離子轉(zhuǎn)運(yùn)體26家族A2在消化系統(tǒng)及其疾病中表達(dá)和功能

文斌 牟蘭蘭 趙逵

(1遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，癌癥是人類的第二大死亡原因，其中結(jié)直腸癌的新發(fā)癌癥發(fā)病率處于第三位(10.2%)，胃癌第五位(5.7%)；死亡率前五位中，消化系統(tǒng)腫瘤就占了三位(結(jié)腸直腸癌9.2%、胃癌8.2%、肝癌8.2%)；中國的消化系統(tǒng)癌癥的新發(fā)病率與死亡率排名均靠前〔1,2〕。惡性腫瘤一直以來都是嚴(yán)重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，盡管關(guān)于惡性腫瘤的研究和治療從未中斷，但仍缺乏有效防治惡性腫瘤的手段。

近年來，關(guān)于離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能在各部位疾病發(fā)生發(fā)展中作用的相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)，SLC26A2是陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC26家族中的一員，主要在軟骨發(fā)育不良方面進(jìn)行了大量的研究〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)SLC26A2在腸道疾病及其腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。本文對(duì)SLC26A2在消化系統(tǒng)及其疾病中的表達(dá)和功能進(jìn)行綜述。

1 SLC26陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族

離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)在維持有機(jī)體中電解質(zhì)及水的循環(huán)平衡、PH緩沖調(diào)節(jié)、營養(yǎng)與維生素吸收和二氧化碳轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制中有著重要的意義。溶質(zhì)載體(SLC)蛋白大約有456個(gè)成員，將其劃分為52個(gè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，其中SLC26家族作為人類基因組中的第二大膜蛋白群，通過編碼多功能陰離子交換劑并形成陰離子通道，被視為陰離子的多功能轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要作用就是輸送陰離子底物，轉(zhuǎn)運(yùn)的陰離子包括硫酸鹽、氯化物、碳酸氫鹽、碘化物、草酸鹽和甲酸鹽〔4～6〕。目前，已經(jīng)證實(shí)了SLC26家族中有10種基因(SLC26A1～A11，A10為假基因)可編碼成為陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且SLC26家族不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生〔7〕。離子轉(zhuǎn)運(yùn)體26家族(SLC26)A1，又稱硫酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Sat-1，主要存在于肝臟、腎臟、胰腺和腦，可轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽和草酸鹽。有研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A1突變后會(huì)導(dǎo)致人體產(chǎn)生腎結(jié)石,然而這一結(jié)論卻被另一項(xiàng)研究推翻，該研究發(fā)現(xiàn)SLC26A1缺乏后并不會(huì)導(dǎo)致草酸鈣尿石癥的發(fā)生，也無法調(diào)節(jié)腸道草酸鹽的吸收與分泌〔8～10〕；SLC26A2(又稱為萎縮性發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DTDST)轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽和Cl-，在全身各組織中均有分布，其中在軟骨和腸道中表達(dá)量最為豐富，研究證實(shí)SLC26A2突變后由于軟骨細(xì)胞中蛋白多糖硫酸化不足導(dǎo)致4種類型的軟骨發(fā)育不良(營養(yǎng)性發(fā)育不良、成骨Ⅱ型、ⅠB型軟骨發(fā)育不全和多發(fā)型骨骺發(fā)育不良)〔11,12〕；Zhang等〔13〕發(fā)現(xiàn)了SLC26A3(又稱先天性氯化物腹瀉CLD或腺瘤下調(diào)基因DRA)在正常結(jié)腸上皮中大量表達(dá)，在精囊和汗腺等部位也有少量表達(dá)，在惡性腫瘤細(xì)胞中明顯下調(diào)，并與SLC26A2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有60%的相似，SLC26A3的主要功能是調(diào)節(jié)Cl-/HCO3-的轉(zhuǎn)運(yùn)，在突變的情況下會(huì)造成新生兒先天性氯化物腹瀉，此外，還發(fā)現(xiàn)了SLC26A3失調(diào)與男性生育能力受損也存在著關(guān)聯(lián)〔14,15〕；SLC26A4在甲狀腺、腎臟以及耳蝸高表達(dá)，作為Cl-、HCO3-、OH-、I-和甲酸鹽的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，SLC26A4的表達(dá)受阻與聽力嚴(yán)重受損之間存在著密切的聯(lián)系〔16～18〕；SLC26A5作為一種分子運(yùn)動(dòng)蛋白，發(fā)現(xiàn)只在耳蝸外毛細(xì)胞表達(dá)，雖然SLC26A4和SLC26A5基因在突變時(shí)都會(huì)導(dǎo)致耳聾，但其有不一致的功能特性〔19,20〕；SLC26A6主要在腎臟、胰腺和骨骼肌表達(dá)，擔(dān)任轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-、HCO3-、OH-、草酸鹽和甲酸鹽的功能，以前的觀點(diǎn)認(rèn)為SLC26A1與泌尿系腎結(jié)石的發(fā)生存在著聯(lián)系，而近年來發(fā)現(xiàn)SLC26A6與腎結(jié)石的發(fā)生有著密切的聯(lián)系〔21,22〕，有研究表明，SLC26A6上調(diào)后會(huì)促進(jìn)正常肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及肝癌細(xì)胞的增殖，SLC26A6下調(diào)能夠抑制正常肝細(xì)胞及肝癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡〔23〕；SLC26A7在腎臟、胎盤和睪丸等部位大量表達(dá)，主要轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-，有研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A7突變后，自身會(huì)成為甲狀腺激素合成過程中的一個(gè)新缺陷〔24〕；SLC26A8(又稱1-TAT1)完全由精母細(xì)胞和精子細(xì)胞表達(dá)，Qiu等〔25〕確定了SLC26A8蛋白能同時(shí)運(yùn)輸Cl-和硫酸鹽，也可能具有運(yùn)輸草酸鹽的能力，有研究發(fā)現(xiàn)SLC26A8的突變會(huì)導(dǎo)致人類弱精子癥；SLC26A9主要在呼吸道和上消化道表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-、OH-和HCO3-等陰離子，有研究發(fā)現(xiàn)SLC26A9在近端十二指腸中對(duì)于介導(dǎo)HCO3-的分泌起著重要的作用，除此之外，SLC26A9功能失調(diào)與囊性纖維化相關(guān)性糖尿病的發(fā)生也有著非常顯著的關(guān)聯(lián)，發(fā)掘囊性纖維化相關(guān)性糖尿病的治療也成為了熱點(diǎn)研究〔26～28〕；目前為止，人們對(duì)SLC26A11的認(rèn)識(shí)還處于探索階段，只了解SLC26A11如同SLC26A2一樣，可在很多部位表達(dá)，近期研究發(fā)現(xiàn)SLC26A11功能失調(diào)與細(xì)胞毒性腦水腫有關(guān)〔29〕。

