17β羥基類固醇脫氫酶5型和6型基因多態(tài)性與多囊卵巢綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

李青春 邢瑩瑩 賈萌萌 程曉琳 田曉予

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南洛陽 471003)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 是一種以雄激素過高的臨床或生物化學(xué)表現(xiàn)、稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣鞯牟∽僛1]。流行病學(xué)研究[2]顯示，該病在育齡期女性中的發(fā)生率為6.1%～15.7%，占無排卵性不孕癥的80%[3]。PCOS以無排卵、不孕和肥胖、多毛等高雄激素血癥的典型臨床表現(xiàn)為主，該病不僅增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病和高血壓疾病等產(chǎn)科疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其遠(yuǎn)期合并癥如糖尿病、代謝綜合征、心血管病、子宮內(nèi)膜癌及患者生活質(zhì)量問題等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也高于正常人群[1]。近年來，隨著生活環(huán)境的改變，其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重困擾人們的生活，得到社會各界的重視[4]。

迄今為止，PCOS的確切病因及病理生理機(jī)制仍不清楚。PCOS的家族聚集現(xiàn)象提示遺傳因素在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用[5]。高雄激素血癥作為PCOS的主要特征，據(jù)報(bào)道[6]50%以上的PCOS患者存在高雄激素血癥，卵泡內(nèi)雄激素過多可致卵泡閉鎖，從而使卵巢呈多囊樣改變。17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenases，17β-HSDs)參與雄激素生物合成及代謝，因此，編碼17β-HSDs的基因成為PCOS病因研究中的重要候選基因。目前有關(guān)17β-羥基類固醇脫氫酶基因(17β-hydroxysteroid dehydrogenase gene,HSD17B)的單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與PCOS發(fā)病相關(guān)性的研究報(bào)道結(jié)論并不一致。本文研究旨在選擇HSD17B的兩個(gè)亞型5型(HSD17B5rs3763676)和6型(HSD17B6rs898611)的SNP通過Meta分析的方法來探究各研究之間的不一致性，客觀評價(jià)HSD17B基因作為PCOS候選基因的可能性，為從基因水平上認(rèn)識PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究為病例-對照研究。PCOS病例組診斷符合歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會和美國生殖醫(yī)學(xué)會制定的鹿特丹(Rotterdam)標(biāo)準(zhǔn)或者美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)制定的 NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組為健康人群，且有兩組人群的基本構(gòu)成信息。暴露因素為HSD17B5rs3763676或HSD17B6rs898611基因突變。結(jié)局指標(biāo)為PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)語種不限

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

樣本資料交代不清或不全、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。對于重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)，只納入最新發(fā)表或高質(zhì)量者。剔除摘要、講座或綜述類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫和The Cochrane Library、PubMed、EMBASE(OVID)3個(gè)英文數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于HSD17B單核苷酸多態(tài)性與 PCOS 關(guān)聯(lián)性研究的文獻(xiàn)，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為從建庫到 2017年6月30日。采用主題詞加自由詞的方法進(jìn)行檢索，中文檢索主題詞包括“多囊卵巢綜合征、基因多態(tài)性、17β-羥基類固醇脫氫酶和17β-HSD”，英文檢索主題詞包括“Polycystic ovary syndrome”、“17beta-hydroxysteroid dehydrogenase”、“Polymorphism*”。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

