通過自噬調(diào)控細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展

薛 嘉， 謝曉剛， 康 健， 盤 婕， 權(quán)富生*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院/農(nóng)業(yè)部動物生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西楊凌 712100；2.陜西省動物疫病預(yù)防控制中心，陜西西安 710000；3.楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院動物工程分院，陜西楊凌 712100)

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在執(zhí)行生命活動過程中，隨著時間的推移，細(xì)胞增殖與分化的能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程。細(xì)胞衰老被視為細(xì)胞處于永久性的生長停滯狀態(tài)，不能重新進(jìn)入細(xì)胞周期。自噬(autophagy)是細(xì)胞內(nèi)受損物質(zhì)的清除機(jī)制之一，能夠維持細(xì)胞代謝平衡，并參與細(xì)胞衰老相關(guān)的各種生理病理過程。隨著自噬相關(guān)研究的深入，越來越多的證據(jù)表明自噬在延緩細(xì)胞衰老方面發(fā)揮重要作用。通過改善細(xì)胞自噬水平，從而延緩細(xì)胞衰老已成為一個熱點(diǎn)科學(xué)問題，受到各國學(xué)者的高度重視，對細(xì)胞遺傳資源保護(hù)以及改善與衰老相關(guān)疾病都具有重要意義。

1 細(xì)胞衰老相關(guān)研究

細(xì)胞衰老是細(xì)胞生長發(fā)育的必然過程。細(xì)胞衰老后形態(tài)變大，增殖能力減弱，細(xì)胞周期停滯，清除能力降低，代謝物過度積累。目前細(xì)胞衰老相關(guān)的研究很多，如端粒變化、DNA甲基化改變、自噬等。Matsumoto C等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，端粒長度反映細(xì)胞的復(fù)制潛能，其與細(xì)胞壽命密切相關(guān)。正常情況下，隨著細(xì)胞分裂，端粒長度會逐漸縮短。當(dāng)端?？s短到一定程度時，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基因組無法維持穩(wěn)定狀態(tài)，細(xì)胞就會出現(xiàn)生長停滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞衰老和死亡。Lopes等的研究闡述了細(xì)胞衰老與DNA甲基化的關(guān)系，細(xì)胞在衰老過程中伴隨著眾多表觀遺傳修飾的變化，如組蛋白H4K20、H3K4高度甲基化，H3K9、H3K27低度甲基化等。研究表明，細(xì)胞中5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)總含量降低，有可能引起染色體的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和重排，使其出現(xiàn)衰老狀態(tài)[2]。增強(qiáng)細(xì)胞自噬水平可以延長壽命已在個體水平得到驗(yàn)證，如釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans)、黑腹果蠅(Drosophilamelanogaster)[3]等。近年來，通過改變自噬水平調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的方式受到廣泛關(guān)注。降低哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性能增加自噬通量，促進(jìn)線粒體逆行信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)線粒體膜電位，減少內(nèi)部的活性氧，并延長人成纖維細(xì)胞的壽命。Ho T T等[4]在自噬減弱的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSCs)中觀察到明顯的衰老現(xiàn)象。關(guān)于自噬與細(xì)胞衰老的研究也將是一個長期探索的過程。

2 細(xì)胞自噬相關(guān)研究

自噬是1962年由Ashford和Porten首次提出的一種細(xì)胞內(nèi)“自己吃自己”的現(xiàn)象，是一個動態(tài)的多階段、多種基因共同參與調(diào)控的生理過程。細(xì)胞自噬是指胞質(zhì)內(nèi)形成自噬體或自噬溶酶體，降解損傷的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分，以滿足細(xì)胞自身的代謝需要。從酵母到人類，幾乎所有真核生物正常的細(xì)胞都能通過低水平自噬維持自身功能的穩(wěn)定。但在細(xì)胞需要營養(yǎng)和能量時，比如出現(xiàn)饑寒、氧化應(yīng)激、生長因子缺乏，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過多受損細(xì)胞器或代謝廢物，細(xì)胞內(nèi)自噬水平會迅速出現(xiàn)上調(diào)，清除受損的細(xì)胞器及蛋白，促進(jìn)機(jī)體穩(wěn)定性的恢復(fù)。

