鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子肌肉注射治療腦性癱瘓高危兒運(yùn)動(dòng)障礙的臨床觀察

段光敏，邱紅燕，鄧 超

(內(nèi)江市第一人民醫(yī)院兒科，四川 內(nèi)江 641000)

腦性癱瘓(cerebral palsy,CP)又稱腦癱，是嬰幼兒的常見疾病[1]。而腦癱高危兒是指有早產(chǎn)、低出生體重、窒息及缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)損傷和高膽紅素血癥等高危病史的患兒[2]。腦癱高危兒患腦癱的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通兒童，如果無干預(yù)措施或治療不善，后期易患上腦癱，腦癱常合并癲癇和智力異常[3]，所以應(yīng)在有預(yù)兆時(shí)盡早進(jìn)行干預(yù)。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor,MNGF)是一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)劑[4]，可以促進(jìn)軸突定向再生、神經(jīng)元胞體存活及髓鞘生成功能，常用于中風(fēng)、顱腦損傷等疾病的治療，也可用于治療腦癱。而MNGF治療腦癱高危兒運(yùn)動(dòng)功能障礙的報(bào)道不多。為探討MNGF肌肉注射對(duì)腦癱高危兒運(yùn)動(dòng)障礙的療效，本研究選取100例腦癱高危兒進(jìn)行治療觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)[3]選取2016年12月至2018年12月內(nèi)江市第一人民醫(yī)院收治的腦癱高?；純?00例展開臨床治療觀察。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒均有患腦癱的高危因素(包括早產(chǎn)兒、高膽紅素血癥、窒息、缺氧缺血性腦病、腦膜炎及低血糖腦損傷、顱內(nèi)出血)；②具有明顯的臨床表現(xiàn)，例如Vojta姿勢(shì)反射異常、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后及肌張力異常等運(yùn)動(dòng)功能障礙；③醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查(包括B超、CT和MRI)檢查異常率超過20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有MNGF治療禁忌證者；②嚴(yán)重臟器功能不全者；③嚴(yán)重感染者；④確診為先天遺傳性代謝性疾病及染色體疾??；⑤無法堅(jiān)持完整的療程；⑥隨訪脫落患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將100例患兒分為肌肉注射組與常規(guī)組。肌肉注射組：男28例，女22例；平均年齡為(8.1±2.8)周齡；早產(chǎn)兒21例，高膽紅素血癥11例，窒息及缺氧缺血性腦病5例，腦膜炎8例，顱內(nèi)出血5例。常規(guī)組：男25例，女25例；平均年齡為(8.2±2.4)周齡；早產(chǎn)兒20例，高膽紅素血癥15例，窒息及缺氧缺血性腦病5例，腦膜炎3例，顱內(nèi)出血7例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。患兒監(jiān)護(hù)人知曉本研究目的且已簽署同意書，研究已經(jīng)過院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：NJRMY2016031)。

1.2治療方法

常規(guī)組采用常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練外，患兒進(jìn)行常規(guī)的腦癱輔助康復(fù)治療，采用運(yùn)動(dòng)療法為主，配合推拿、按摩、針灸等，每天1次，1次40min，每周5次，84天(12周)為1個(gè)療程，持續(xù)2個(gè)療程。

肌肉注射組除進(jìn)行常規(guī)組相同的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練外，還給予注射用MNGF(國(guó)藥準(zhǔn)字：S20060051；商品名：金路捷)治療，給藥方案：患兒達(dá)4周齡時(shí)開始20μg，肌肉注射，隔天注射；患兒達(dá)8周齡開始給予注射用MNGF(國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023)30μg，肌肉注射，隔天注射，12周為1個(gè)療程，持續(xù)1個(gè)療程。

1.3效果指標(biāo)

治療前后對(duì)所有患兒進(jìn)行貝利嬰幼兒發(fā)育量表測(cè)試，比較治療前后運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)(PDI)所得分?jǐn)?shù)；計(jì)算分差，提高分?jǐn)?shù)>20分為顯著有效，提高10～20分為有效，提高<10分為無效。隨訪2年后，觀察并記錄兩組患腦癱的例數(shù)。有效率=(顯著有效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

治療前后比較患兒的運(yùn)動(dòng)功能：采用Peabody運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表比較患兒的精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(fine motor development quotient，F(xiàn)MQ)、粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(gross motor development quotient，GMQ)及總運(yùn)動(dòng)商(total motor development quotient，TMQ)評(píng)分，分值越高代表運(yùn)動(dòng)功能越好。觀察比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=(不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

肌肉注射組的有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.353，P<0.05)；隨訪2年后，肌肉注射組無腦癱病例發(fā)生，常規(guī)組有3例發(fā)生腦癱，腦癱發(fā)生率為6.00%，見表1。