2 SLC26A2在不同組織器官中的表達(dá)和功能

SLC26A2基因位于5號(hào)染色體上的5q32-q33.1，其編碼的蛋白質(zhì)含739個(gè)氨基酸，該蛋白具有N-糖基化位點(diǎn)和C-末端的14個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，C-末端存在著硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和抗血清拮抗劑(STAS)結(jié)構(gòu)域〔30,31〕。SLC26A2可編碼萎縮性發(fā)育不良的硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DTDST)，主要介導(dǎo)硫酸鹽和Cl-等陰離子的交換〔32〕。SLC26A2主要在人的軟骨和腸道中表達(dá)，在其他組織(包括軟骨、小腸、結(jié)腸、胃、肝臟、腎臟、胎盤、汗腺、胰腺、支氣管汗腺)也有一定的表達(dá)〔33〕。大量關(guān)于SLC26A2與軟骨發(fā)育不良的研究表明，SLC26A2基因突變會(huì)導(dǎo)致不同程度的軟骨發(fā)育不良及骨骼畸形〔4〕。早期有研究在非洲爪蟾卵母細(xì)胞和HEK293細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)在DTDST介導(dǎo)的過程中并不依賴鈉進(jìn)行〔34,35〕。且Karniski〔35〕在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外氯化物、草酸鹽和碳酸氫鹽都可以抑制大鼠DTDST介導(dǎo)的硫酸鹽攝取，說明除了轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽和氯化物，還可轉(zhuǎn)運(yùn)其他的陰離子。Simmons等〔36〕通過測定人類胎盤中的SLC26家族10個(gè)已知的硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SLC26A2的表達(dá)量最為豐富，人從胎兒時(shí)期就通過胎盤運(yùn)輸來自母體循環(huán)的硫酸鹽，作為胎兒生長發(fā)育的重要營養(yǎng)物質(zhì)，之后硫酸鹽的獲得主要通過飲食與含硫氨基酸(蛋氨酸和半胱氨酸)在細(xì)胞質(zhì)中分解代謝形成。在細(xì)胞質(zhì)中，半胱氨酸被氧化為半胱氨酸-亞磺酸鹽，通過轉(zhuǎn)氨化形成亞磺酰丙酮酸，此物質(zhì)可自發(fā)分解為丙酮酸和亞硫酸鹽，接著又被亞硫酸鹽氧化酶氧化成硫酸鹽，成為機(jī)體硫酸鹽的來源之一〔37〕。

