PCSK9抑制劑-依洛尤單抗對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血脂譜及血管內(nèi)皮功能的影響

林智海，王正東，李 平，吳梓嘉，高露蘭

(廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)可分為不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死與急性ST段抬高型心肌梗死[1]。臨床上ACS急救主要采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)，來(lái)增加機(jī)體心肌供血，促進(jìn)血液循環(huán)，進(jìn)而改善心肌功能，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而國(guó)內(nèi)外大量研究顯示[3]，PCI治療ACS療效顯著，不過(guò)患者恢復(fù)過(guò)程中，仍有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，這一因素可能與動(dòng)脈斑塊機(jī)制和病情進(jìn)展等因素持續(xù)性影響有關(guān)。為預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生，為患者提供抗炎與降脂治療十分重要。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族成員，可靶向與低密度脂蛋白受體結(jié)合，參與血脂代謝，已成為近年來(lái)研發(fā)調(diào)脂藥物，進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)熱門(mén)靶點(diǎn)[4]。PCSK9抑制劑依洛尤單抗在2015年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局以及歐洲藥物管理局批準(zhǔn)用于成人家族性高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病治療，并于2018年在中國(guó)批準(zhǔn)上市[5]。PCSK9抑制劑通過(guò)直接拮抗PCSK9的作用，減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)易損斑塊穩(wěn)定、預(yù)防血栓形成。本研究通過(guò)與常規(guī)單純阿托伐他汀治療對(duì)比，闡述依洛尤單抗對(duì)ACS患者血脂譜及血管內(nèi)皮功能的影響，旨在為臨床ACS的治療提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年6月至2020年6月本院160例ACS患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法簡(jiǎn)單隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組各80例。兩組患者一般資料比較(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)制定的《急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療指南》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②入院后通過(guò)抗血小板聚集、抗凝處理，并實(shí)施PCI手術(shù)治療；③年齡45～80歲；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者及家屬了解并知情。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；②合并嚴(yán)重出血、血小板減少、凝血功能障礙等；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；④合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺氣腫等；⑤合并心臟瓣膜病、肥厚性心肌病等；⑥合并有惡性腫瘤患者。

1.4方法：患者入院PCI治療后均給予阿司匹林、替格瑞洛常規(guī)藥物，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)，每天晚飯后服用，20mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予依洛尤單抗注射液(廠家：美國(guó)Amgeng公司，注冊(cè)證號(hào)S20180021)，給藥劑量：420mg/次，1次/月。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)：兩組患者均于治療前與治療后3個(gè)月，采集空腹肘靜脈血5mL，真空采血管抗凝，常溫下10min離心處理，轉(zhuǎn)速3000r/min，分離血清。①通過(guò)氧化酶法檢測(cè)血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，終點(diǎn)法檢測(cè)低密度與高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C、HDL-C)含量。②采用放射免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素1(ET-1)含量，硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮(NO)含量。③通過(guò)放射免疫法檢測(cè)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量。④不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)，血脂水平、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血脂譜變化比較：兩組治療前血脂水平比較(P>0.05)；兩組治療后血清TC、TG、LDL-C水平較治療前降低，HDL-C水平較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后TC、TG、LDL-C較治療前降低值大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

2.2兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較：兩組治療前血管內(nèi)皮功能比較(P>0.05)；兩組治療后血清ET-1水平較治療前降低，血清NO水平較治療前升高，觀察組治療后ET-1、NO水平較治療前降低值和升高值分別大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較：兩組治療前炎癥因子水平比較(P>0.05)；兩組治療后炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前降低，且觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前降低值大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

現(xiàn)階段心血管疾病已成為世界主要疾病負(fù)擔(dān)之一，在各類非傳染性慢性疾病占比超過(guò)50%。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定是ACS主要病理基礎(chǔ)，臨床發(fā)病急，是導(dǎo)致冠心病殘疾及死亡最主要原因之一。

