祛風活血通絡法聯(lián)合尼莫地平治療動脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的療效研究

鄧磊，張明偉

（1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院 神經(jīng)外科，四川 瀘州 646000）

0 引言

動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurvsmal subarachnoid hemorrhage，SAH），起病急驟，主要表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛，其原因是顱內動脈瘤破裂，血液流至蛛網(wǎng)膜下隙，是嚴重危害人類生命健康的一種腦血管疾病，占所有自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的75%～80%[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)可以造成遲發(fā)性腦缺血和早期腦損傷，是SAH 的重要并發(fā)癥,表現(xiàn)為出血后顱內血管受到流入蛛網(wǎng)膜下腔血液的刺激，發(fā)生延遲性收縮、受累動脈遠端腦組織血液灌注減少等[2]，有研究表明，多普勒超聲行腦血管血流速度測定顯示動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣4～6 d 表現(xiàn)明顯，8～10 d 達頂峰，14 d 明顯緩解[3]。腦血管痙攣及其導致的遲發(fā)性腦缺血和早期腦損傷，是動脈瘤破裂后患者致死、致殘的主要因素之一。aSAH 屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學“中風”或者“真頭痛”范疇，根據(jù)中華中醫(yī)藥學會“腦出血中醫(yī)診療指南”[4]，腦出血基本病機是臟腑功能失調，陰陽失衡，氣血逆亂，上犯于腦，絡破血溢，“風證”為發(fā)病的啟動因素，“瘀證”貫穿于疾病的始終。基于此，本研究采用祛風活血通絡法聯(lián)合尼莫地平治療aSAH 后CVS，以期為中醫(yī)藥參與腦血管痙攣治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準

本研究aSAH 診斷標準參照“中國動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診療指導規(guī)范（2016）”[5]：突發(fā)、劇烈、前所未有的頭痛，可伴有動眼神經(jīng)麻痹、惡心嘔吐、頸項強直、意識障礙等癥。頭顱CT 提示“蛛網(wǎng)膜下腔出血”，頭顱CTA 或者全腦血管造影（DSA）提示“顱內動脈瘤”。Hunt-Hess 分級標準[6]：Ⅰ級：無癥狀或輕微頭痛及輕度頸強直；Ⅱ級：中-重度頭痛、頸硬，顱神經(jīng)麻痹；Ⅲ級：輕度局灶性神經(jīng)缺失，嗜睡或錯亂；Ⅳ級：昏迷，中至重度偏癱，去大腦強直早期；Ⅴ級：深昏迷，去大腦強直，瀕死狀態(tài)。CVS 診斷標準[7,8]：CVS 在經(jīng)顱多普勒超聲上表現(xiàn)為均勻一致、一條或多條顱內動脈流速增快，頻譜峰形尖銳，D 峰前切跡加深。輕度痙攣MCA流速120-140cm/s,Li 指數(shù)≧3；中度痙攣MCA 流速140-200cm/s，Li 指數(shù)3-6；重度痙攣MCA 流速≧200cm/s，頻譜紊亂或渦流頻譜伴雜音，Li 指數(shù)≧6。

1.1.2 中醫(yī)辨病辯證標準

中醫(yī)辨證為“風火上擾，絡破血溢，瘀阻腦絡”，主要癥候：突發(fā)頭痛、頭暈，頸項強直，心煩易怒，半身不遂，言語謇澀或不語，偏身麻木，舌質紫黯或舌下絡脈瘀紫，脈弦、澀。

1.2 納入標準

①經(jīng)頭顱CT 檢查為蛛網(wǎng)膜下腔出血，且CTA 或DSA 明確診斷為顱內動脈瘤，Hunt-Hess 分級為Ⅰ-Ⅳ級；②中醫(yī)辨證為“風火上擾，絡破血溢，瘀阻腦絡”；③發(fā)病后24 小時內入院，且3 天內行動脈瘤開顱夾閉術；④年齡為18～70 歲，簽署知情同意書[9]。

