我國(guó)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性控制策略研究

趙 琪 ， 張純萍 ， 王鶴佳 ， 丁曉妍 ， 宋 立 ， 崔明全 ， 李 霆 ， 程 敏 ， 徐士新

(1.中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所 , 北京 海淀 100081 ; 2. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193)

細(xì)菌耐藥性被認(rèn)為是對(duì)全球公共衛(wèi)生和食糧安全的重大威脅。各個(gè)國(guó)家已經(jīng)意識(shí)到細(xì)菌耐藥性對(duì)人類產(chǎn)生的巨大危害，并積極建立細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)[1-8]，這在很大程度上減緩了耐藥性蔓延。世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)以及世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)秉承“同一世界，同一健康”理念，同心協(xié)力應(yīng)對(duì)危害人類公共衛(wèi)生安全、生態(tài)安全和食品安全的抗微生物藥物耐藥性問(wèn)題[9-12]。我國(guó)也積極響應(yīng)國(guó)際號(hào)召，積極參與耐藥性監(jiān)測(cè)的工作中[13]。2016年8月，我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)等13個(gè)部門共同制定了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016—2020年)》，共同應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的微生物耐藥性挑戰(zhàn)[14]。2017年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《全國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃(2017—2020年)》，提出了完成5項(xiàng)目標(biāo)、開(kāi)展6項(xiàng)行動(dòng)[15]，至今動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性治理體系已經(jīng)初具規(guī)模，為應(yīng)對(duì)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)做出了一定的貢獻(xiàn)。本文綜述了我國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的主要措施，并針對(duì)目前現(xiàn)狀提出建議，以期為科學(xué)管理我國(guó)獸用抗菌藥物、遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥蔓延、推動(dòng)健康中國(guó)戰(zhàn)略的實(shí)施提供一定的理論依據(jù)。

1 我國(guó)應(yīng)對(duì)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的主要措施

1.1 完善獸藥管理?xiàng)l例 推進(jìn)質(zhì)量興農(nóng)、綠色興農(nóng)、品牌強(qiáng)農(nóng)，保障獸藥質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)養(yǎng)殖過(guò)程“用好藥”、“少用藥”，是我國(guó)一以貫之的做法。1987年，我國(guó)在《獸藥管理暫行條例》(1980年)的基礎(chǔ)上發(fā)布了《獸藥管理?xiàng)l例》，獸藥的監(jiān)督管理正式法制化。隨后以中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第404號(hào)(2004年)、第653號(hào)(2014年)、第666號(hào)(2016年)、第726號(hào)(2016年)公告重新修訂和發(fā)布了《獸藥管理?xiàng)l例》，嚴(yán)格規(guī)定了獸藥安全使用規(guī)定和用藥記錄制度、食品動(dòng)物如何使用休藥期規(guī)定的獸藥，從立法層面為優(yōu)化抗生素使用提供了規(guī)范指導(dǎo)。

1.2 停止部分獸用抗菌藥的使用 抗生素的中長(zhǎng)期低劑量使用是造成動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因之一，我國(guó)也在逐步限制直至禁止抗生素在養(yǎng)殖中的使用。2016年，取消了硫酸黏菌素亞治療劑量的動(dòng)物促生長(zhǎng)使用途徑，僅保留治療用途(農(nóng)業(yè)部第2428號(hào))，降低了人和動(dòng)物對(duì)黏菌素的耐藥性[16]，隨后，廢除“獸藥添字”(《藥物飼料添加劑品種目錄及使用規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》，2017年)，停止了高風(fēng)險(xiǎn)品種喹乙醇、氨苯胂酸和洛克沙胂在食品動(dòng)物中的應(yīng)用(農(nóng)業(yè)部第2638號(hào)，2018年)，并禁止了部分藥物飼料添加劑的使用和其他所有品種亞治療劑量的動(dòng)物促生長(zhǎng)使用途徑(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告194號(hào)和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第246號(hào))。至此，獸用抗生素在飼料中被全面禁抗，養(yǎng)殖中也呈現(xiàn)“減抗、限抗”態(tài)勢(shì)，這大大降低了耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 實(shí)施獸用抗菌藥物處方藥管理和分級(jí)管理制度 原農(nóng)業(yè)部發(fā)布《獸用處方藥和非處方藥管理辦法》(2013年)，推行2014年3月1日起實(shí)施憑獸醫(yī)處方銷售使用獸用抗菌藥物，隨后又以農(nóng)業(yè)部第1997號(hào)(2013年)、第2471號(hào)(2016年)公告和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第245號(hào)公告(2019年)發(fā)布3批獸醫(yī)處方藥目錄，涉及9類獸藥的265個(gè)品種，嚴(yán)格管理憑獸醫(yī)處方銷售使用獸用抗菌藥物，控制抗菌藥物的銷售行為；2017年，發(fā)布了《食品動(dòng)物用獸用抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》(征求意見(jiàn)稿)，切實(shí)規(guī)范了養(yǎng)殖環(huán)節(jié)獸藥使用，減少抗生素的濫用，促進(jìn)抗生素的臨床應(yīng)用管理。

