替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期糖尿病腎病患者臨床效果及對血清Lp(α)、TGF-β1水平影響

牛艷冬，張京慧，溫小軍，石志華

糖尿病腎病(diabetic nephropathies， DN)是一種由糖尿病導致的慢性腎臟疾病，約占終末期腎病患者的15%，臨床多表現(xiàn)為尿蛋白增多、腎小球血管受損和腎小球濾過率(eGFR)下降等，若不及時治療，后期會發(fā)展為尿毒癥，危及患者生命[1-6]。當前，臨床主要通過控制血壓、血糖和應用血管緊張素受體拮抗劑等方法治療DN[7-8]。替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥物，可通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)起到改善腎小球血流異常和保護腎臟功能的作用[9]。但由于DN發(fā)病機制復雜，單用替米沙坦治療效果欠佳[10]。骨化三醇是一種活性維生素D，可調節(jié)細胞內鈣離子濃度，改善機體免疫功能，延緩腎損傷[11]。本研究以96例早期DN為研究對象，觀察替米沙坦聯(lián)合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者的臨床效果及對血清脂蛋白α[Lp(α)]、轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2020年2月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院收治的符合納入及排除標準的早期DN 96例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組。觀察組51例，男29例，女22例；年齡45～68(53.48±7.21)歲；體質量指數(shù)(BMI)22～27(24.67±1.83)kg/m2；病程3～10(6.31±1.45)年；基礎疾?。焊哐獕翰?1例，冠心病8例。對照組45例，男25例，女20例；年齡40～65(54.64±6.83)歲；BMI 22～27(24.38±2.01)kg/m2；病程4～12(6.56±1.56)年；基礎疾病：高血壓病14例，冠心病5例。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合《臨床診療指南——腎臟病學分冊》[12]中有關DN的診斷標準，且均為早期(Mogensen分期為Ⅲ期，尿微量白蛋白30～300 mg/24 h)DN患者；②性別不限，年齡≥18歲；③近期未服用過影響本研究檢測指標的藥物；④患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

排除標準：①臨床診斷為原發(fā)性腎臟疾病患者；②合并重要臟器功能障礙患者；③存在惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者；④存在嚴重認知功能障礙，難以配合治療患者。

1.3治療方法 所有入選患者均接受常規(guī)低鈉、低脂、糖尿病飲食，調整生活方式并配合運動鍛煉，嚴格控制血糖。對照組給予替米沙坦治療，替米沙坦片(美卡素，國藥準字J20180016，德國勃林格殷格翰有限公司生產)每次40 mg，每日1次，于早餐前口服，連續(xù)治療3個月。觀察組給予替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療，替米沙坦用法及用量等同對照組，另給予骨化三醇軟膠囊(蓋三淳，國藥準字H20030491，正大制藥有限公司生產)每次0.25 μg，每日1次口服，連續(xù)治療3個月。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、腎功能指標[血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、eGFR]和血清Lp(α)、TGF-β1水平,以及治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5評估及檢測方法 ①臨床效果評估[13]：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白排泄率(UAER)和24 h UTP水平下降幅度>50%為顯效；臨床癥狀部分改善，UAER和24 h UTP水平下降幅度≤50%為有效；臨床癥狀未改善，各項指標無變化甚至有加重趨勢為無效。總有效=顯效+有效。②FPG、HbA1c和24 h UTP測定：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，取上清液低溫保存待測，F(xiàn)PG水平采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c應用HbA1c分析儀(DiaSTAT型，美國Bio-Rad公司)采用低壓液相色譜法測定。兩組均于治療前后排空膀胱后留取24 h尿液，測定24 h UTP。③腎功能指標檢測：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進行離心處理(具體同F(xiàn)PG和HbA1c檢測)，后應用全自動生化分析儀(BS-280型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產)采用電化學發(fā)光法檢測比較Scr和BUN水平；采用校正腎臟病飲食改良法估算比較eGFR，計算公式為eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203，女性在此基礎上乘以0.742[14]。④血清Lp(α)和TGF-β1水平檢測：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進行離心處理(具體同F(xiàn)PG和HbA1c檢測)，后應用全自動生化分析儀采用免疫比濁法檢測血清Lp(α)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清TGF-β1水平。⑤不良反應發(fā)生情況：治療期間不良反應發(fā)生情況包括眩暈、惡心和腹痛、腹瀉。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對照組總有效率66.67%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.203，P=0.023)，見表1。

2.2FPG、HbA1c和24 h UTP比較 治療前，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=3.871、P<0.001，t=8.984、P<0.001，t=6.633、P<0.001；對照組：t=2.173、P=0.032，t=3.929、P<0.001，t=3.978、P<0.001)。治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后FPG、HbA1c和24 h UTP比較