1.3 排除標準

①由高血壓、各種血液病及口服抗凝藥物、淀粉樣變、腦動脈炎、腦底異常血管網(wǎng)癥（煙霧?。⒘鲎渲?、硬腦膜靜脈竇血栓等導致腦出血者；②未破裂動脈瘤、V 級動脈瘤；③妊娠或哺乳期婦女；④合并有其他循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎功能異常和造血系統(tǒng)等嚴重疾病以及精神病患者；⑤有試驗所用藥物、中藥過敏史的患者[9]。

1.4 一般資料

納入西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科2018年6 月至2019年6 月收治的確診aSAH 患者48例，隨機分為對照組和治療組，每組患者24例。兩組患者在性別、年齡、Hunt-Hess 分級、動脈瘤位置分布等方面比較無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），見表1。

1.5 治療方法

對照組及治療組均給予基礎治療：維持生命體征穩(wěn)定、通暢氣道、止血、控制顱內壓及血壓、維持水電解質平衡等對癥治療，入院3 天內行動脈瘤開顱夾閉手術治療（同一手術醫(yī)師）。對照組在基礎治療基礎上給予尼莫地平注射液（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司50mL/10mg，藥品批號：J20140105），參照說明書，治療開始2 小時，給予15 微克/Kg/小時，2 小時后患者血壓能夠耐受，調整為30 微克/Kg/小時，24 小時不間斷給藥，持續(xù)使用5 天后，改用口服尼莫地平膠囊（海南普利制藥股份有限公司30mg，藥品批號：H46020242），參照說明書，給予60mgq4h，連續(xù)用至14 天；治療組在對照組治療基礎上加用祛風活血通絡法，方劑組成：丹參20g、紅花15g、桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黃芩10g、地龍10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防風10g、元胡15g、甘草6g，采用西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院中藥房自動煎藥機煎制，每劑煎3 次，每次加水500mL，煎至100mL，3次煎好后混合，冷卻后密封包裝，每天一劑，分三次服，共服14 天。

表1 兩組患者一般資料比較

1.6 觀察指標及方法

（1）遲發(fā)性CVS 和腦梗死發(fā)生率

（2）經(jīng)顱多普勒超聲血流分析儀（北京悅琦規(guī)格型號：TCD-2000S）監(jiān)測：①用2MHz 探頭經(jīng)顳窗探測術側MCA，探測深度40～65mm，記錄流速最快的收縮/舒張血流速度，計算平均血流速度（MBF），MBF＞120cm/s，且TCD 頻譜上表現(xiàn)為頻譜峰形尖銳，D 峰前切跡加深，則TCD 可診斷為腦血管痙攣。②用4MHz 探頭探測同側頸內動脈顱外段血流速度，計算Lindegaard（Li 指數(shù)），Li=同側大腦中動脈（MCA）/頸內動脈（ICA）顱外段血流速度，正常值為（1.7±0.4），輕度痙攣 MCA 流速120～140cm/s,Li指數(shù)≧3；中度痙攣 MCA 流速140～200cm/s，Li 指數(shù)3-6；重度痙攣 MCA 流速≧200cm/s，頻譜紊亂或渦流頻譜伴雜音，Li 指數(shù)≧6。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者遲發(fā)性腦血管痙攣、腦梗死發(fā)生率比較

兩組患者遲發(fā)性腦血管痙攣、腦梗死發(fā)生率比較，治療組患者遲發(fā)性腦血管痙攣、腦梗死發(fā)生率在第7、14 天均明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者遲發(fā)性CVS 發(fā)生率及腦梗死發(fā)生率比較

2.2 兩組患者MBF、Li 指數(shù)比較

治療組與對照組相比較，治療組MBF、Li 指數(shù)在第7、14 天均明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者MBF、Li 指數(shù)比較