自噬的形成包括四個階段，即自噬泡(phagophore)的發(fā)生、自噬體(autophagosome)的形成、自噬(fusion)的轉(zhuǎn)運(yùn)融合、自噬的降解(degradation)[5]。迄今為止已發(fā)現(xiàn)真核生物中存在30多種自噬相關(guān)基因(autophagy related gene，Atg)，其中參與自噬發(fā)生過程的主要有Atg1-10、Atg12-14、Atg16-18、Atg29、Atg31、Atg101等。1956年，Clark等在新生小鼠(Musmusculus)腎組織中觀察到細(xì)胞中含有大量具有膜性結(jié)構(gòu)的致密體，而且其中常含有類似于線粒體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)。1962年，Porter K R教授團(tuán)隊(duì)在美國洛克菲勒研究中心首次發(fā)現(xiàn)了自噬過程。1963年，de Duve C將自噬定義為細(xì)胞中存在包裹細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器的膜泡發(fā)生的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代，Ohsumi Y在酵母細(xì)胞中觀察到了自噬小泡的大量累積，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了一種自噬關(guān)鍵基因atg1，首次在分子水平上對自噬現(xiàn)象進(jìn)行了解釋。Klionsky D J等將細(xì)胞自噬的研究從酵母擴(kuò)展到動植物、人類的細(xì)胞[6]。2016年Ohsumi Y教授的研究小組報(bào)道了細(xì)胞自噬的啟動機(jī)制[7]。同年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了Ohsumi Y教授，以表彰他為自噬機(jī)制的研究所做出的突出貢獻(xiàn)。

3 細(xì)胞衰老與自噬的關(guān)系

3.1 自噬對細(xì)胞衰老的影響

自噬與細(xì)胞衰老是當(dāng)前研究的熱門課題，特別是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平已成為一個前瞻性的抗衰老策略。研究顯示，自噬現(xiàn)象廣泛存在于機(jī)體的各種生理狀態(tài)中，尤其與衰老密切相關(guān)[8-9]。隨著年齡的增長，細(xì)胞衰老過程通常也伴隨著細(xì)胞自噬水平的減弱，對受損細(xì)胞器和蛋白的降解能力降低，同時自噬水平的降低可加速衰老進(jìn)程[10]。適度激活細(xì)胞自噬具有抗衰老作用，通過提高自噬水平對許多模型生物的壽命具有延長作用。Pyo J O等[11]研究表明，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中過表達(dá)自噬相關(guān)蛋白Atg5(autophagy protein 5)，改善了衰老相關(guān)特征，例如瘦體型、胰島素敏感性增強(qiáng)、運(yùn)動能力提高等，延長了小鼠壽命。2019年，Kim C等[12]的研究顯示，在人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞(human placenta derived mesenchymal stem cells，hPMSCs)中抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)介導(dǎo)的氨酰tRNA合成酶復(fù)合多功能相互作用蛋白3(aminoacyl tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein 3，AIMP3)，可以通過誘導(dǎo)自噬延緩干細(xì)胞的衰老。

3.2 細(xì)胞衰老與自噬過程中的共同信號通路

自從發(fā)現(xiàn)自噬對細(xì)胞衰老具有調(diào)控作用，研究人員開始進(jìn)一步探討調(diào)控自噬和衰老的信號通路之間是否存在聯(lián)系。目前研究最多的細(xì)胞衰老相關(guān)信號通路有p53-p21WAF-1/Cip-1-pRb和p16INK4a-pRb通路，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)通路，mTOR通路等。p53、p21、p16、SIRT1及mTOR等蛋白是衰老相關(guān)信號通路中的重要分子，參與細(xì)胞衰老過程。

自噬與衰老過程都是由多條信號通路共同介導(dǎo)完成，其中mTOR、SIRT1以及p53等是多條信號通路的交叉點(diǎn)，是調(diào)控二者的關(guān)鍵蛋白。在這一調(diào)控過程中，哺乳動物mTOR及其相關(guān)信號途徑發(fā)揮了重要作用。其中，涉及腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated poteinkinase，AMPK)/mTOR通路、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinase，Akt)/mTOR通路等。研究顯示，調(diào)控這些信號途徑的關(guān)鍵信號分子可以調(diào)控衰老。

