甲狀腺功能正常的絕經(jīng)后T2DM患者腰椎及髖部骨密度與促甲狀腺素的關(guān)系研究

張?zhí)K皖，戴 武，葉 軍，章 容，曹永紅

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院/安徽省合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科, 安徽 合肥 230011)

骨質(zhì)疏松(osteporsis，OP)是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強度下降、骨脆性增高且易發(fā)生骨折的全身性疾病。絕經(jīng)女性受內(nèi)分泌激素改變影響，OP發(fā)病率較高[1]。另外，既往研究指出[2]，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者OP發(fā)生風(fēng)險顯著高于健康人群。而受非傳染性慢性疾病的流行及我國人口老齡化影響，T2DM發(fā)病率呈上升趨勢，臨床收治的T2DM合并OP絕經(jīng)女性日益增多。如何預(yù)防T2DM絕經(jīng)女性發(fā)生OP也是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。國內(nèi)外多個研究指出[3,4]，甲狀腺功能、糖脂代謝異常與OP密切相關(guān)，其中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)與骨代謝異常、骨密度下降的關(guān)系倍受關(guān)注。甲狀腺功能異常的TSH水平與骨密度的關(guān)系已有較多研究，但當(dāng)前對于甲狀腺功能正常的TSH水平與OP相關(guān)指標(biāo)的研究較少，且對于TSH水平與OP之間是否有關(guān)聯(lián)爭議較大。為此，選取我院內(nèi)分泌科收治的絕經(jīng)女性作為研究對象，探討甲狀腺功能正常的T2DM絕經(jīng)女性血清TSH水平與腰椎、髖部骨密度的相關(guān)性，以期為臨床預(yù)防OP提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性的選取2018年5月至2019年5月我院內(nèi)分泌科收治的82例絕經(jīng)女性作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能正常，即TSH 0.56～5.91μIU/mL、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)2.14～4.21pg/mL、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)0.59～1.25ng/dL；②均為T2DM，即糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmoL/L，或 空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)≥7. 0 mmoL/L，或 OGTT 2hPG≥11. 1 mmoL/L；③絕經(jīng)時間≥1年；④臨床資料完整，且患者均知情，并自愿參與研究；⑤均行X線骨密度檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染、腫瘤、嚴重慢性疾??；②合并TIDM；③既往甲狀腺病史；④合并骨折，或骨科其他疾病；⑤藥物、激素依賴史?；颊吣挲g44～83歲，T2DM病程0.5～28年，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)16.85～33.20kg/m2。以TSH中位數(shù)為分組依據(jù)，TSH<2.59μIU/mL記為低TSH組，TSH≥2.59μIU/mL記為高TSH組，均41例。入試者均知情并簽署知情同意書，且獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2方 法

1.2.1生化指標(biāo)檢測方法:采集受試者空腹靜脈血并測定生化指標(biāo)、甲狀腺功能及骨代謝指標(biāo)。采用日本日立7600型自動生化分析儀檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C)；FBG采用己糖激酶法；糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相層析法。FT3、FT4、TSH采用電化學(xué)發(fā)光法。骨代謝指標(biāo)：血鈣、血磷采用比色法檢測，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽(procollagen type I Nterminal propeptide，PINP)采用酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測，β-膠原特殊序列(β-carboxy-terminal collagen crosslinks，β-CTx)采用化學(xué)發(fā)光法(electrochemi luminescence immunoassay，ECLIA)檢測。

1.2.2骨密度:所有患者均行全身型雙能X線骨密度儀(GE lunar)骨密度吸收法檢測骨密度值，包括腰椎及髖部骨密度，儀器自行定位、測量并處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料:兩組患者一般資料比較，兩組患者在年齡、T2DM病程、BMI及糖脂代謝指標(biāo)FBG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C上比較均無顯著差異(P>0.05)。低TSH組TSH水平為(1.72±0.51)μIU/mL，顯著低于高TSH組的(3.47±0.70)μIU/mL(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2骨代謝指標(biāo):兩組患者骨代謝指標(biāo)比較，血鈣、血磷及ALP水平均無顯著差異(P>0.05)，但低TSH組PINP及β-CTx水平均顯著高于高TSH組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較

2.3骨密度:兩組患者骨密度比較，低TSH組腰椎骨密度、髖部骨密度T值均顯著低于高TSH組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者骨密度T值比較

2.4TSH與骨代謝指標(biāo)及骨密度的相關(guān)性分析:pearson分析結(jié)果顯示，TSH與PINP、β-CTx均呈負相關(guān)，r分別為-0.294(P=0.007)、-0.264(P=0.017)；TSH與腰椎骨密度、髖部骨密度T值均呈正相關(guān)，r分別為0.617(P=0.001)、0.410(P=0.001)。

3 討 論

OP可發(fā)生于各個年齡段，但常見于男性55歲后、女性絕經(jīng)期后，以60歲以上人群發(fā)病率顯著增高，以女性尤為突出。OP早期無疼痛、畸形等體征，但隨著骨量持續(xù)流失、骨微結(jié)構(gòu)不斷被破壞，會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等不良后果，OP也是老年人致殘、致死的主要原因之一[5]。既往研究顯示[6,7]，甲狀腺功能亢進(甲亢)、甲狀腺功能減退(甲減)及T2DM與骨代謝、骨密度改變密切相關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[8]，在亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)、亞臨床甲狀腺功能亢進(亞甲亢)的患者中存在骨代謝異常、骨吸收增加、骨量丟失?？傮w而言，在甲狀腺功能異?；蜉p微異?；颊咧校@示TSH的異常升高或下降可能是骨密度下降的因素之一。但對于甲狀腺功能正常的T2DM絕經(jīng)女性而言，TSH水平是否與骨密度下降相關(guān)則爭議較多。這與T2DM絕經(jīng)女性這一特殊群體相關(guān)。

