反應(yīng)關(guān)系通常分為時(shí)間依賴性或濃度依賴性，有關(guān)研究表明，所有藥物均同時(shí)具有這兩個(gè)變量[18]。常見(jiàn)的PK-PD參數(shù)主要是以最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)為中心，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)藥物峰濃度(peak concentration，Cmax)、藥時(shí)曲線下面積(area under the concentration-time curve，AUC)和藥物濃度在體內(nèi)變化的時(shí)間(T)等共同組合出的，如Cmax/MIC、AUC/MIC、T>MIC。不同類(lèi)型的抗菌藥物所選擇的PK-PD擬合參數(shù)不同，如濃度依賴性抗菌藥選擇Cmax/MIC和AUC/MIC作為PK-PD參數(shù)?？咕笮?yīng)長(zhǎng)的時(shí)間依賴性藥物，AUC/MIC是其主要的PK-PD參數(shù)，而抗菌后效應(yīng)短的時(shí)間依賴性藥物，PK-PD參數(shù)選擇T>MIC[19-20]。

但也有一些抗菌藥物不能簡(jiǎn)單地用濃度依賴性或時(shí)間依賴性來(lái)劃分，比如糖肽類(lèi)藥物治療鏈球菌和金黃色葡萄球菌感染時(shí)揭示AUC/MIC、Cmax/MIC和T>MIC都與其抗菌作用密切相關(guān)[21]，酮內(nèi)脂類(lèi)藥物屬于時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的藥物，但是T>MIC是其主要的PK-PD參數(shù)[22]。大多數(shù)新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的臨床結(jié)局相關(guān)的PK-PD參數(shù)由于其延長(zhǎng)的抗生素后作用，也屬于AUC/MIC，通常會(huì)根據(jù)AUC面積除以病原體的MIC(AUC/MIC)來(lái)評(píng)估產(chǎn)生延長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性藥物[23]。

隨著研究的深入，PK-PD模型與耐藥選擇突變窗理論相結(jié)合，以MIC和最小防突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)為中心的擬合參數(shù)開(kāi)始被廣泛應(yīng)用。崔俊昌等[24]發(fā)現(xiàn)AUC/MPC、Cmax/MPC、T>MPC與細(xì)菌耐藥性有關(guān)，它們可能是預(yù)防耐藥性發(fā)生的獨(dú)立PK-PD參數(shù)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)藥物濃度在MIC～MPC之間時(shí)，出現(xiàn)耐藥選擇窗，此時(shí)耐藥率明顯增高，當(dāng)藥物濃度低于MIC不產(chǎn)生耐藥，高于MPC時(shí)病原菌包括耐藥菌全部死亡。這些參數(shù)逐漸被采納并應(yīng)用于PK-PD模型研究之中，為抗菌藥物耐藥性研究提供了新的方向。

2 PK-PD模型在抗菌藥物研究中的應(yīng)用

PK-PD模型是獸用抗菌藥物發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要工具，在新藥的研發(fā)、合理用藥和減少副作用(細(xì)菌耐藥)方面發(fā)揮巨大的作用。

新藥在研發(fā)的初期能夠獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)十分有限，所以通過(guò)既定的PK-PD模型對(duì)這些有限的數(shù)據(jù)加以分析，對(duì)藥物的治療效果進(jìn)行早期的預(yù)測(cè)顯得十分必要。Bulitta J B等[25]應(yīng)用PK-PD模型對(duì)藥物的活性成分進(jìn)行了開(kāi)發(fā)和鑒定，為頭孢他啶防治銅綠假單胞菌感染研究提供理論基礎(chǔ)。Lyons M A[26]應(yīng)用PK-PD模型描述了利福平在血漿和肝臟中的濃度，具體分析了肝臟CYP酶的誘導(dǎo)作用和殺菌動(dòng)力學(xué)，整合并確立了利福平的有效劑量方案。Zhou Y F等[13]采用中性粒細(xì)胞小鼠肺部感染模型，研究了新型喹諾酮類(lèi)藥物安托沙星對(duì)7株肺炎克雷伯菌分離株藥效學(xué)特性，對(duì)安托沙星的藥效和藥動(dòng)進(jìn)行了綜合考量和評(píng)估，綜合分析確立了系統(tǒng)化的給藥方案。Zhao M等[27]采用小鼠大腿感染模型，按照2.5 mg/kg～80 mg/kg劑量的哌拉西林給藥后，擬合并記錄了哌拉西林的PK-PD參數(shù)，為臨床給藥方案的設(shè)計(jì)提供了完善的科學(xué)數(shù)據(jù)。