1.4 禁止人用重要抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用 人用重要抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用，不僅會(huì)直接表現(xiàn)出獸藥殘留等食品安全問(wèn)題，也會(huì)使病原菌耐藥性增強(qiáng)，縮短抗生素的使用壽命，甚至?xí)a(chǎn)生多重耐藥和交叉耐藥，引發(fā)“超級(jí)細(xì)菌”，給人類健康帶來(lái)了巨大的隱患。原農(nóng)業(yè)部停止人用重要的抗菌藥物氧氟沙星、諾氟沙星、培氟沙星和洛美沙星在動(dòng)物食品中的應(yīng)用(農(nóng)業(yè)部公告第2292號(hào)，2015年)，嚴(yán)厲打擊畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)節(jié)使用人用抗菌藥的行為(《全國(guó)獸藥(抗菌藥)綜合治理五年行動(dòng)方案(2015—2019年)》，2015年)，修訂了食品動(dòng)物中禁止使用的藥品及其他化合物清單(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第250號(hào)，2019年)。據(jù)2019年發(fā)布的《2018年中國(guó)獸用抗生素使用情況報(bào)告》[17]指出，我國(guó)養(yǎng)殖中未使用碳青霉烯類、糖肽類及脂糖肽類、甘氨環(huán)素類、脂肽類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、噁唑烷酮類等醫(yī)療極為重要的抗生素，第3、4代頭孢類藥物的使用量?jī)H占全部使用抗生素的0.96%，體現(xiàn)了我國(guó)“禁抗”措施取得初步成效。

1.5 加強(qiáng)養(yǎng)殖場(chǎng)所衛(wèi)生管理和飼養(yǎng)管理 限制耐抗微生物藥物感染和多重耐藥菌的發(fā)展和傳播的重要措施之一是更好的衛(wèi)生和感染預(yù)防[9]。我國(guó)一直圍繞實(shí)施鄉(xiāng)村振興戰(zhàn)略，加快推進(jìn)綠色生態(tài)養(yǎng)殖，維持動(dòng)物健康狀態(tài)，先后發(fā)布了《畜禽規(guī)模養(yǎng)殖污染防治條例》、《關(guān)于建立病死畜禽無(wú)害化處理機(jī)制的意見(jiàn)》、《關(guān)于打好農(nóng)業(yè)面源污染防治攻堅(jiān)戰(zhàn)的實(shí)施意見(jiàn)》等法律法規(guī)，將綠色發(fā)展理念引入畜牧業(yè)健康發(fā)展中，力爭(zhēng)建立產(chǎn)出高效、產(chǎn)品安全、資源節(jié)約、環(huán)境友好的現(xiàn)代畜牧業(yè)發(fā)展模式。通過(guò)以點(diǎn)代面的示范建設(shè)，先后開(kāi)展了畜牧業(yè)綠色發(fā)展示范縣創(chuàng)建活動(dòng)和獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)，公布了55個(gè)全國(guó)首批畜牧業(yè)綠色發(fā)展示范縣和81家全國(guó)首批獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)達(dá)標(biāo)養(yǎng)殖場(chǎng)，不斷探索標(biāo)準(zhǔn)化和健康的養(yǎng)殖模式。

1.6 健全動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò) 我國(guó)于2008年正式建立動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，2009年配備了監(jiān)測(cè)相適應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，2017 年組建了全國(guó)獸藥殘留與耐藥性控制專家委員會(huì)。監(jiān)測(cè)體系自上至下由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局、中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所和有監(jiān)測(cè)能力的省級(jí)獸藥監(jiān)察單位[18]組成，同時(shí)近年來(lái)也引入了農(nóng)業(yè)院校、科研機(jī)構(gòu)和具備資質(zhì)的第三方公司。該系統(tǒng)每年持續(xù)科學(xué)合理制定并發(fā)布實(shí)施抗菌藥物耐藥性監(jiān)測(cè)計(jì)劃，定期召開(kāi)總結(jié)會(huì)議，梳理監(jiān)測(cè)結(jié)果。通過(guò)13年積極開(kāi)展的普遍監(jiān)測(cè)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)和目標(biāo)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)已經(jīng)覆蓋全國(guó)31個(gè)省的不同領(lǐng)域、不同養(yǎng)殖方式、不同品種的養(yǎng)殖場(chǎng)(戶)，獲得了全國(guó)動(dòng)物源細(xì)菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)，初步建立了耐藥性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和預(yù)報(bào)機(jī)制，為我國(guó)制定相關(guān)政策提供依據(jù)和參考。