兩名研究者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料。提取的資料內(nèi)容如下：第一作者、發(fā)表時(shí)間、種族、樣本量、PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因型的檢測方法、各組等位基因和基因型分布頻率。首先，對對照組進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)檢驗(yàn)以減少病例-對照研究中出現(xiàn)的抽樣偏倚，本文HWE檢驗(yàn)應(yīng)用Excel表格設(shè)置函數(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05時(shí)表示樣本具有群體代表性，來自同一孟德爾群體，符合群體基因遺傳平衡，可以進(jìn)行Meta定量分析；當(dāng)P≤0.05時(shí)，只進(jìn)行描述性定性分析。然后，采用觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評價(jià)納入的病例對照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，NOS評分總分為 9 分，≥ 6 分的為高質(zhì)量研究[7-8]。最后，將結(jié)果進(jìn)行核對，對選評文獻(xiàn)過程中存在的分歧通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算等位基因及各基因型遺傳模型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比值比(odds ratio，OR)及其 95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)衡量。采用Q檢驗(yàn)法研究各試驗(yàn)間的異質(zhì)性，并利用I2值對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。當(dāng)P≥0.1和I2≤50%，表示研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；反之，當(dāng)P<0.1和I2>50%，表示研究間存在異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。但是考慮到隨機(jī)模型相對較保守，使結(jié)果更傾于安全，對于I2≥30%，選擇采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)一步驗(yàn)證。如異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究則進(jìn)行敏感性分析。采用Z檢驗(yàn)對合并效應(yīng)量OR值進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)應(yīng)用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)664篇：其中Pubmed 66篇，EMbase 36篇，The Cochrane Library 20篇，中國知網(wǎng)203篇，萬方209篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)37篇，維普93篇，利用Endnote X7文獻(xiàn)管理軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)262篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，首先閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，共剔除文獻(xiàn)390篇。然后閱讀全文進(jìn)—步篩選，剔除符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共4篇，其中重復(fù)發(fā)表的研究1篇，綜述研究1篇，不包含HSD17B5rs3763676或HSD17B6rs898611基因位點(diǎn)的文獻(xiàn)2篇。在所有納入的8篇文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示納入人群的HSD17B5rs3763676突變基因稀有，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，只能進(jìn)行定性描述。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig.1 Flow-chart of study selection

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入8篇文獻(xiàn)[9-16]，其中Ke等[15]和 Ju等[16]同時(shí)研究了HSD17B5和HSD17B6兩個(gè)亞型單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但Ju等[16]研究的HSD17B5型中并不包括本研究rs3763676位點(diǎn)的突變基因多態(tài)性，所以最終共有5篇研究HSD17B5rs3763676位點(diǎn)單核苷酸基因多態(tài)性，包括病例組889例和對照組751例。但因柯紀(jì)定等[11]和Ke等[15]兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)中國人的G突變基因?yàn)橄∮谢?，無法進(jìn)行HWE檢驗(yàn)和Meta定量分析，只能進(jìn)行定性分析。有關(guān)HSD17B6rs898611位點(diǎn)基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究共4篇進(jìn)行Meta分析，共包括病例組 1 065例和對照組942例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入研究的等位基因及基因型頻率分布情況及HWE檢驗(yàn)結(jié)果見表2、表3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

表2 HSD17B5 SNP rs3763676 A→G及基因型頻率分布情況及HWE檢驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Allele and genotype HSD17B5 SNP rs3763676 A→G frequency distribution of the genes and HWE test results

表3 HSD17B6 SNP rs898611 T→C及基因型頻率分布情況及HWE檢驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Allele and genotype HSD17B6 SNP rs898611 T→C frequency distribution of the genes and HWE test results

2.3 納人研究的方法學(xué)質(zhì)量

納入Meta分析的7篇文獻(xiàn)NOS評分≥6，表明納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高(表4)。7個(gè)病例-對照研究中全部對病例組進(jìn)行了充分定義而且具有代表性，幾乎都對對照組的選擇進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道。大部分納入文獻(xiàn)都對各研究中病例組及對照組的年齡、體質(zhì)量、月經(jīng)初潮、代謝相關(guān)指標(biāo)等混雜因素進(jìn)行比較，但有些研究中這些因素兩組之間存在差異，而且大多數(shù)研究結(jié)果的比較并未調(diào)整這些混雜因素。大多數(shù)研究未報(bào)道測量是否采用盲法，但所有研究中病例組與對照組暴露因素的測量方法是完全相同的且應(yīng)答率100%。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1HSD17B5rs3763676位點(diǎn)SNP與PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究