脂代謝紊亂是造成動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一。既往研究表明[7]，PCSK9可與細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體結(jié)合，形成復(fù)合物，進(jìn)入溶酶體，降解低密度脂蛋白受體，使得受體密度下調(diào)，LDL-C含量升高，PCSK9可間接調(diào)節(jié)血脂代謝過(guò)程。PCSK9功能缺失型基因突變可降低LDL-C水平，減少心血管疾病發(fā)生率。依洛尤單抗屬于單克隆抗體類PCSK9抑制劑，通過(guò)雜交瘤技術(shù)得到，可有效中和血清PCSK9，使得低密度脂蛋白受體密度上調(diào)，從而達(dá)到降低LDL-C水平的目的[8]。Su Z L等[9]研究對(duì)接受PCSK9抑制劑治療的患者進(jìn)行了多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與單純標(biāo)準(zhǔn)降脂治療方式相比，采用PCSK9抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)降脂治療，可有效降低LDL-C水平，長(zhǎng)期使用可有效降低心血管事件發(fā)生率。本實(shí)驗(yàn)對(duì)比兩組治療前后血脂水平，觀察組治療后LDL-C水平較對(duì)照組低，表明依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善ACS患者血脂水平，與上述研究結(jié)果一致。

血管內(nèi)皮功能損傷和動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制相關(guān)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[10]，PCSK9可促進(jìn)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)程，從而引起機(jī)體內(nèi)皮功能障礙。崔麗等[11]研究顯示依洛尤單抗短期治療可有效改善心血管疾病患者血管內(nèi)皮功能，且內(nèi)皮功能改善程度與LDL-C降低程度呈現(xiàn)正相關(guān)。本研究對(duì)比兩組患者治療前后ET-1、NO水平，二者含量直接影響血管內(nèi)皮功能。ET-1為血管收縮因子，含量正常下維持血管收縮作用；NO為血管舒張因子，正常含量下可發(fā)揮血管舒張作用。因此，保持兩因子的平衡是維持血管內(nèi)皮功能正常的重要保證。本研究中觀察組治療后ET-1水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)ACS患者血管內(nèi)皮功能損傷的改善效果優(yōu)于單純阿托伐他汀治療。

脂質(zhì)代謝失調(diào)可引起炎癥及免疫反應(yīng)，造成動(dòng)脈粥樣硬化。PCSK9基因受干擾后可通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、阻斷TLR4/NF-κB信號(hào)通路，來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化，并認(rèn)為PCSK9可能是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中重要的炎性介質(zhì)。王梅等[12]研究顯示，ASC患者血漿PCSK9水平與其中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相關(guān)，并提出ASC患者中PCSK9和慢性炎癥存在交互作用。本研究比較兩組炎癥因子水平差異，其中hs-CRP為非特異性炎癥細(xì)胞因子，和脂蛋白相互結(jié)合，可使補(bǔ)體系統(tǒng)激活，生成大量炎性物質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，造成血管痙攣和斑塊脫落，導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，加重ACS病變程度。TNF-α為心血管事件預(yù)測(cè)因子，可直接對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，造成血管內(nèi)皮損傷，參與ACS發(fā)病過(guò)程。IL-6可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的增殖分化過(guò)程，增加細(xì)胞因子以及抗體生成及釋放，通過(guò)刺激肝臟生成hs-CRP，參與炎性過(guò)程。本研究中觀察組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，依洛尤單抗在調(diào)節(jié)血脂水平的同時(shí)，可有效減輕炎性反應(yīng)。陳文文等[13]研究認(rèn)為PCSK9通過(guò)與TLR4結(jié)合，通過(guò)對(duì)MAPK與TLR4下游靶基因NF-kB活性的影響，發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用。PCSK9抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制炎癥效果，有效阻止動(dòng)脈硬化，有利于改善患者預(yù)后。

綜上所述，PCSK9抑制劑-依洛尤單抗可有效調(diào)節(jié)ACS患者血脂水平，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，依洛尤單抗強(qiáng)化治療患者獲益良多，不良反應(yīng)輕微，耐受性好，用藥安全性較高。