3.2.1 mTOR參與衰老和自噬 雷帕霉素靶蛋白(TOR)于1991年在酵母中被發(fā)現(xiàn)，與酵母TOR結(jié)構(gòu)和功能相應(yīng)的哺乳動物TOR稱mTOR，TOR的基因序列從酵母到哺乳動物都十分保守，在氨基酸水平具有95%的同源性。mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，也是哺乳動物雷帕霉素的靶蛋白。目前普遍認(rèn)為，mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和自噬通路的匯合點(diǎn)。mTOR作為細(xì)胞自噬的重要負(fù)調(diào)控因子，可通過上游信號因子的調(diào)節(jié)引起自身活性的變化，并通過調(diào)節(jié)下游復(fù)合物Atg1/ULK的生成誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[13]。mTOR可形成兩種不同的復(fù)合體mTORC1和mTORC2，其中mTORC1對能量、生長因子和雷帕霉素極度敏感。mTORC1復(fù)合體還可以通過磷酸化使ULK/Atg1失活，直接抑制自噬。mTORC2可調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和細(xì)胞骨架，間接調(diào)節(jié)自噬，它對雷帕霉素瞬時作用并不敏感，但長期作用會破壞mTOR結(jié)構(gòu)[13]。mTOR是通過直接磷酸化蛋白調(diào)節(jié)代謝與自噬，抑制mTOR信號通路能快速誘導(dǎo)自噬。Houssaini A等[14]探討了mTOR信號通路在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的肺細(xì)胞衰老中的潛在作用，研究表明細(xì)胞衰老與mTOR活化有關(guān)，通過低劑量的雷帕霉素抑制mTOR，能夠阻止細(xì)胞衰老并抑制炎癥反應(yīng)。

3.2.2 SIRT1參與衰老和自噬 SIRT1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)，俗稱長壽基因，是衰老相關(guān)信號通路中的重要分子，參與細(xì)胞衰老過程。SIRT1主要分布在細(xì)胞核中，其功能是催化組蛋白賴氨酸ε-位的氨基去乙?；?，使基因組DNA鏈能夠緊密纏繞在一起，維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，達(dá)到基因沉默的作用。SIRT1在多種生物中有廣泛表達(dá)且具有高度保守性，在抵抗氧化應(yīng)激和延長細(xì)胞壽命方面起著重要作用[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，STRT1可以通過調(diào)控自噬延緩細(xì)胞衰老。SIRT1在原代小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的過表達(dá)能夠延緩細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)，SIRT1與自噬機(jī)制中的一些必需成分相互作用，如SIRT1與自噬蛋白Atg5、Atg7和Atg8的去乙?；嘘P(guān)。Lim C M等[16]的研究表明，Aquatide能夠激活SIRT1從而調(diào)控自噬，有助于抑制紫外線照射引起的人真皮成纖維細(xì)胞衰老。Liu T等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1通過增強(qiáng)自噬來逆轉(zhuǎn)衰老，并促進(jìn)p53降解以減弱氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.2.2 p53參與衰老和自噬 p53是細(xì)胞衰老與自噬的共同調(diào)控蛋白，在衰老與自噬過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶p53活性片段的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出衰老癥狀，可能是由于細(xì)胞自噬受到抑制；攜帶完整的p53及其等位基因和Arf的轉(zhuǎn)基因小鼠，能夠激活p53的表達(dá)，使p53表達(dá)適度增加，表現(xiàn)出衰老延遲。由此推測，誘導(dǎo)p53在特定位置的適度過表達(dá)能夠抑制mTOR，激活自噬；而p53的過度表達(dá)，反而抑制自噬，表現(xiàn)出衰老癥狀。最近研究表明，適度增加p53活性能夠延長細(xì)胞壽命，p53對細(xì)胞衰老具有雙重作用與其對mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)。也有研究證實(shí)p53與多種自噬相關(guān)蛋白如Agt10和Agt7等的表達(dá)有關(guān)。p53誘導(dǎo)p21表達(dá)會使細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞衰老，但隨著p53的大量積累，其對mTOR的抑制作用逐漸增強(qiáng)，細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡娴淖铚顟B(tài)[18]。