3 討論

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是常見的一種出血性腦卒中，臨床上可分為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血，其中動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最常見原因，約占75%-80%[10]。腦血管痙攣（CVS）是蛛網(wǎng)膜下腔出血后的嚴重并發(fā)癥之一，腦血管痙攣的程度可以從輕度可逆性損傷至繼發(fā)于缺血性梗死的嚴重永久性功能障礙，7%的患者甚至發(fā)生致命性血管痙攣，嚴重影響患者預后，是動脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血致死、致殘的重要原因[11]，根據(jù)目前各研究結果顯示，aSAH 后CVS 主要發(fā)生在發(fā)病后3 天，7～10 天達到高峰，平均持續(xù)時間約2 周。目前對于aSAH 后CVS 的具體發(fā)生機制尚未研究明確，可能存在以下機制[12]：一氧化碳途徑、內皮素的高表達、缺氧誘導因子-1 的早期表達、炎癥反應及免疫炎癥因子、氧化應激導致的氧自由基高表達、內皮細胞凋亡、血液高凝狀態(tài)等。而對于CVS 的治療[13]，主要以西醫(yī)的3-H（高血容量、誘導產(chǎn)生動脈高血壓、血液稀釋）療法+鈣離子通道拮抗劑為主，另外存在動脈給予罌粟堿、免疫抑制劑等方法，此外及時腰穿釋放血型腦脊液。最近的幾項臨床試驗研究了他汀類藥物、內皮素-1 拮抗劑和硫酸鎂的效果，但是都處于試驗階段，尚需更多的隨機多中心試驗加以證實。

aSAH屬于中醫(yī)學的“中風病”或者“真頭痛”范疇。祖國醫(yī)學認為，頭為“諸陽之會”、“清陽之府”，臟腑氣血皆上會于頭，故不論外感或內傷都可以通過經(jīng)絡、氣血直接或間接地影響頭部，擁阻經(jīng)絡，上擾清竅，最后，導致經(jīng)脈氣血不暢而發(fā)生中風[14],正如《內經(jīng)》在《素問·生氣通天論篇》所說“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”?！端貑枴ふ{經(jīng)論篇》云：“血之與氣，并走于上，則為大厥”。據(jù)此，本研究使用祛風活血通絡法聯(lián)合尼莫地平治療aSAH 后CVS，具體方藥如下：丹參20g，紅花 15g，桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黃芩10g、地龍10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防風10g、元胡15g、甘草6g，方解：丹參味苦性微寒，能活血行氣止痛；雞血藤善于通利血脈；川芎是血中之氣藥，辛散溫通，能上行巔頂，具有良好的活血行氣、祛風止痛之效，是治療頭痛要藥；桃仁、紅花、延胡索、元胡、牛膝共奏活血通絡之效，特別是牛膝有引血下行的作用；防風、薄荷，其性升散，上利頭目，以祛風為主，為治風通用品；白芷辛溫，芳香走竄，善治各種頭痛，是治療頭痛之癥不可缺少的要藥；黃芩清熱瀉火為主，現(xiàn)代藥理研究證實具有抗炎、止血、擴張血管等作用；地龍熄風解痙、通經(jīng)活絡，善治中風后經(jīng)絡不通、半身不遂；甘草味甘，既可調和諸藥又緩急止痛，諸藥配伍，達到祛風活血通絡之功效。

在本次研究中，祛風活血通絡法聯(lián)合尼莫地治療aSAH 后CVS，遲發(fā)性腦血管痙攣和腦梗死的發(fā)生率、大腦中動脈平均血流速度、Li 指數(shù)在第7、14天明顯低于單純使用尼莫地平治療組（P＜0.05），說明祛風活血通絡法聯(lián)合尼莫地治療aSAH 后CVS，可以有效降低患者腦血管痙攣和腦梗死的發(fā)生率，改善患者預后。但是，由于病例資料較少，我們需要更大樣本的臨床試驗來積累更加具有說服力的循證醫(yī)學證據(jù)，為傳統(tǒng)中醫(yī)藥參與腦血管痙攣的治療提供依據(jù)。