本研究共納入3個(gè)病例對照研究進(jìn)行Meta分析，所有異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%，表明各研究間同質(zhì)性較好。HSD17B5rs3763676A/GSNP的等位基因模型(GvsA)及基因型模型(顯性模型GG+AGvsAA，隱性模型GGvsAG+AA，共顯性模型GGvsAA及AGvsAA)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5，GvsA：OR=1.21，95%CI:0.98～1.49，P=0.070；GG+AGvsAA：OR=1.26，95%CI:0.85～1.86，P=0.250；GGvsAG+AA：OR=1.35，95%CI:0.86～2.12，P=0.190；GGvsAA：OR=1.47，95%CI:0.91～2.38，P=0.110；AGvsAA：OR=1.19，95%CI:0.79～1.78，P=0.410)。Qin等[9]的研究對象為混合人群，包括高加索人、非洲裔美國人、西班牙人和亞洲人，對高加索人群進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)所得結(jié)果與總體一致，等位基因模型和基因型模型均與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

表4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab.4 Assessment of quality results of the included studies

表5 5種遺傳學(xué)模型比較結(jié)果匯總Tab.5 Summary of the results of five genetic models

2.4.2HSD17B6rs898611位點(diǎn)單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

本研究共納入4篇HSD17B6rs898611 C/T SNP與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的病例對照研究進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果表明除共顯性模型CCvsTT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(CCvsTT：OR=1.46，95%CI:1.02～2.09，P=0.040)，其余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CvsT：OR=1.13，95%CI:0.96～1.32，P=0.140；CC+CTvsTT：OR=1.06，95%CI:0.88～1.27，P=0.570；CCvsCT+TT：OR=1.48，95%CI:0.95～2.29，P=0.080；CTvsTT：OR=0.99，95%CI:0.81～1.21，P=0.950，表5)。按研究對象種族分為中國漢族人和歐洲高加索人進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漢族人和高加索人的rs898611等位基因模型與各基因型模型均與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

2.5 敏感性分析結(jié)果

本文采取逐一排除所納入Meta分析文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，通過Revman5.3軟件在每個(gè)效應(yīng)模型分析中每次分別勾掉一個(gè)研究，觀察總效應(yīng)量OR及95%CI和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2和P值)。敏感度分析結(jié)果顯示排除任意一項(xiàng)研究后，在相應(yīng)的效應(yīng)模型中每組OR值、可信區(qū)間及異質(zhì)性結(jié)果均與總體接近，不受單個(gè)研究的影響，本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)果可靠。

圖2 高加索人HSD17B5 rs3763676與PCOS易感性的等位基因模型森林圖Fig.2 Forest plot of allele model of Caucasian HSD17B5 rs3763676

圖3 HSD17B6 rs898611與PCOS易感性的亞組分層等位基因模型森林圖Fig.3 Race subgroup analysis forest plot of HSD17B6 rs898611 allele model

2.6 發(fā)表偏倚評估

利用Revman 5.3 對HSD17B5rs3763676和HSD17B6rs898611的易感相關(guān)性的5種遺傳學(xué)模型繪制漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚，所有模型的漏斗圖基本對稱，結(jié)果均提示沒有明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論可信度較高。

3 討論

17β-HSDs是一類NAD(P)H/NAD(P)+依賴的氧化還原酶，其主要功能是參與性激素的代謝，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)甾體類激素水平從而在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[18]。PCOS患者的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激動劑試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)PCOS卵巢17β-HSD 表達(dá)增多[19]。卵泡膜細(xì)胞雄激素生成過多是PCOS發(fā)病的內(nèi)在性質(zhì)[20]，參與雄激素生物合成的關(guān)鍵酶量、活性及其基因表達(dá)水平一直是PCOS發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。17β-HSD5和17β-HSD6是17β-HSDs的兩個(gè)亞型，均參與雄激素合成代謝，17β-HSD5的功能是催化雄烯二酮轉(zhuǎn)化睪酮[21]，17β-HSD6通過催化高效的雄激素生成(如3α雄烯二醇向5α雙氫睪酮轉(zhuǎn)化)在調(diào)節(jié)能與雄激素受體結(jié)合的活性雄激素的平衡過程中起著重要的作用[22]，并有研究[23]表明PCOS卵巢卵泡膜細(xì)胞中HSD17B6的mRNA表達(dá)顯著增加。目前已有大量關(guān)于人17β-HSDs基因單核苷酸多態(tài)性與PCOS易感性關(guān)聯(lián)的研究發(fā)表，但各研究間的結(jié)論并不一致，總體看來缺乏較大量的樣本依據(jù)，所以本研究通過全面收集有關(guān)17β-HSDs單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究，利用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南到y(tǒng)評價(jià)研究方法得出一個(gè)綜合可靠的結(jié)論。