4 藥物通過自噬調(diào)控細(xì)胞衰老

運(yùn)用影響上述信號通路的藥物誘導(dǎo)自噬延緩細(xì)胞衰老是一個值得研究的方向，近年來得到了廣泛關(guān)注。許多自噬誘導(dǎo)劑被認(rèn)為具有抗衰老作用，例如mTOR抑制劑，如雷帕霉素；組蛋白脫乙酰化酶激活劑，如白藜蘆醇；組蛋白乙?；敢种苿?，如亞精胺及其他多胺化合物(精胺和腐胺)等。這些自噬誘導(dǎo)劑在抗衰老方面具有一定的運(yùn)用前景，其中一些正被深入研究。

4.1 雷帕霉素抗衰老相關(guān)研究

雷帕霉素(rapamycin)是20世紀(jì)70年代初由加拿大Ayerst研究所從放線菌培養(yǎng)液中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。開始時作為低毒性的抗真菌藥物，直到1997年發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制活性，被美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)作為免疫抑制劑應(yīng)用于腎移植[19]。20世紀(jì)90年代中期，研究發(fā)現(xiàn)其對T淋巴細(xì)胞增殖具有抑制作用，又將其用于抗腫瘤細(xì)胞治療。目前，雷帕霉素是一種主要用于器官移植的新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬作用，在體內(nèi)和體外通過抑制靶蛋白mTOR激酶的活性從而激活細(xì)胞自噬[20]，最終抑制或逆轉(zhuǎn)體外細(xì)胞衰老和延長動物壽命[21]。因此，應(yīng)用雷帕霉素激活自噬延緩細(xì)胞衰老已成為當(dāng)前抗衰老研究的熱點(diǎn)問題。

最初在酵母中進(jìn)行雷帕霉素調(diào)節(jié)壽命的研究，用雷帕霉素處理酵母細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素通過抑制TORC1信號通路，從而延長其壽命。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠延長釀酒酵母(S.cerevisiae)、秀麗隱桿線蟲(C.elegans)、黑腹果蠅(D.melanogaster)等生物的生命期[22]。Xia等人研究結(jié)果表明，雷帕霉素通過抑制mTOR可以在一定程度上減緩人牙齦成纖維細(xì)胞的衰老，恢復(fù)老化的牙齦，并緩解炎癥。Han等的研究顯示，將人類包皮成纖維細(xì)胞(Hs68細(xì)胞)傳代至它們達(dá)到細(xì)胞衰老，細(xì)胞內(nèi)自噬水平有所減弱。此外，在體外培養(yǎng)細(xì)胞過程中，從第29代開始連續(xù)向細(xì)胞培養(yǎng)基中加入雷帕霉素以誘導(dǎo)自噬，當(dāng)傳代至第40代時細(xì)胞仍未出現(xiàn)衰老表型，表明雷帕霉素能夠延緩細(xì)胞衰老[23]。Sodagam L等[24]的研究顯示，慢性雷帕霉素暴露和間歇性血清饑餓能在體外延緩人成纖維細(xì)胞的衰老。Lesniewski L A等[25]研究顯示，飼喂雷帕霉素對老年小鼠動脈功能具有改善作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激減少、AMPK激活、參與細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白表達(dá)增加，從而延緩衰老。Wang R等[26]發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素通過Nrf2非依賴性機(jī)制抑制衰老細(xì)胞的分泌表型從而延緩衰老。Gao C等[27]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以抑制纖維環(huán)細(xì)胞的分化和衰老，對椎間盤退行性疾病有著潛在治療作用。Gidfar等人發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素用于人角膜上皮細(xì)胞(hunman corneal epithelial cell，HCEC)可防止角膜上皮干/祖細(xì)胞衰老和凋亡。Qin D等[28]研究顯示，雷帕霉素通過抑制活性氧的產(chǎn)生來保護(hù)皮膚成纖維細(xì)胞免受紫外線B誘導(dǎo)的光老化。通過抑制mTOR活性來延長壽命具有科學(xué)性，也具有潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值，但免疫抑制劑雷帕霉素在人類臨床的實(shí)際應(yīng)用中仍然存在問題。

