運動對阿爾茨海默病和帕金森病的保護作用機制

任可欣

(吉林師范大學(xué)體育學(xué)院，吉林 四平 136000)

阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是兩種常見的神經(jīng)退行性疾病，在老年人群中患病率較高。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有關(guān)，其發(fā)展是漸進的、不可逆的，可導(dǎo)致認知和(或)運動障礙。隨著人口老齡化，該病的患病率逐年增高，但其發(fā)生機制還不十分清楚。目前大量研究指出，運動是神經(jīng)退行性疾病有效的干預(yù)方式，能減弱或限制其發(fā)展。本文就運動對AD和PD的保護作用機制進行綜述。

1 AD

1.1運動對AD的作用

1.1.1運動對AD的預(yù)防作用 大多數(shù)關(guān)于運動與認知衰退風(fēng)險之間關(guān)系的研究，都支持運動能延緩老年人AD和癡呆發(fā)病的觀點。白石等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)大鼠1.8 w的跑臺運動后，延緩了AD的形成，并且明顯阻礙了大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。Norton等〔2〕在2010年發(fā)現(xiàn)世界和歐洲的AD病例中分別有12.7%和20.3%歸因于身體不活動。美國對1 740例65歲以上受試者的研究發(fā)現(xiàn)，每周運動3次以上(超過15 min/次的步行、騎自行車、游泳、有氧運動、節(jié)奏、力量訓(xùn)練、伸展或其他活動)，癡呆的發(fā)生率為每年13‰，而對于每周鍛煉次數(shù)少于3次的受試者，癡呆的發(fā)生率為每年19.7‰〔3〕。說明運動是預(yù)防AD發(fā)生的有效的方法和手段。

1.1.2運動對AD的治療作用 AD是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，至今沒有十分有效的治療方法。而運動在改善AD患者癥狀方面有良好的作用。如有規(guī)律的簡單步行練習(xí)與AD受試者認知能力的改善〔根據(jù)簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估〕相關(guān)〔4〕；12 w快步走輔助常規(guī)治療可有效改善AD患者的睡眠障礙〔5〕；乒乓球運動結(jié)合補充葉酸、VB121年后，AD患者日常生活能力、精神狀況得到明顯改善〔6〕；2個月的等速肌力訓(xùn)練對AD患者的平衡能力、運動能力的改善效果顯著〔7〕。由于AD與低肌肉質(zhì)量和強度相關(guān)，所以肌肉力量訓(xùn)練對于AD患者是至關(guān)重要的。平衡訓(xùn)練已被證明能提高中至重度AD患者的姿勢能力，從而減少后期跌倒的風(fēng)險〔8〕。

雖然適合不同程度AD患者的最佳運動方案還有待研究，但多種運動方式結(jié)合的訓(xùn)練(包括有氧運動、肌肉力量、平衡/協(xié)調(diào)運動)顯然比單一運動方式效果更佳，這為AD患者的治療或延緩病情的發(fā)展提供了非藥物治療的有力的幫助。

1.2運動對AD患者的神經(jīng)保護機制 運動對AD保護作用機制的認識，多數(shù)是通過動物模型研究獲得的。運動訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式，可通過減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的生成，進而降低炎癥因子的表達〔9〕，起到神經(jīng)保護的作用。如轉(zhuǎn)基因AD(TgCRND8)小鼠在跑步機上跑16 w，與對照組相比，β-淀粉樣前體蛋白水平降低〔10〕，4 w有氧跑臺運動可改善SD大鼠Aβ引起的P38/氨基末端激酶(JNK)兩種信號因子的過度磷酸化，同時也阻止了細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化水平的降低。說明有氧運動能通過調(diào)節(jié)不同絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)類激酶來改善 Aβ引起的炎癥反應(yīng)，起到神經(jīng)保護作用及改善認知功能的作用〔9〕。有氧運動還可減輕因Aβ1-42毒性導(dǎo)致的海馬組織受損及空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙，這種作用可能與有氧運動能調(diào)節(jié)Aβ1-42誘發(fā)的海馬炎癥反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)〔11〕。運動也能改善腦的可塑性，8 w跑臺訓(xùn)練可增加AD模型大鼠海馬組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、突觸素(SYP)、突觸后致密物(PSD)-95、磷酸化-蛋白激酶B(PAkt)的蛋白表達，可能與海馬神經(jīng)元樹突密度增加有關(guān)，或許是AD模型大鼠的記憶能力改善和突觸可塑性變化的基礎(chǔ)〔12〕。長期小強度跑臺運動減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠BDNF代償性合成增加。ERK/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)參與調(diào)節(jié)跑臺運動對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)和記憶損害的保護作用〔13〕。

人體研究中，運動對腦功能好處的依據(jù)來自于成像技術(shù)。如4次/w、持續(xù)12 w的40 min的運動(跑步、腳踏車和爬樓梯)可增加海馬齒狀回的腦血流量，這可能改善神經(jīng)形成〔14〕。另一項研究顯示，1年中等強度的有氧運動(3 d/w，40 min/次，最大心率儲備的60%～75%，共7 w)增加了海馬體積；這種運動訓(xùn)練還與老年健康受試者血漿BDNF濃度增加有關(guān)〔15〕。此外，AD患者血漿BDNF水平與運動水平之間有顯著相關(guān)性，有氧運動(3次/w，1 h/次，持續(xù)6個月)可增加某些前額葉和顳葉的灰質(zhì)和白質(zhì)體積〔16〕。