2.2兩組患兒的運(yùn)動(dòng)功能比較

與治療前比較，兩組患兒FMQ、GMQ、TMQ評(píng)分均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(肌肉注射組：t值分別為4.062、4.027、4.909；常規(guī)組：t值分別為2.264、2.619、3.098；均P<0.05)。治療后，肌肉注射組患兒FMQ、GMQ、TMQ評(píng)分均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.347、2.433、2.286，均P<0.05)，見表2。

表1 兩組腦癱高危兒臨床療效比較[n(%)]

表2 治療前后兩組患兒運(yùn)動(dòng)功能比較

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

肌肉注射組發(fā)熱3例，惡心0例，嘔吐0例，腹瀉2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%；常規(guī)組發(fā)熱1例，惡心1例，嘔吐0例，腹瀉1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.00%。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.543，P>0.05)。

3討論

3.1國(guó)內(nèi)外研究基礎(chǔ)

小兒腦癱的主要臨床癥狀是明顯的運(yùn)動(dòng)功能障礙，并且大多伴有智力或精神障礙、語言及聽覺障礙、行為異常和癲癇等[5]。目前腦癱的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)已證實(shí)有多種誘發(fā)原因[6]，包括在妊娠前或妊娠期間、圍產(chǎn)期和分娩后這3個(gè)時(shí)期：在妊娠前或妊娠期間，主要誘因有父親和(或)母親吸煙酗酒、患精神疾病、妊娠期糖尿病或高血壓、先兆流產(chǎn)和有流產(chǎn)史等；圍產(chǎn)期的主要因素有早產(chǎn)、極低出生體重、產(chǎn)鉗分娩、子宮內(nèi)感染、臍帶繞頸等；分娩后的主要因素包括顱內(nèi)出血、新生兒肺炎、缺血缺氧性腦病、新生兒核黃疸和感染等。由此可見，腦癱的誘發(fā)原因較多，而且該病對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響，增加了家庭及社會(huì)的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)生需將腦癱的預(yù)防和診治作為研究的重點(diǎn)，對(duì)腦癱高危兒進(jìn)行干預(yù)和管理的意義重大，以期能夠降低該病的發(fā)生率，并且有效改善臨床效果。

3.2肌肉注射MNGF治療腦癱的療效及機(jī)制

有研究表明，嬰兒腦形態(tài)和功能處于早期發(fā)育期，發(fā)育非常旺盛，大腦的可塑性極強(qiáng)，姿勢(shì)及運(yùn)動(dòng)未固定化，所以早期干預(yù)對(duì)治療患有腦癱的高危兒童尤為重要[7]。MNGF是目前發(fā)現(xiàn)最早的、認(rèn)識(shí)較為深入的從小鼠的頜下腺中提取出來而且具有生物活性的神經(jīng)生長(zhǎng)因子[8]。本研究結(jié)果顯示MNGF對(duì)防治腦癱具有較為理想的效果，對(duì)腦癱高危兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予MNGF注射治療能夠顯著預(yù)防腦癱，可能與以下4個(gè)方面機(jī)制有關(guān)：①嬰幼兒發(fā)育早期給予外源性MNGF，一定程度上滿足了神經(jīng)再生的需要，可幫助周圍的神經(jīng)修復(fù)和再生，這與Han等[9]的研究結(jié)果一致。②神經(jīng)生長(zhǎng)因子是在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)的分化中必不可少的物質(zhì)之一[10-11]，MNGF不僅可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)，也增強(qiáng)了神經(jīng)元的供氧能力、增強(qiáng)其神經(jīng)遞質(zhì)活性和自我修復(fù)能力。本研究結(jié)果與牛國(guó)輝等[11]的結(jié)論相似，他們認(rèn)為MNGF能夠促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)，從而在神經(jīng)損傷的修復(fù)中發(fā)揮作用，其機(jī)制可能是促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)元的修復(fù)及前體細(xì)胞分化，從而加快損傷神經(jīng)功能的重建，建立持久的神經(jīng)通路。③雖然MNGF分子量較大(約為26.5kD)，嬰兒的血腦屏障發(fā)育并不成熟，顱腦損傷后血腦屏障通透性明顯增加，因此MNGF可以自由進(jìn)出腦組織發(fā)揮藥效[12]。④本研究在高危兒的早期進(jìn)行反復(fù)的感官和運(yùn)動(dòng)機(jī)能刺激訓(xùn)練，大腦可進(jìn)行功能的重組，因此，早期進(jìn)行干預(yù)和治療能夠保證患兒潛力的激發(fā)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差別，說明MNGF進(jìn)行肌肉注射具有較高的安全性，這與元芳芳等[12]的研究結(jié)果一致。

3.3局限性及結(jié)論

綜上所述，腦癱高危兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上連續(xù)應(yīng)用MNGF能夠有效預(yù)防腦癱發(fā)生，顯著改善患兒的運(yùn)動(dòng)功能，是值得推廣的臨床預(yù)防和治療方法。但本研究還存在局限性，MNGF肌肉注射預(yù)防腦癱高危兒的臨床療效、安全性等有待長(zhǎng)時(shí)間、多中心、大樣本的臨床觀察。