本次研究結(jié)果表明，納入3篇關(guān)于HSD17B5rs3763676的5個(gè)不同的等位基因模型和基因型模型之間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明HSD17B5rs3763676G/A的突變與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性。筆者進(jìn)一步只對高加索人進(jìn)行亞組分析，所得結(jié)果與總體一致，表明高加索人的PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與HSD17B5rs3763676G/A的突變也沒有相關(guān)性。17β-HSD5參與卵巢雄激素生成，研究已表明HSD17B5rs3763676、rs12529和rs1937845基因多態(tài)性與PCOS血清睪酮高水平相關(guān)[9,13,16]，但是Nelson等[24]卵泡膜細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明PCOS的17β-HSD5酶的活性及mRNA表達(dá)水平與正常人卵泡膜細(xì)胞并沒有明顯差異。本研究嚴(yán)格按Meta分析過程進(jìn)行的，其HSD17B5rs3763676G/A的突變與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性的結(jié)論真實(shí)可信，但是HSD17B5基因多態(tài)性與PCOS高雄激素血癥相關(guān)的確切分子機(jī)制需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)論與Qin等[9]的研究結(jié)果并不一致，可能與群體分層有關(guān)。群體分層是指在一個(gè)研究中不同群體在同一個(gè)疾病中具有不同等位基因頻率及基因型。群體分層對遺傳關(guān)聯(lián)分析可能直接導(dǎo)致結(jié)果偏倚，產(chǎn)生假陽性或假陰性的結(jié)果[25]。Qin等[9]研究納入的是混合人群，包括高加索人、非洲裔美國人、西班牙人和亞洲人，由于這些人群的遺傳背景不同而產(chǎn)生了假陽性結(jié)果。柯紀(jì)定等[11]和Ke等[15]對中國漢族人的rs3763676G/A的基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G等位基因在中國人種中是一種稀有基因?？录o(jì)定等[11]納入的121名研究對象中只有一位PCOS患者的基因型為AG，Ke等[15]納入的505名研究對象也是只有一位PCOS患者的基因型為AG，該結(jié)果也說明HSD17B5rs3763676G/A基因突變可能與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性，同時(shí)也表明在不同人種中rs3763676G/A具有不同的分布頻率，但是目前尚缺少其他種族有關(guān)HSD17B5rs3763676G/A基因與PCOS相關(guān)性的研究。

本研究納入4篇有關(guān)HSD17B6 rs898611C/T單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究，除共顯性模型CCvsTT比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(CCvsTT：OR=1.46，95%CI:1.02～2.09，P=0.040)，其余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在進(jìn)行種族亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)無論是漢族人還是高加索人，5種遺傳模型的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明HSD17B6rs898611C/T單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性。雖然PCOS卵巢組織中HSD17B6酶的活性及mRNA表達(dá)增高，但是酶活性及基因表達(dá)改變的機(jī)制仍不清楚[23]。Jones等[10]首次對澳大利亞人進(jìn)行了6個(gè)HSD17B6基因單核苷酸多態(tài)(rs2277339、rs7967600、rs898611、rs1227117、rs10459246、rs1870673)與PCOS之間相關(guān)性的研究，結(jié)果只有rs898611的等位基因在PCOS組和對照組之間存在明顯差異。Jones等[14]隨后對美國人進(jìn)行研究驗(yàn)證HSD17B6rs898611C/T與PCOS之間的關(guān)系，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性。Ke等[15]和Ju等[16]對中國漢族人的研究也沒有發(fā)現(xiàn)rs898611和PCOS之間存在相關(guān)性。所以本研究結(jié)果與大部分已發(fā)表的文獻(xiàn)觀點(diǎn)一致。

但是上述研究均表明rs898611基因多態(tài)性與PCOS代謝表型之間具有相關(guān)性，主要是肥胖和胰島素相關(guān)特征。已有研究表明卵巢局部高雄激素可以導(dǎo)致肥胖，胰島素與LH的共同作用可導(dǎo)致卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞過度增生合成更多的雄激素[26]。PCOS高雄激素血癥和胰島素抵抗之間具有相互作用，但是關(guān)于HSD17B6是如何影響循環(huán)胰島素水平的機(jī)制并不清楚，需要功能學(xué)研究進(jìn)一步闡明PCOS雄激素代謝與胰島素代謝之間通路的具體機(jī)制。

