不同劑量右美托咪啶復(fù)合舒芬太尼鞘內(nèi)持續(xù)輸注在分娩鎮(zhèn)痛中的臨床研究

張金強(qiáng), 張 杰, 陳 軍, 董 敏

(1.武漢科技大學(xué)附屬武昌醫(yī)院, 湖北 武漢 430063 2.湖北省武漢市三醫(yī)院, 湖北 武漢 430061)

產(chǎn)婦分娩時(shí)15%伴輕度疼痛，35%伴中等程度的疼痛，50%伴難以忍受的劇烈疼痛[1]。疼痛導(dǎo)致各種生理功能和代謝改變，對(duì)母嬰不利[2]。安全有效地進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛，是每個(gè)產(chǎn)婦享有的基本權(quán)利，也是醫(yī)務(wù)人員的基本職責(zé)[3]。椎管內(nèi)阻滯鎮(zhèn)痛是公認(rèn)的鎮(zhèn)痛效果最可靠，使用最廣泛的分娩鎮(zhèn)痛方法。椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛常規(guī)應(yīng)用的嗎啡是μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)，作用持久，但用量過大時(shí)常會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制、胃腸道反應(yīng)及植物神經(jīng)紊亂，一定程度危及孕婦及新生兒安全[4]。舒芬太尼是一種特異性μ阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效價(jià)高于嗎啡，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。右美托咪啶是一種新型高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，興奮α2受體可激活脊髓的下行抑制通路，包括降低AS和C纖維介導(dǎo)的軀體交感反射及自主交感神經(jīng)反射[5]。右美托咪啶單次鞘內(nèi)注射在國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多，且多伍用其他藥物，但持續(xù)輸注伍用微劑量舒芬太尼用于無(wú)痛分娩尚未見報(bào)道。本研究則主要探討右美托咪啶復(fù)合微劑量舒芬太尼鞘內(nèi)持續(xù)輸注在分娩鎮(zhèn)痛中的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2018年5月至2019年10月本院收治的足月孕婦120例，入組標(biāo)準(zhǔn)：ASA1～2級(jí)，年齡23～35歲，體重65～85kg，初產(chǎn)，胎心正常所有入組者均為足月，正常分娩，入組前簽署入組同意書并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，單胎頭位，產(chǎn)婦宮口開大2～3cm，精神狀況正常，病例均來源于本院及合作醫(yī)院產(chǎn)科，自愿要求分娩鎮(zhèn)痛；排除病理產(chǎn)科因素、椎管內(nèi)麻醉史、椎管內(nèi)穿刺禁忌癥、精神異常、雙胎及多胎妊娠、胎兒宮內(nèi)窘迫、無(wú)法配合實(shí)施椎管內(nèi)穿刺、對(duì)使用藥物過敏者。A組：年齡23～35歲，平均(29.5±2.1)歲，初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦9例，孕周37～41周，平均(39.2±0.3)周，BMI 24～33，平均(29.2±1.0)；B1組：年齡23～35歲，平均(29.6±2.1)歲，初產(chǎn)婦20例，經(jīng)產(chǎn)婦10例，孕周37～41周，平均(39.3±0.4)周，BMI 24～33，平均(29.3±1.1)；B2組：年齡23～35歲，平均(29.5±2.0)歲，初產(chǎn)婦19例，經(jīng)產(chǎn)婦11例，孕周37～41周，平均(39.4±0.5)BMI 22～33，平均(29.5±1.2)；B3組：年齡23～35歲，平均(29.7±2.0)歲，初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦9例，孕周37～41周，平均(39.4±0.3)周，BMI 24～33，平均(29.2±1.2)，各組年齡、既往生產(chǎn)史、孕周及體重指數(shù)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法:所有入組者入室后常規(guī)開放上肢靜脈通道，輸注乳酸鈉林格氏液，產(chǎn)婦取左側(cè)臥位，選擇L3～4間隙作連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔穿刺置管,使用德國(guó)Pajunk公司蛛網(wǎng)膜下腔穿刺置管專用穿刺包(批號(hào)為201804213BD)，選擇L3～4間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，腦脊液引流通暢后，通過25G微導(dǎo)管向頭端置管3cm，隨后妥善固定，將產(chǎn)婦改為仰臥位后開始給藥。確定導(dǎo)管位置正確管道通暢，經(jīng)導(dǎo)管注入上述負(fù)荷劑量然后連接電子鎮(zhèn)痛泵行持續(xù)輸注。采用配伍組(1：3)隨機(jī)分組，對(duì)照組A組(30例)負(fù)荷劑量舒芬太尼(SF)0.02μg/kg,背景劑量每小時(shí)SF0.01μg/kg；實(shí)驗(yàn)組(90例)分為3個(gè)亞組，每組30例，B1組右美托咪定(Dex)負(fù)荷劑量0.04μg/kg+SF 0.02μg/kg，背景劑量每小時(shí)Dex0.02μg/kg+SF 0.01μg/kg；B2組負(fù)荷劑量Dex0.06μg/kg+SF 0.02μg/kg，背景劑量每小時(shí)Dex0.03μg/kg+SF 0.01μg/kg；B3組負(fù)荷劑量Dex0.08μg/kg+SF 0.02μg/kg，背景劑量每小時(shí)Dex0.04μg/kg+SF 0.01μg/kg。