2 PD

2.1運動對PD的作用

2.1.1運動對PD的預(yù)防作用 大量研究數(shù)據(jù)顯示，運動也能預(yù)防PD的發(fā)生。在35～39歲和過去10年這兩個階段進行中度以上強度的運動，對PD的保護作用非常大，比在同一時期不運動的人罹患PD的風(fēng)險低40%〔17〕。一項為期1年的涉及143 325例受試者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，參加騎車、網(wǎng)球運動(強度較大的運動項目)的人比沒有進行運動訓(xùn)練或進行低強度運動(走路或跳舞)的人患PD的風(fēng)險低40%〔18〕。Garraux〔19〕指出，發(fā)展為PD的風(fēng)險還與工作性質(zhì)有關(guān)，久坐人群(如教師、醫(yī)生和公務(wù)員)的患病風(fēng)險高于體力勞動者(如建筑工人)。

2.1.2運動對PD的治療作用 PD是以進行性運動和非運動性損傷為特征。這些損害使許多患者傾向于久坐的、減少運動的生活方式，進而造成更嚴重的后果〔20〕。長時間中度以上強度的運動可能減緩PD患者病情的發(fā)展。PD患者與健康人相比，能量消耗少29%，因此導(dǎo)致病情的惡化、運動障礙增加〔21〕。運動是PD的非藥物治療方法，能有效降低疾病的有害影響。

中國傳統(tǒng)體育項目在治療和緩解PD癥狀方面效果顯著。1 h/d八段錦練習(xí)，持續(xù)10個月，對輕中度PD 患者運動能力、抑郁狀態(tài)及日常生活能力的改善是有益且有效的〔22〕。10 w 1 h/d的健身氣功鍛煉可改善輕中度PD患者運動功能，尤其是患者的平衡能力，對患者的焦慮情緒亦能起到一定程度緩解作用，值得臨床推廣〔23〕。16 w 40 min/d 24式楊氏太極拳練習(xí)，對改善PD患者認知功能和提高生活質(zhì)量具有積極意義〔24〕。

PD臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。運動改善PD患者運動功能的效果是明確的。運用運動療法結(jié)合太極拳對PD患者的平衡能力、運動功能及日常生活活動能力具有顯著的提高作用〔25〕。瑜伽+動感單車訓(xùn)練可有效改善PD 的運動功能障礙，提高患者日常生活能力〔26〕。Herman等〔27〕分析表明，一次跑步機訓(xùn)練可改善PD患者步行的速度和步幅的長度，效果持續(xù)15 min。Falvo等〔28〕強調(diào)了抗阻運動對減輕PD患者癥狀的重要性。運動對于PD患者減輕癥狀的輔助治療作用，已經(jīng)得到公認，但是對于不同的患者的最佳的運動方案，還有待于進一步確定。

2.2運動對PD患者的神經(jīng)保護機制 運動對PD的保護作用機制均來自于動物模型研究。PD動物體內(nèi)有能引起多巴胺缺乏的毒素，而體育鍛煉可減少由這種毒素引起的行為和神經(jīng)生物學(xué)缺陷，這些神經(jīng)保護作用可能涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子(如神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)的激活〔29〕。運動還可保護多巴胺神經(jīng)元免受炎癥性損傷，這與增加的BDNF濃度有關(guān)〔30〕。此外，運動可能減輕PD狀態(tài)下觀察到的基底節(jié)皮質(zhì)驅(qū)動的高興奮性〔31〕。

慢性PD小鼠進行18 w的運動訓(xùn)練后，抑制了神經(jīng)多巴胺細胞和其他功能指標(biāo)的丟失，平衡失調(diào)癥狀也明顯減輕。研究發(fā)現(xiàn)慢性PD小鼠運動產(chǎn)生的神經(jīng)元和行為恢復(fù)與線粒體功能改善及膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平增加有關(guān)〔32〕。對PD大鼠進行有氧訓(xùn)練，每次持續(xù)20～60 min，5 d/w，持續(xù)4 w，可恢復(fù)背紋狀體中膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達，表明運動對PD大鼠星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生有益作用〔33〕。上述研究說明了運動的神經(jīng)保護作用。

小腦功能與運動能力密切相關(guān)，運動對小腦也有神經(jīng)保護作用。大鼠(5～23月齡)在水平跑步機上以20 m/min的速度跑20 min，2次/d，5 d/w，持續(xù)18個月后，控制運動和平衡能力明顯改善。且久坐大鼠的浦肯野細胞比運動大鼠少11%，浦肯野細胞體體積小9%，運動老齡大鼠的浦肯野細胞數(shù)與年輕大鼠相同。這些發(fā)現(xiàn)表明，與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分退化性變化的程度取決于早期的生活方式和健康習(xí)慣，并可通過體育鍛煉加以預(yù)防或延遲〔33〕。

綜上，盡管目前對AD和PD的病理生理學(xué)已經(jīng)了解很多，對其發(fā)生的病因也有了新的認識，但是至今為止還沒有藥物能有效、持續(xù)地預(yù)防或減輕這些神經(jīng)退行性病變癥狀。大量的研究證實，規(guī)律的運動對于維持和減緩AD和PD患者的功能下降至關(guān)重要。未來的研究應(yīng)該關(guān)注AD患者和PD患者的最佳運動方案，如運動形式(有氧運動、力量訓(xùn)練、平衡/協(xié)調(diào)性訓(xùn)練)的選擇，運動強度的大小、運動持續(xù)時間和運動頻率等。此外，人體在哪個生命階段(兒童期、青春期、青年期、中年期、老年期)開始運動，預(yù)防AD和PD的效果最好，也應(yīng)該引起科研人員的關(guān)注。