PK-PD模型是一種針對(duì)性較強(qiáng)的工具，它可以基于病原體、機(jī)體靶部位綜合分析藥物的療效，確保提高治療效果的同時(shí)減少給藥劑量，在最大化的發(fā)揮藥物作用的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)合理規(guī)劃獸用抗菌藥物的理想目標(biāo)。Foster D M等[28]結(jié)合肺泡灌洗技術(shù)研究了恩諾沙星等4種藥物在肺上皮細(xì)胞內(nèi)液和間質(zhì)液中的活性藥物濃度，優(yōu)選出了治療細(xì)菌性肺炎的藥物，Sader H S等[29]應(yīng)用PK-PD模型重新評(píng)估了頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶3種藥物在治療金黃色葡萄球菌感染方面的價(jià)值。恩諾沙星經(jīng)過(guò)PK-PD模型研究?jī)?yōu)化了用于治療雞和豬大腸桿菌病的推薦給藥方案[30-31]。Fernandez-Varon E等[32]利用PK-PD模型擬合分析，得到以5 mg/kg劑量的二氟沙星可以安全有效地治療金黃色葡萄球菌感染的家兔。Kato H等[33]對(duì)阿米卡星的臨床推薦給藥劑量進(jìn)行優(yōu)化，將給藥劑量從25 mg/kg減量到15 mg/kg，該研究有效地避免了因藥物過(guò)量使用導(dǎo)致的獸藥殘留加大的現(xiàn)象。PK-PD模型在確立和優(yōu)化給藥方案的同時(shí)，與耐藥突變窗理論(mutant selection window，MSW)和最小防突變濃度(MPC)相結(jié)合可以有效地避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并且已經(jīng)提出AUC/MPC比率可以用作藥物暴露的指標(biāo)，從而阻止了對(duì)耐藥突變體的選擇，在藥物的研究過(guò)程中，PK-PD模型研究已經(jīng)成為降低細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。Balaje R M等[34]證實(shí)了采用MPC進(jìn)行PK-PD建模可以在達(dá)到最佳治療效果的同時(shí)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。Kesteman A S等[35]發(fā)現(xiàn)當(dāng)血藥濃度達(dá)到MPC時(shí)，T(>MPC)/T(MSW)能夠反映選擇時(shí)間內(nèi)不太易感的細(xì)菌亞群被殺死的時(shí)間的比例，可以作為預(yù)防細(xì)菌耐藥性富集的一個(gè)指標(biāo)。Olofsson S K等應(yīng)用體外模型的研究方法來(lái)研究藥物暴露與最小防突變濃度(MPC)之間的關(guān)系，AUC/MPC≥22可以作為預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的藥效學(xué)指標(biāo)。Ungphakorn W等[36]將3株不同的大腸埃希氏菌暴露于不同濃度的厄他培南之下24 h，結(jié)果顯示用常規(guī)劑量的厄他培南治療產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶大腸埃希氏菌感染性疾病時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致耐藥亞群的產(chǎn)生，該研究為制定合理的給藥方案，減少該類(lèi)耐藥菌的產(chǎn)生提供了理論依據(jù)。

3 展望

隨著PK-PD模型的廣泛應(yīng)用，模型擬合參數(shù)得到了改進(jìn)和完善，經(jīng)典的PK-PD模型更加趨向于基于機(jī)制的PK-PD模型研究，對(duì)于藥物、機(jī)體和病原菌三者之間的作用關(guān)系的表述也更加客觀和真實(shí)，在藥物的研發(fā)和合理使用方面起到了重要的作用。對(duì)于獸用抗菌藥物而言，PK-PD模型對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)、聯(lián)合用藥方面的研究、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)抗菌藥的使用壽命等方面，依然發(fā)揮了無(wú)可替代的作用。但PK-PD模型研究中受到諸多因素的影響，包括試驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異、多成分給藥擬合及設(shè)計(jì)耐藥防突變劑量的同時(shí)可能引起的獸藥殘留問(wèn)題。相信隨著PK-PD模型的不斷發(fā)展，它將會(huì)更廣泛地被應(yīng)用于獸藥研究領(lǐng)域。