1.7 加強(qiáng)獸藥數(shù)據(jù)平臺(tái)建設(shè) 綜合運(yùn)用互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、云平臺(tái)等現(xiàn)代信息技術(shù)，整合構(gòu)建了國(guó)家獸藥產(chǎn)品追溯信息系統(tǒng)，并率先接入國(guó)家政務(wù)信息平臺(tái)，推動(dòng)了動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)和獸用抗生素的管理平臺(tái)的推廣應(yīng)用保障。截至2020年5月底，國(guó)家獸藥產(chǎn)品追溯信息系統(tǒng)已覆蓋全國(guó)所有獸藥生產(chǎn)企業(yè)和99.9%的經(jīng)營(yíng)企業(yè)，全國(guó)養(yǎng)殖場(chǎng)用藥追溯也已經(jīng)開(kāi)始試點(diǎn)。

1.8 提高公眾和專業(yè)人員對(duì)抗生素的認(rèn)識(shí) 2017年開(kāi)始，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部先后舉辦了“科學(xué)使用獸用抗菌藥”百千萬(wàn)接力公益行動(dòng)、“科學(xué)使用獸用抗菌藥”百千萬(wàn)接力公益再行動(dòng)、“減抗科技下鄉(xiāng)”系列活動(dòng)和獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)養(yǎng)殖場(chǎng)培訓(xùn)班等，廣泛宣貫獸用抗菌藥綜合治理政策措施，積極營(yíng)造“政府主導(dǎo)、全民參與”的氛圍。借助“世界提高抗菌藥物宣傳周”(每年11月的第3周)，聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生健康委，與WHO同步開(kāi)展宣傳活動(dòng)，極大提高了公眾對(duì)細(xì)菌耐藥危機(jī)的認(rèn)知度。

2 新形勢(shì)下解決我國(guó)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的對(duì)策

2.1 推進(jìn)耐藥性監(jiān)測(cè)體系的建設(shè)和應(yīng)用 提高監(jiān)測(cè)效率和實(shí)際效果是要?jiǎng)?chuàng)新改進(jìn)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)機(jī)制及方法。要綜合使用動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，繼續(xù)鼓勵(lì)和支持有條件的養(yǎng)殖企業(yè)和第三方公司積極開(kāi)展監(jiān)測(cè)；優(yōu)化監(jiān)測(cè)計(jì)劃，加強(qiáng)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性防控的部署，科學(xué)規(guī)劃監(jiān)測(cè)樣品的代表性[19]，為對(duì)抗細(xì)菌耐藥性提供可信的數(shù)據(jù)；建立抗生素耐藥監(jiān)測(cè)反饋機(jī)制，指導(dǎo)養(yǎng)殖企業(yè)(戶)合理用藥，降低動(dòng)物用藥導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)；加強(qiáng)與科研機(jī)構(gòu)合作，綜合分析監(jiān)測(cè)過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息，為應(yīng)對(duì)隨耐藥性風(fēng)險(xiǎn)提供多維度的專業(yè)化建議。

2.2 加快出臺(tái)耐藥性監(jiān)測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 充分發(fā)揮全國(guó)獸藥殘留與耐藥性控制專家委員會(huì)作用，積極開(kāi)展抗菌藥物流行病學(xué)臨界值、藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化等工作，盡快制定動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)操作規(guī)程，建立革蘭陽(yáng)性菌對(duì)促生長(zhǎng)用的8種抗菌藥物(吉他霉素、黃霉素、恩拉霉素、喹烯酮、那西肽、阿維拉霉素、維吉尼亞霉素和桿菌肽)及魏氏梭菌、偽結(jié)核棒狀桿菌和副豬嗜血桿菌對(duì)四環(huán)素、磺胺異惡唑等臨床常用抗生素的耐藥性判斷標(biāo)準(zhǔn)，把具有較高水準(zhǔn)的方法補(bǔ)充和列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，力爭(zhēng)做到與現(xiàn)有的獸藥法律法規(guī)銜接，進(jìn)一步促進(jìn)監(jiān)測(cè)工作標(biāo)準(zhǔn)化。

