丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦或拉莫三嗪治療癲癇對腦電圖的影響

王 翀，朱曉蕾，王曉云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南京 210008)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，也是腦部疾病的一種，是反復(fù)發(fā)作的緩慢的腦部功能失調(diào)的綜合征，其特點是存在腦部持久性的改變[1]。其典型特征是腦神經(jīng)元放電異常，因此在進行癲癇患者治療時，除了控制發(fā)作頻率外，還需注意患者腦電圖特征[2]。目前，臨床治療癲癇的主要方式為藥物治療。丙戊酸鈉是一種常見抗癲癇藥，對癲癇患者各型小發(fā)作、痙攣性癲癇等都有良好的效果。但有研究提出：丙戊酸鈉用于癲癇患者治療時，會出現(xiàn)難以控制病情的情況，聯(lián)合其他抗癲癇藥可以作為新的治療手段[3]。但有關(guān)丙戊酸鈉聯(lián)合其他抗癲癇藥應(yīng)用于癲癇患者對腦電圖的影響的研究較少?；诖?，本研究旨在丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦或拉莫三嗪治療癲癇對腦電圖的影響，以期為規(guī)范治療提供價值性參考。現(xiàn)將研究成果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2014年7月至2020年3月本院收治的癲癇患者384例。按照隨機數(shù)字表簡單隨機分為丙戊酸鈉組(對照組)、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦組(研究組1)與丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪組(研究組2)，各128例。對照組中，男、女各為63、65例；研究組1中，男、女各為62、66例；研究組2中，男、女各為67、61例。各組一般資料比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究征得院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

表1 三組一般資料對比

1.2納入和排除標準:納入標準：①經(jīng)我院確診為癲癇患者，年齡>14周歲；②患者可正常溝通，聽力與理解能力正常；③腦電圖顯示符合癲癇患者特征；④患者及家長同意使用，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心、肝、腎等功能障礙者；②中樞神經(jīng)疾病或占位病變患者；③合并疾病患者；④研究藥物不耐受者。

1.3方法:所有患者遵循各組用藥原則：①早期用藥，一旦診斷成立，應(yīng)立即長期服藥治療。②藥物聯(lián)合治療的選擇方面，要充分考慮抗癲癇藥物的效果及副作用。③合適藥物劑量。對照組使用藥物丙戊酸鈉(賽諾菲(杭州)制藥有限公司 國藥準字：H20010595)治療：起始劑量為600～1200mg/d，口服，分2～3次，一周后按5mg/kg/d遞增，直至控制發(fā)作為止，單日最大量不超過1800～2400mg/d。研究組1在對照組的基礎(chǔ)上增加左乙拉西坦(優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司 國藥準字J20150003)治療，成人起始劑量為500mg/次，2次/d,根據(jù)臨床效果及耐受性，每2～4周增加或減少500mg/次，單日最大劑量不超過1500mg/次，2次/d。(注意根據(jù)藥物濃度合理調(diào)整藥量，每兩周進行測定，根據(jù)癲癇發(fā)作情況進行增減劑量)。研究組2在對照組的基礎(chǔ)上增加拉莫三嗪(葛蘭素史克(天津)有限公司 國藥準字H20110024)治療，對合用丙戊酸鈉的病人，成人及12歲以上兒童，初始劑量為25mg，隔日服用，連續(xù)服用兩周；之后25mg/d/次，連續(xù)兩周之后，每1～2周可增加0.3mg/kg，最大增加藥量不超過50mg，單日藥量在100～200mg時，可分次服用。在治療前與治療后3個月，使用V32-08521669動態(tài)腦電圖儀(美國尼高力公司)分別給三組患者進行腦電圖檢測。通過腦電圖誘發(fā)電位檢測P300潛伏期時長；根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者認知功能。

1.4觀察指標:①發(fā)作控制效果評判標準：在進行治療后，家屬及患者記錄癲癇發(fā)作情況，進行分級。參照Engel療效分級。Ⅰ級：癲癇發(fā)作完全消失或僅有先兆發(fā)作；Ⅱ級：癲癇發(fā)作極少(發(fā)作減少90%～100%)；Ⅲ級：癲癇發(fā)作得到較大的改善(發(fā)作減少50%～<90%)；Ⅳ級：癲癇發(fā)作改善效果不明顯(發(fā)作減少<50%)。本次研究以癲癇發(fā)作減少≥50%為發(fā)作控制有效。②腦電圖療效標準：治療3個月后通過腦電圖儀檢測，專業(yè)人員執(zhí)行；顯效：癇樣放電完全消失；有效：癇樣放電減少50%～99%；無效：放電減少<50%、甚至增多。總有效率=(顯效+有效)/n*100%。③MoCA評分主要包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領(lǐng)域的11個檢查項目?？偡?0分，≥26分為正常。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療后發(fā)作控制率比較:廣義估計方程分析結(jié)果顯示：組間方面，Wald χ2=24.649，P=0.000，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，OR=e-1.077=-2.928，95%置信區(qū)間為(e-1.533，e-0.621)=(-4.167，-1.688)，提示研究組患者治療后發(fā)作控制率顯著高于對照組；時點方面，Wald χ2=263.469，P=0.000，時間差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)，提示不同時點下患者發(fā)作控制率差異顯著，見表2、3。