T2DM與絕經(jīng)女性骨代謝、骨密度均會發(fā)生改變。T2DM屬糖脂代謝異常疾病，同樣可發(fā)生于任何年齡段，但以40歲以上人群為多見。對于T2DM患者會發(fā)生骨密度下降，主要有以下幾點：①炎癥反應(yīng)。長期高血糖水平會導(dǎo)致白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α分泌過多而增加破骨細胞活性，最終成骨作用降低、骨吸收增加；②胰島素。胰島素分泌不足會引發(fā)骨骼膠原、糖類及蛋白減少，也會使得機體對維生素D的利用下降，最終導(dǎo)致骨量丟失。③其他因素[9]。為T2DM所引發(fā)的微血管病變及胃腸道功能紊亂，前者會影響骨的血管分布而對骨重建產(chǎn)生不良影響，后者則導(dǎo)致人體攝取骨骼所需成分減少。因此，T2DM患者OP發(fā)病率較高。而絕經(jīng)期女性骨密度下降，主要是性激素分泌水平及數(shù)量改變，如雌激素受體(estrogen receptor，ER)可調(diào)節(jié)1,25-(OH)2D3而降低成骨細胞活性，孕激素可作用于破骨細胞而促進骨吸收。既往研究探究甲狀腺功能正常的T2DM絕經(jīng)女性TSH水平與骨密度的相關(guān)性，多未對糖脂代謝、T2DM病程等因素加以控制。本研究的兩組T2DM絕經(jīng)女性在年齡、T2DM病程、BMI一般資料及糖脂代謝指標(biāo)均無顯著差異?？筛玫挠^察TSH水平是否會影響骨代謝、骨密度。結(jié)果顯示，盡管低TSH組與高TSH組在血鈣、血磷及ALP等骨代謝指標(biāo)上并無顯著差異，但低TSH組在骨形成標(biāo)志物PINP和骨吸收標(biāo)志物β-CTx上顯著升高，PINP、β-CTx異常升高則提示患者高轉(zhuǎn)換OP風(fēng)險高[10]。直接就兩組患者腰椎、髖部骨密度T值比較，低TSH組腰椎骨密度、髖部骨密度T值顯著低于高TSH組。骨密度T值是人體測量骨密度減去骨峰值，是臨床常用于評價骨密度狀況的指標(biāo)。T值處于1～-1為骨密度正常，-1～-2.5意味著存在骨量丟失，而T值<-2.5則提示OP。高TSH組腰椎骨密度T值均值為-0.55g/cm2、髖部骨密度T值均值為-0.30g/cm2，高TSH組腰椎、髖部骨密度維持在正常范圍內(nèi)；但低TSH組腰椎骨密度T值均值為-2.91g/cm2、髖部骨密度T值均值為-1.54g/cm2，低TSH組腰椎、髖部存在骨量丟失，且腰椎骨量丟失更為嚴重。結(jié)合Pearson分析來看，在甲狀腺功能正常的T2DM絕經(jīng)女性患者中，TSH水平與腰椎、髖部骨密度下降相關(guān)，且TSH水平越低，腰椎、髖部骨密度越低。也就是TSH有獨立于甲狀腺功能對骨代謝的影響，且這種影響對于腰椎骨密度更大。對于腰椎骨密度變化較髖部骨密度變化更為明顯，可能是因為髖部是人體負重、行走等運動量較大的部位，而腰椎松質(zhì)骨含量更多、代謝更快，因此骨丟失發(fā)生更早、更快。而對于低水平TSH與骨密度下降的關(guān)系可能為，低水平的TSH會導(dǎo)致性激素分泌紊亂而影響骨代謝，低水平的TSH也會刺激下丘腦引發(fā)高泌乳素而導(dǎo)致骨量丟失，此外，TSH可形成復(fù)合物而激活促甲狀腺激素受體(the thyrotropin receptor，TSHR)后者通過JNK/C-jun、NF-κB信號通路抑制破骨細胞形成和存活[11]。且動物試驗也證實，TSH對骨轉(zhuǎn)換可不受甲狀腺激素的影響。但是關(guān)于TSH對T2DM絕經(jīng)女性骨代謝的作用機制還需要研究者的探討。

本研究嘗試分析甲狀腺功能正常的絕經(jīng)T2DM女性TSH水平與腰椎、髖部骨密度的相關(guān)性，以期臨床更好的預(yù)防OP。結(jié)果顯示，在甲狀腺功能正常的絕經(jīng)T2DM女性，TSH水平與骨代謝指標(biāo)PINP及β-CTx呈負相關(guān)，而與腰椎骨密度、髖部骨密度T值呈正相關(guān)，提示，對于甲狀腺功能正常但TSH水平越低的絕經(jīng)T2DM女性應(yīng)當(dāng)更加重視OP的發(fā)生。對于同樣甲狀腺功能正常的育齡期女性而言，TSH水平與腰椎、髖部骨密度之間是否也具有類型的結(jié)論，則需要后續(xù)工作者的研究。本研究選擇樣本較少，且是對腰椎、髖部整體骨密度進行研究，對于股骨頸、股骨三角等具體部位的骨密度并未做詳細研究，這些都有待于大樣本、多中心研究。