4.2 白藜蘆醇抗衰老相關(guān)研究

白藜蘆醇(resveratrol)是一種天然非黃酮類多酚化合物，存在于紅葡萄酒、草莓和堅(jiān)果等中。1939年，高岡首次從白藜蘆(Veratrumalbum)中分離出白藜蘆醇。研究表明，白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎、抗衰老和抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。白藜蘆醇抗衰老作用在釀酒酵母(S.cerevisiae)、秀麗隱桿線蟲(C.elegans)、黑腹果蠅(D.melanogaster)和人類免疫細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證。白藜蘆醇也是一個有效的自噬調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)控自噬相關(guān)信號通路對不同細(xì)胞發(fā)揮作用。目前認(rèn)為，這些作用與激活SIRT1有關(guān)[29]。已有研究證明SIRT1過表達(dá)會延緩細(xì)胞衰老并延長其壽命[30]，而抑制SIRT1會導(dǎo)致細(xì)胞衰老。也有研究顯示白藜蘆醇可促進(jìn)氧化應(yīng)激以驅(qū)動癌細(xì)胞中肝癌缺失基因1(deleted in liver cancer-1，DLC1)介導(dǎo)的細(xì)胞衰老[31]。白藜蘆醇不僅能通過激活SIRT1調(diào)控細(xì)胞衰老與自噬，還能通過抑制雷帕霉素的靶蛋白mTOR發(fā)揮作用[32]。

研究表明，白藜蘆醇能夠逆轉(zhuǎn)高脂肪高蔗糖飲食誘導(dǎo)的大鼠主動脈衰老過程。白藜蘆醇通過抑制人真皮成纖維細(xì)胞中復(fù)制衰老標(biāo)記物INK4a的表達(dá)，延緩細(xì)胞衰老。白藜蘆醇通過結(jié)合衰老細(xì)胞中變異的人體蛋白Lamina，活化SIRT1，增加干細(xì)胞數(shù)量，從而延緩衰老過程[33]。Chang Y C等[34]的研究顯示，白藜蘆醇通過改善自噬通量保護(hù)肌肉細(xì)胞免受棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和胰島素抵抗。Shen X等[35]的研究顯示，白藜蘆醇通過PPAR-α/HO-1途徑可減少內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell，EPC)的氧化反應(yīng)并抑制其衰老。Wang等研究顯示，白藜蘆醇通過激活ROS介導(dǎo)的PI3K/Akt通路，抑制高糖誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞凋亡和衰老。Sgarbi G等[36]的研究顯示，白藜蘆醇在人有絲分裂后的細(xì)胞模型中保留線粒體功能從而影響細(xì)胞衰老過程。白藜蘆醇雖然能夠激活Sirtuin蛋白，但同時也能影響其他蛋白活性，其作用機(jī)制遠(yuǎn)未明確。此外，白藜蘆醇發(fā)揮抗衰老作用與其濃度有關(guān)，抑制細(xì)胞衰老的能力因證據(jù)較少也存在爭議。

4.3 亞精胺抗衰老相關(guān)研究

亞精胺(spermidine)是在地中海和亞洲飲食中發(fā)現(xiàn)的高濃度天然化合物，它是一種豐富的天然多胺，存在于從細(xì)菌到人類的所有生物體中。在生物體內(nèi)，亞精胺濃度隨著年齡的增長而降低。亞精胺具有多效作用，包括抗炎、抗氧化、增強(qiáng)線粒體呼吸和代謝功能，以及改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和分子伴侶活性。亞精胺的抗衰老作用與其誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)性自噬的能力有關(guān)。額外添加的亞精胺以自噬依賴的方式延長物種壽命，并抵消與年齡相關(guān)的有病理學(xué)改變的疾病，例如心血管疾病、神經(jīng)變性和癌癥。Eisenberg T等[37]研究顯示，多胺亞精胺已被確定為一種有效的特異性自噬誘導(dǎo)劑。在釀酒酵母(S.cerevisiae)、黑腹果蠅(D.melanogaster)[38]等中觀察到亞精胺能夠誘導(dǎo)自噬。自噬缺陷的黑腹果蠅(D.melanogaster)在亞精胺處理后沒有表現(xiàn)出壽命延長，表明自噬對于亞精胺調(diào)控壽命是不可或缺的。