1.3觀察指標(biāo):比較不同時(shí)間點(diǎn)(治療前、治療后15min、治療后1h及宮口開全時(shí))各組NRS評(píng)分；比較各時(shí)間點(diǎn)(治療前、治療后15min、治療后1h及宮口開全時(shí))各組基線胎心音；統(tǒng)計(jì)各組第二產(chǎn)程時(shí)間；比較各組新生兒Apgar評(píng)分(出生時(shí)、出生后1min和出生后5min)；比較各組發(fā)生的并發(fā)癥。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):NRS總分為10分，分值越高提示疼痛程度越明顯；胎心音監(jiān)測(cè)采用飛利浦公司生產(chǎn)的多普勒胎心音監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行，持續(xù)記錄胎兒瞬時(shí)心率變化，正常值在120～160次/分之間；新生兒Apgar評(píng)分：在新生兒出生時(shí)，綜合評(píng)定其皮膚顏色、心率、呼頻率吸、肌張力及神經(jīng)反射5大體征，總分最高10分，最低0分，分值在7分及以下提示存在新生兒窒息。

2 結(jié) 果

2.1不同時(shí)間點(diǎn)各組宮縮痛NRS評(píng)分比較：B3組治療后15min、治療后1h、宮口開全時(shí)，NRS評(píng)分均顯著低于A組、B1組和B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)各組NRS評(píng)分比較(分，

2.2各時(shí)間點(diǎn)基線胎心音比較：各時(shí)間點(diǎn)內(nèi)(治療前、治療后15min、治療后1h及宮口開全時(shí))，A組、B1組、B2組和B3組在以上時(shí)間點(diǎn)基線胎心音比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 各時(shí)間點(diǎn)基線胎心比較(次

2.3各組第二產(chǎn)程時(shí)間比較：A組第二產(chǎn)程時(shí)間為(8.5±0.5)h，B1組第二產(chǎn)程時(shí)間為(8.6±0.6)h，B2組第二產(chǎn)程時(shí)間為(8.4±0.5)h，B3組第二產(chǎn)程時(shí)間為(6.3±0.3)h，B3組第二產(chǎn)程時(shí)間顯著短于A組、B1組和B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.256，P<0.05)。

2.4各組新生兒Apgar評(píng)分比較：各組出生時(shí)、出生后1min及出生后5min，新生兒Apgar評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 各組新生兒Apgar評(píng)分比較

2.5各組發(fā)生的并發(fā)癥比較：B3組發(fā)生宮縮乏力的比例顯著低于A組、B1組和B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各組發(fā)生活動(dòng)乏力、呼吸抑制及皮膚瘙癢的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 各組發(fā)生的并發(fā)癥比較(n)

3 討 論

圍產(chǎn)期疼痛是僅次于三叉神經(jīng)疼痛的劇烈疼痛，導(dǎo)致機(jī)體強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)、加重循環(huán)負(fù)荷、引起呼吸疲勞及內(nèi)分泌功能的紊亂等一系列病理生理改變[6]。不僅對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重危害，而且導(dǎo)致產(chǎn)程延長(zhǎng)甚至難產(chǎn)，危及母嬰安全、增加剖宮產(chǎn)率。故圍生期有效的鎮(zhèn)痛，對(duì)于提高分娩安全，縮短產(chǎn)程，減少并發(fā)癥有重要價(jià)值。

椎管內(nèi)分娩痛對(duì)分娩的不同時(shí)期產(chǎn)生的疼痛都有抑制與緩解作用。主要通過脊髓層面阻斷上行傳導(dǎo)通路，及部分內(nèi)臟神經(jīng)的傳入及軀體感覺神經(jīng)的傳入通路，并阻滯Na離子通道，阻斷阿片受體神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放及傳導(dǎo)，經(jīng)區(qū)域性神經(jīng)二級(jí)調(diào)控，達(dá)到減緩疼痛信號(hào)的上行，且不影響下行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)的目的。在脊髓中含有大量的阿片受體，尤其是在膠質(zhì)層，激動(dòng)該受體能直接發(fā)揮強(qiáng)效的脊髓水平鎮(zhèn)痛。鞘內(nèi)藥物屬于靶位用藥，只需要常規(guī)靜脈用量的1%就可以達(dá)到較好的受體飽和。且再分布緩慢，循環(huán)量可以微量不計(jì)，故而效價(jià)高，不良反應(yīng)極少。α2腎上腺素能受體在疼痛的三級(jí)調(diào)控及閘門學(xué)說中占有重要的地位，且在脊髓分布密度較高，鞘內(nèi)給藥把不經(jīng)可以達(dá)到直接的疼痛調(diào)節(jié)作用，而且部分作用于中樞可以發(fā)揮較好的抗焦慮恐懼作用，提高孕婦在產(chǎn)程中的依從性。Dex鞘內(nèi)輸注用于研究無(wú)痛分娩的治療報(bào)道較少，而持續(xù)輸注尤其是在復(fù)合微劑量舒芬太尼的背景下尚未見報(bào)道，所需適宜劑量更是缺乏參考。