2.3 完善獸藥評(píng)審評(píng)價(jià)工作 獸藥審批部門在審批新獸藥注冊(cè)和臨床使用時(shí)，要按照WHO/FAO/OIE的指南，立足國(guó)情，把藥敏檢測(cè)等耐藥性檢測(cè)數(shù)據(jù)納入到申報(bào)資料中，嚴(yán)格規(guī)定不同動(dòng)物使用藥物的用法用量，嚴(yán)把新藥審批，最大程度地保持抗生素的有效性和使用壽命，降低多重耐藥和交叉耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。要適當(dāng)建立安全長(zhǎng)效的獸藥評(píng)審評(píng)價(jià)管理機(jī)制，分步分批分類開(kāi)展已批準(zhǔn)使用的人獸共用抗菌藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和安全再評(píng)價(jià)，有計(jì)劃地篩選和淘汰存在安全隱患的品種，同時(shí)，重點(diǎn)跟蹤監(jiān)測(cè)影響公共衛(wèi)生安全的藥物，及時(shí)掌握藥物耐藥性產(chǎn)生情況，進(jìn)一步優(yōu)化指導(dǎo)臨床用藥。

2.4 加強(qiáng)獸用抗生素使用的監(jiān)管 建立反映食品動(dòng)物使用臨床抗菌藥物的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)了解臨床獸用抗菌藥物使用狀況，科學(xué)掌握不同動(dòng)物使用目的的抗生素使用量，明確抗菌藥物選擇壓力，促進(jìn)耐藥性流行病學(xué)研究；充分利用現(xiàn)有的獸藥追溯體系，完善獸藥生產(chǎn)、銷售、使用登記制度，加大對(duì)獸醫(yī)處方銷售管理，嚴(yán)格監(jiān)督抗生素銷售使用行為；深入開(kāi)展抗菌藥綜合治理行動(dòng)，嚴(yán)厲打擊超劑量、超范圍用藥、不執(zhí)行休藥期等違法使用抗生素的行為；擴(kuò)大各種替抗產(chǎn)品的市場(chǎng)，調(diào)整抗生素使用配額，逐步實(shí)現(xiàn)限抗、禁抗的目的[20]；推廣抗菌藥物使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作探索的健康養(yǎng)殖方式，科學(xué)轉(zhuǎn)變養(yǎng)殖行業(yè)的用藥行為。

2.5 加強(qiáng)細(xì)菌耐藥防控的基礎(chǔ)研究 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中全國(guó)范圍的獸用抗生素使用和動(dòng)物源細(xì)菌耐藥發(fā)展趨勢(shì)變化的研究，及時(shí)闡明耐藥性細(xì)菌的傳播規(guī)律和產(chǎn)生機(jī)制，同時(shí)開(kāi)展不同耐藥性細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)警技術(shù)研究，從根本上制定耐藥性防控方法；開(kāi)發(fā)新型獸用抗生素及替代品，減少同類或相同靶位作用藥物的廣泛使用而形成的新的耐藥機(jī)制所帶來(lái)的公共衛(wèi)生重大隱患的情況發(fā)生。

2.6 建立國(guó)內(nèi)部門和其他國(guó)家聯(lián)動(dòng)合作策略 統(tǒng)一監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，合力搭建“從農(nóng)場(chǎng)到餐桌”的抗生素使用和耐藥性監(jiān)測(cè)大數(shù)據(jù)平臺(tái)，積極推動(dòng)我國(guó)國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃的實(shí)施；構(gòu)建 “全鏈條、一體化”的抗菌藥物耐藥性防控機(jī)制，進(jìn)一步完善我國(guó)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的體系和政策法規(guī)；實(shí)現(xiàn)與全球耐藥性工作的有效對(duì)接合作，分享我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)的研究成果與經(jīng)驗(yàn)做法，共同制訂控制耐藥性防控策略。

2.7 加強(qiáng)對(duì)獸藥和養(yǎng)殖行業(yè)及公眾認(rèn)知的宣傳 要客觀科學(xué)宣傳細(xì)菌耐藥性工作，有效利用媒體資源[21]，加強(qiáng)對(duì)獸醫(yī)專業(yè)學(xué)生、養(yǎng)殖人員和職業(yè)獸醫(yī)的宣傳培訓(xùn)，使抗微生物藥物耐藥性成為學(xué)習(xí)的必修課和準(zhǔn)入獸藥行業(yè)的門檻，倡導(dǎo)其合理、合規(guī)、合量使用抗生素；持續(xù)穩(wěn)定開(kāi)展抗生素減量化使用示范創(chuàng)建活動(dòng)，逐步擴(kuò)大各類養(yǎng)殖企業(yè)(戶)審慎使用抗生素的范圍，落實(shí)對(duì)減少抗微生物藥物耐藥性的責(zé)任，多層面地開(kāi)展對(duì)抗細(xì)菌耐藥性行動(dòng)。