亞精胺對自噬的誘導(dǎo)與mTOR通路無關(guān)，它是通過影響蛋白質(zhì)的乙酰化水平發(fā)揮作用。有研究證實(shí)，小鼠口服補(bǔ)充天然多胺亞精胺增強(qiáng)了心臟自噬、線粒體自噬和線粒體呼吸[39]。Chrisam M等[40]研究顯示，在Col6a1基因敲除小鼠中全身施用亞精胺以劑量依賴性方式可重新激活自噬，改善Ⅵ型膠原缺失小鼠的肌源性缺損。亞精胺能夠使組蛋白H3發(fā)生去乙酰化作用，上調(diào)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)自噬活性，從而延緩多種細(xì)胞的衰老進(jìn)程[37]。Yue F等[41]研究表明，亞精胺通過激活MAP1S介導(dǎo)的自噬作用來延長壽命和預(yù)防肝纖維化和肝癌。LaRocca T J等[42]通過給動脈受損的老年小鼠補(bǔ)充亞精胺，觀察到細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)，自噬標(biāo)志物表達(dá)水平恢復(fù)，受損動脈功能得到改善，為通過自噬改善機(jī)體功能的可能性提供支持。還有研究表明，使用自噬誘導(dǎo)化合物亞精胺可以顯著調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，改善老年免疫力[43]。Zhu W W等[44]研究顯示，亞精胺能夠通過上調(diào)CB1受體表達(dá)，抑制高糖誘導(dǎo)的HT-22細(xì)胞衰老。Fan J等[45]研究顯示，亞精胺與運(yùn)動相結(jié)合可以通過增強(qiáng)自噬水平，減少AMPK-FOXO3a信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而預(yù)防或治療D-gal誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的骨骼肌萎縮。許多研究表明亞精胺能夠延緩細(xì)胞衰老，然而尚未明確其是否直接參與調(diào)控自噬發(fā)生，相關(guān)臨床研究也相對較少，同時亞精胺添加量也不明確。因此，需要對亞精胺的臨床應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步探索。

5 結(jié)語

細(xì)胞培養(yǎng)過程中發(fā)生衰老是一個不可避免的現(xiàn)象，細(xì)胞衰老可導(dǎo)致細(xì)胞功能減退和細(xì)胞活性下降。在核移植研究中，衰老細(xì)胞作為供核細(xì)胞，核移植效率會明顯下降；在動物轉(zhuǎn)基因研究中，衰老細(xì)胞外源基因轉(zhuǎn)染效率下降并影響細(xì)胞增殖和生長。所以，延緩細(xì)胞衰老有利于轉(zhuǎn)基因陽性克隆細(xì)胞的篩選及生產(chǎn)健康的轉(zhuǎn)基因克隆動物，有利于通過iPS等手段實(shí)現(xiàn)組織再生，還有利于細(xì)胞種質(zhì)資源的保存和應(yīng)用。近年來的研究表明，細(xì)胞自噬對于細(xì)胞衰老進(jìn)程具有調(diào)節(jié)作用，適度激活自噬能夠延緩細(xì)胞衰老。因此，利用細(xì)胞自噬來改變細(xì)胞衰老狀態(tài)將是未來科學(xué)研究的重點(diǎn)，也可為治療衰老相關(guān)疾病、延長生物體壽命提供新的方向。雖然研究表明自噬和衰老密切相關(guān)，但目前仍不能完全闡明兩者之間的交互作用。許多自噬誘導(dǎo)劑的具體作用機(jī)制仍未完全闡明，如何在實(shí)際應(yīng)用中更加合理地開發(fā)利用也有待進(jìn)一步深入研究。