2.3腎功能指標比較 治療前，兩組腎功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=4.328、P<0.001，t=14.864、P<0.001，t=8.523、P<0.001；對照組：t=2.435、P=0.017，t=5.033、P<0.001，t=5.099、P<0.001)。治療后，觀察組Scr和BUN低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標比較

2.4血清Lp(α)和TGF-β1水平比較 治療前，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=9.246、P<0.001，t=10.303、P<0.001；對照組：t=3.885、P<0.001，t=5.691、P<0.001)。治療后，觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，兩組均出現(xiàn)一定不良反應，其中觀察組出現(xiàn)眩暈3例，惡心4例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應發(fā)生率為17.65%(9/51)；對照組出現(xiàn)眩暈1例，惡心2例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應發(fā)生率為11.11%(5/45)。兩組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.820，P=0.365)。兩組發(fā)生的不良反應均可耐受，未行特殊治療，自行緩解，

表4 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較

3 討論

DN作為一種糖尿病微血管病變，病情呈進展性，發(fā)病隱匿[15-18]。早期DN無明顯臨床表現(xiàn)，易被患者忽視，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，會導致病情急劇惡化[19-20]。因此，在早期對DN患者進行干預具有重要意義。RAAS活化、炎癥反應和血流動力學異常等在DN的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可通過下調腎臟足細胞相關分子的表達，破壞腎小球濾過屏障，使腎功能出現(xiàn)損傷[3]。替米沙坦是一種ARB類藥物，可通過降低腎小球內高灌注狀態(tài)，改善eGFR，從而保護腎臟，延緩DN進展。骨化三醇具有降低炎性因子水平、抑制RAAS活化的作用，可改善腎臟足細胞的氧化應激，保護腎功能。已有研究表明，骨化三醇與ARB類藥物合用，可降低DN患者蛋白尿水平，減輕炎癥反應[21]，但有關替米沙坦聯(lián)合骨化三醇在早期DN治療中的應用臨床研究較少。

本研究觀察比較替米沙坦聯(lián)合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者效果，結果顯示，治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對照組總有效率66.67%，差異有統(tǒng)計學意義；治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN可進一步提高臨床效果，更好地改善患者血糖水平，降低蛋白尿水平。替米沙坦可抑制腎小球系膜細胞增殖，防止腎間質纖維化，并通過降低腎小球內壓改善蛋白尿水平。此外，替米沙坦被證實對胰島素敏感性具有一定作用，可降低患者血糖水平[22]。骨化三醇作為維生素D3的活性產物，參與炎癥反應和糖脂代謝等多種病理生理過程，可與替米沙坦發(fā)揮協(xié)同作用，進一步改善DN患者血糖、蛋白尿水平，促進DN患者恢復[23]。本研究觀察兩組腎功能指標，結果顯示，治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高；觀察組BUN和Scr低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇可改善早期DN患者腎功能，延緩其腎損傷。既往研究發(fā)現(xiàn)，RAAS活化與DN的發(fā)生和發(fā)展關系密切，RAAS活化會增加血管緊張素Ⅱ的分泌，從而改變腎小球內血流動力學，誘導腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化或間質纖維化[24]。替米沙坦聯(lián)合骨化三醇可能從以下方面改善早期DN患者腎功能：①替米沙坦通過控制患者血壓、抑制炎性因子產生及系膜細胞增殖等，減輕腎小球及腎小管的損傷；②骨化三醇可抑制巨噬細胞的聚集與核因子激活，從而減輕腎間質炎癥，防止間質纖維化；③骨化三醇可提高胰島素敏感性，降低患者血糖水平，從而改善機體高糖環(huán)境，延緩腎功能惡化；④骨化三醇可抑制腎素基因的表達，保護足細胞足突裂孔隔膜的完整性，降低腎功能損傷[25]。

Lp(α)是微血管病變的獨立危險因素，血清高Lp(α)水平可損傷腎小球毛細血管的內皮細胞、阻礙纖維溶解酶的形成，從而導致腎小球內壓升高，與DN的進展關系密切[26]；TGF-β1參與了腎小球硬化與間質纖維化的發(fā)生和發(fā)展，是纖維化的關鍵因子[27]。本研究結果顯示，治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低；觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者在改善血清Lp(α)和TGF-β1水平方面優(yōu)于單用替米沙坦，這也是其發(fā)揮腎功能保護作用的可能機制。本研究結果還顯示，治療期間，總不良反應發(fā)生率觀察組17.65%高于對照組11.11%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。提示替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者安全性較高，不會增加藥物相關不良反應。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合骨化三醇治療早期DN患者效果良好，可降低血糖、尿蛋白及血清Lp(α)、TGF-β1水平，改善腎功能，且安全性良好。