近年來，大規(guī)模的遺傳學(xué)及功能學(xué)研究更進(jìn)一步了解PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制，特別是全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)，表明遺傳因素在PCOS具有重要作用[27-29]。但是PCOS不是一種單基因遺傳疾病，其致病原因是多基因共同作用的結(jié)果，同時(shí)環(huán)境因素和個(gè)人生活方式等因素也發(fā)揮重要作用。對于多基因遺傳病，即復(fù)雜性狀遺傳病，其遺傳并不完全符合孟德爾規(guī)律[27]。本研究僅僅分析了HSD17B5rs3763676和HSD17B6rs898611兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性與PCOS的相關(guān)性，目前尚缺少其基因內(nèi)部多個(gè)變異之間相互作用共同導(dǎo)致PCOS發(fā)病的多基因相關(guān)性研究。也許是HSD17B5rs3763676G/A或HSD17B6rs898611C/T單個(gè)基因變異對PCOS疾病的影響作用非常微小無法檢測出來得出不相關(guān)結(jié)論。

需要指出的是，本研究存在一定的局限性。首先，相關(guān)研究數(shù)量較少，Meta分析只納入3篇有關(guān)HSD17B5rs3763676G/A和4篇HSD17B6rs898611C/T的研究，而且筆者檢索雖然沒有限制語言，但納入的只有漢語和英語研究，可能存在未發(fā)表或其他的與本文相關(guān)的研究，這些研究均影響本研究的結(jié)果。其次，由于缺乏原始研究數(shù)據(jù)，無法在分析過程中對基因-基因或者基因-環(huán)境之間的潛在相互作用進(jìn)行評估。最后，盡管所有研究的病例組和對照組都是按照篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確定，但是還存在其他的潛在因素沒有被考慮。

綜上所述，該Meta分析雖然未發(fā)現(xiàn)HSD17B5rs3763676G/A和HSD17B6rs898611C/T單核苷酸基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，特別是亞洲人 群，但HSD17B5和HSD17B6 這兩種酶對雄激素代謝存在影響，而雄激素在PCOS患病發(fā)揮重要作用。由于該Meta分析相應(yīng)的局限性，因而不應(yīng)忽視其與PCOS易感潛在的關(guān)聯(lián)，同時(shí)上述位點(diǎn)的具體功能尚未研究透徹，在上述結(jié)果得到合理的解釋之前，還需要進(jìn)行大量關(guān)于上述位點(diǎn)功能的基礎(chǔ)研究。

[1] 沈鏗, 馬丁, 豐有吉，等. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 3版.北京：人民衛(wèi)生出版社, 2015:246-250.

[2] Yildiz B O, Bozdag G, Yapici Z, et al. Prevalence,phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria[J].Hum Reprod, 2012, 27(10):3067-3073.

[3] Balen A H, Morley L C, Misso M, et al. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance[J]. Hum Reprod Update, 2016, 22(6):687-708.

[4] 何曉彤, 孟祥雯, 張雪嬌，等. 多囊卵巢綜合征病因與發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國婦幼保健, 2017, 32(7):1588-1591.

[5] Legro R S, Driscoll D, Strauss J F 3rd, et al. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(25):14956-14960.

[6] Jonard S, Dewailly D. The follicular excess in polycystic ovaries,due to intra-ovarian hyperandrogenism,may be the main culprit for the follicular arrest[J]. Hum Reprod Update, 2004, 10(2):107-117.

[7] 曾憲濤, 劉慧, 陳曦，等. 分析系列之四: 觀察性研究的質(zhì)量評價(jià)工具[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 4(4):297-299.

[8] Zeng X, Zhang Y, Kwong J S, et al. The methodological quality assessment tools for preclinical and clinical studies,systematic review and meta-analysis,and clinical practice guideline: a systematic review[J]. J Evid Based Med, 2015, 8(1):2-10.