表2 三組患者治療后發(fā)作控制率比較

表3 三組治療后發(fā)作控制率廣義方程參數(shù)估計值

2.2三組患者腦電圖療效比較:等級秩和檢驗結(jié)果顯示：三組對比存在顯著差異(P<0.05)，研究組1與研究組2總有效率優(yōu)于對照組，但研究1、2組總有效率對比無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 三組患者治療后腦電圖療效比較n(%)

2.3三組患者治療前后P300潛伏期與MoCA評分比較:重復(fù)測量方差分析顯示，三組P300潛伏期、MoCA評分的治療前后、組間差異、時點與組別的交互效應(yīng)均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前，三組P300潛伏期、MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組1、研究組2 P300潛伏期、MoCA評分水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但研究組1、研究組2治療后無明顯差異(P>0.05)。見表5。

表5 三組患者治療前后P300潛伏期與MoCA評分比較

3 討 論

癲癇患者疾病發(fā)作可分為部分性/局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作、不能分類的發(fā)作。臨床多表現(xiàn)為口吐白沫，意識喪失，全身抽搐，瞳孔散大等。其病因復(fù)雜多樣，包括遺傳，氧化刺激、疾病等，都會引發(fā)腦部神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作(Epilepticseizure)是指因腦部神經(jīng)元異常過度超同步化放電所造成的一過性癥狀和(或)體征，過程十分痛苦，難以忍受，且如果頻繁發(fā)作，會造成嚴重的腦損傷[4]。

丙戊酸鈉作為傳統(tǒng)抗癲癇藥物其機制為：增加谷氨酸脫羧酶活性，促進腦內(nèi)Y-氨基丁酸合成，抑制Y-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，阻斷降解來提高Y-氨基丁酸濃度，增強后膜反應(yīng)達到抗癲癇目的。左乙拉西坦是一種結(jié)晶粉末化學(xué)品，臨床用于癲癇患者發(fā)作加用治療，其作用機制為：①通過與腦內(nèi)突觸膜泡蛋白結(jié)合抑制癇樣放電；②對錐體神經(jīng)元高電壓具有抑制作用；③通過解除負性變構(gòu)劑來抑制r-氨基丁酸與甘氨酸神經(jīng)元，進一步增強中樞神經(jīng)抑制[5]。拉莫三嗪也是癲癇適用藥，亦是一種阻滯劑，用于封閉電壓依從性。其作用機制為：在神經(jīng)細胞中，產(chǎn)生阻滯劑來封閉電壓反復(fù)放電，對抑制病理性谷氨酸釋放作用明顯，從而抑制電位爆發(fā)[6]。有研究提出：丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦用于治療癲癇患者具有顯著療效，對發(fā)作控制作用明顯[7]。

腦電圖是指利用儀器將頭皮生物電位放大并記錄的圖形，是電極記錄而來的關(guān)于腦部組織的節(jié)律性、自發(fā)性腦電活動，對人體無任何傷害，是一種無創(chuàng)傷性檢查，具有高靈敏性，也是神經(jīng)系統(tǒng)的重要檢查方法。癲癇本質(zhì)是一種顱內(nèi)的異樣放電，癲癇放電也稱癲癇波，在腦電圖上常表現(xiàn)為棘波、棘慢波、多棘慢波、尖漫波、尖波等，腦電圖可以作為癲癇患者的有效檢查手段，通過捕捉患者腦內(nèi)癲癇波，對患者進行鑒別和診斷。有研究認為：對于發(fā)作控制超過3a以上的癲癇患者，可進性腦電圖核查，無異?，F(xiàn)象則可以適量減藥或停藥[8]。因此，發(fā)作控制情況與腦電圖狀況可作為癲癇患者評估療效與是否停藥的依據(jù)。

本研究對癲癇患者進行丙戊酸鈉、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦、丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪三種方式的藥物治療，并對其治療效果進行對比，結(jié)果顯示：在發(fā)作控制方面：研究組1、2患者治療后發(fā)作控制率均顯著高于對照組；時點方面，三組不同時點下患者發(fā)作控制率差異顯著；但研究組1、2治療效果無明顯差異。提示三種藥物治療癲癇均具有良好效果，但聯(lián)合用藥效果更佳。高麗研究表明[9]：丙戊酸鈉聯(lián)合其他抗癲藥臨床療效均高于丙戊酸鈉單藥組，具效果明顯，安全性高的優(yōu)點，與本結(jié)論一致。三組腦電圖療效對比結(jié)果顯示：研究組1與研究組2總有效率顯著高于對照組，研究組1與研究組2總有效率對比無明顯差異。提示聯(lián)合用藥腦電圖療效更佳。研究表明：左乙拉西坦能有效減少癲癇患者θ、δ功率，增加α2、、β2功率，具有改善作用，拉莫三嗪用于治療癲癇能減少放電情況[10]。三組患者在P300潛伏期、MoCA評分方面對比顯示：治療前，三組P300潛伏期、MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后研究組1、研究組2P300潛伏期、MoCA評分水平均高于對照組，研究組1、研究組2治療后無明顯差異,提示研究組患者治療后認知能力更佳。分析原因為：癲癇發(fā)作對患者形成腦部刺激，損傷腦神經(jīng)，進而影響患者認知能力，而癲癇藥物治療有效控制癲癇發(fā)作。有研究表明：抗癲癇藥物能夠?qū)颊吣X電圖背景產(chǎn)生影響，對認知功能具有改善作用[11]。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦或拉莫三嗪治療癲癇均具有較好療效，能有效控制癲癇發(fā)作，減少放電、改善腦電圖背景，提高認知功能。臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況合理選擇聯(lián)合用藥。