Dex是一種新型高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有明顯的中樞神經(jīng)阻滯作用，舒芬太尼為阿片受體激動(dòng)劑。本研究應(yīng)用不同劑量右美托咪啶聯(lián)合舒芬太尼進(jìn)行治療，比較不同時(shí)間點(diǎn)各組宮縮痛NRS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，B3組治療后15min、治療后1h、宮口開全時(shí)，NRS評(píng)分均顯著低于A組、B1組和B2組。提示應(yīng)用負(fù)荷劑量Dex0.08μg/kg+SF 0.02μg/kg，背景劑量每小時(shí)Dex0.04μg/kg+SF 0.01μg/kg治療能有效的降低分娩痛。

另外比較各時(shí)間點(diǎn)基線胎心發(fā)現(xiàn)，各時(shí)間點(diǎn)內(nèi)(治療前、治療后15min、治療后1h及宮口開全時(shí))，各組在以上時(shí)間點(diǎn)基線胎心音比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)各組新生兒Apgar評(píng)分發(fā)現(xiàn)，各組出生時(shí)、出生后1min及出生后5min，新生兒Apgar評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)用單純舒芬太尼或者聯(lián)合不同劑量右美托咪定其安全性均較高，并不影響胎心音變化及加大新生兒窒息風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)比較各組第二產(chǎn)程時(shí)間發(fā)現(xiàn)，B3組第二產(chǎn)程時(shí)間顯著短于A組、B1組和B2組。證明進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)用0.08μg/kg右美托咪定，能有效的縮短第二產(chǎn)程時(shí)間。最后比較各組發(fā)生的并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，B3組發(fā)生宮縮乏力的比例顯著低于A組、B1組和B2組，而各組發(fā)生活動(dòng)乏力、呼吸抑制及皮膚瘙癢的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步證明進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)用相對(duì)大劑量的右美托咪定，并不增加麻醉相關(guān)并發(fā)癥，反而可降低宮縮乏力比例。

右美托咪定水溶性高，能有效的透過腦脊液屏障，在硬膜外腔注射右旋美托咪啶后，其能有效的滲透入腦脊液而發(fā)揮作用，能安全用于蛛網(wǎng)膜下腔[7]。大劑量應(yīng)用后，并未增加其不良反應(yīng)，具有較高的安全性，而且大劑量應(yīng)用后能較快的緩解患者疼痛，從而有效達(dá)到保持患者體力，進(jìn)而促進(jìn)患者精神恢復(fù)，并減少因疼痛而導(dǎo)致的鈣離子分布異常，進(jìn)而改善宮縮能力[8,9]。

本研究應(yīng)用的右美托咪啶是一種新型高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，在脊髓奮α2受體可激活脊髓的下行抑制通路，包括降低AS和C纖維介道的軀體交感反射及自主交感神經(jīng)反射。同時(shí)其作用于一級(jí)神經(jīng)元突觸前模及二級(jí)神經(jīng)元突觸厚膜，通過激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使，開放K+通道使細(xì)胞超級(jí)化抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使一級(jí)神經(jīng)元P物質(zhì)釋放減少，二級(jí)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢浑y以產(chǎn)生，抑制了傷害性信息的傳遞，從而提高鎮(zhèn)痛效果。而且還可有效的抑制脊髓后角及背內(nèi)側(cè)核區(qū)P物質(zhì)釋放減弱脊髓痛覺的感受與傳導(dǎo)，進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述：進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)，負(fù)荷劑量Dex0.08μg/kg+SF 0.02μg/kg，背景劑量每小時(shí)Dex0.04μg/kg+SF 0.01μg/kg右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼能有效的緩解患者疼痛，且并不影響胎心音及新生兒窒息比例，同時(shí)并發(fā)癥少，安全性高。但鞘內(nèi)注射存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如術(shù)后頭痛、感染、尿潴留等，故應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，精細(xì)化操作，并注意觀察患者一旦發(fā)生異常及時(shí)處理，以提高臨床治療效率。