[9] Qin K, Ehrmann DA, Cox N, et al. Identification of a functional polymorphism of the human type 5 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene associated with polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(1):270-276.

[10] Jones M R, Italiano L, Wilson S G, et al. Polymorphism in HSD17B6 is associated with key features of polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril, 2006, 86(5):1438-1446.

[11] 柯紀(jì)定, 柯路, 王勇，等.多囊卵巢綜合征與17β-HSD5基因多態(tài)性關(guān)系[J].中國公共衛(wèi)生, 2007, 23(9):1119-1120.

[12] Goodarzi M O, Jones M R, Antoine H J, et al. Nonreplication of the type 5 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene association with polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(1):300-303.

[13] Marioli D J, Saltamavros A D, Vervita V, et al. Association of the 17-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 gene polymorphism(-71AC HSD17B5 SNP) with hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome(PCOS)[J]. Fertil Steril, 2009, 92(2):648-652.

[14] Jones M R, Mathur R, Cui J, et al. Independent confirmation of association between metabolic phenotypes of polycystic ovary syndrome and variation in the type 6 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(12):5034-5038.

[15] Ke L, Che Y N, Cao Y X, et al. Polymorphisms of the HSD17B6 and HSD17B5 genes in Chinese women with polycystic ovary syndrome[J]. J Womens Health, 2010, 19(12):2227-2232.

[16] Ju R, Wu W, Fei J, et al. Association analysis between the polymorphisms of HSD17B5 and HSD17B6 and risk of polycystic ovary syndrome in Chinese population [J]. Eur J Endocrinol, 2015, 172(3):227-233.

[17] Wickenheisser J K, Nelson-Degrave V L, Mc Allister J M. Dysregulation of cytochrome P450 17 alpha-hydroxylase messenger ribonucleic acid stability in theca cells isolated from women with polycystic ovary syndrome[J]. Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(3):1720-1727.

[18] 蘇文,許華敏,康繼宏,等. 羥基類固醇脫氫酶的功能[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2014, 45(1):27-31.

[19] Rosenfield R L, Barnes R B, Ehrmann D A. Studies of the nature of 17-hydroxyprogesterone hyperresponsiveness to gonadotropin-releasing hormone agonist challenge in functional ovarian hyperandrogenism[J]. J Clin Endocrinol Metab,1994, 79(6):1686-1692.

[20] Nelson V L, Legro R S, Strauss J F 3rd, et al. Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries[J]. Mol Endocrinol,1999, 13(6):946-957.

[21] Penning T M, Burczynski M E, Jez J M, et al. Structure-function aspects and inhibitor design of type 5 17-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3)[J]. Mol Cell Endocrino,2001, 1171(1-2):137-149.

[22] Biswas M G, Russell D W. Expression cloning and characterization of oxidative 17β-and 3α-dehydrogenases from rat and human prostate[J]. J Biol Chem, 1997, 272(25):15959-15966.

[23] Wood J, Nelson V L, Ho C, et al. The molecular phenotype of polycystic ovary syndrome (PCOS) theca cells and new candidate PCOS genes defined by microarray analysis[J]. J Biol Chem, 2003, 278(29):26380-26390.

[24] Nelson V L,Qin K N, Rosenfield R L, et al. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(12):5925-5933.

[25] 智聯(lián)騰,周鋼橋,賀福初. 人類復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)研究中群體分層的檢出和校正[J]. 遺傳, 2007, 29(1):3-7.

[26] Essah P A,Nestler J E,Carmina E. Difference in dyslipidemia between American and Italian women with polycystic ovary syndrome[J]. J Endocrinol Invest, 2008, 31(1):35-41.

[27] 張洪麗, 劉元寧, 張浩，等.精神分裂癥易感基因的多位點(diǎn)關(guān)聯(lián)性分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：工學(xué)版, 2008, 38(S2):205-212.

[28] 趙越, 阮祥燕,崔亞美,等.不同亞型的多囊卵巢綜合征患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征的研究[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36(4)：567-572.

[29] 趙彥楠，劉洪祥，霍佳寧，等.晚期糖基化終末產(chǎn)物在多囊卵巢綜合征大鼠模型中的表達(dá)[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，46(5)：388-391.