無機(jī)硫酸鹽(SO42-)是生物體內(nèi)不可缺少的陰離子，人體內(nèi)大部分的細(xì)胞都需要無機(jī)硫酸鹽才能發(fā)揮正常的功能，并在有機(jī)體的生長發(fā)育過程中提供細(xì)胞生長的條件、細(xì)胞基質(zhì)的合成、細(xì)胞膜的平衡、有機(jī)體內(nèi)的生物合成及形成解毒物質(zhì)的作用〔38〕。SO42-作為人血漿中第四豐富的陰離子，是細(xì)胞重要的常量營養(yǎng)素之一，更是生物體的主要硫源〔39〕。硫酸鹽在機(jī)體中最重要的功能是參與翻譯程序后蛋白的硫酸化。硫酸化是硫酸鹽基團(tuán)向不同底物的轉(zhuǎn)移，此過程可發(fā)生在所有組織中(涉及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、激素和藥等大分子)及結(jié)構(gòu)成分的硫酸化(包括糖胺聚糖和硫酸腦苷脂)，對(duì)維持組織的正常結(jié)構(gòu)和功能是必不可少的〔40〕。大量的物質(zhì)參與和硫酸化的程度表明，該途徑參與了有機(jī)體中內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的很多方面。且硫酸化過程參與內(nèi)源性化合物的活化，如肝素、胃泌素、縮膽囊素和硫酸乙酰肝素〔41〕，上述研究均表明硫酸化過程在維持有機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)起著重要作用。一般無機(jī)形式的硫酸鹽占90%～95%，反之，磺基綴合物僅占總硫酸鹽的5%～10%，由于硫酸鹽不能輕易穿過細(xì)胞的脂質(zhì)雙層，因而細(xì)胞內(nèi)無機(jī)硫酸鹽濃度取決于特定硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如SLC26A2)的活性〔41〕。大分子硫酸化是翻譯以后發(fā)生的事件，然而與其他翻譯后修飾如糖基化、磷酸化、甲基化等相比研究卻并不多。SLC26A2在目前主要被研究的是作為細(xì)胞膜的硫酸鹽/氯化物反向轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生突變而引起一系列疾病，包括從非致命的矮小發(fā)育不良到全身性骨骼發(fā)育不全，甚至導(dǎo)致死亡等遠(yuǎn)期發(fā)展結(jié)果〔37〕。有研究發(fā)現(xiàn)SLC26A2在消化系統(tǒng)疾病中也有著重要作用，但SLC26A2是如何影響消化系統(tǒng)病理生理過程尚未明確。

3 SLC26A2在消化系統(tǒng)及疾病中的作用

3.1SLC26A2與胃 SLC26家族成員在胃黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)碳酸氫鹽、氯化物和硫酸鹽等陰離子，其中硫酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)主要由SLC26A2來完成。研究發(fā)現(xiàn)在胃黏膜中，SLC26A2轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽的過程受pH的調(diào)控， 當(dāng)pH呈酸性，硫酸鹽/2OH-的交換可介導(dǎo)大多數(shù)SO42-的吸收〔42〕。重點(diǎn)關(guān)注吸收的硫酸鹽參與大分子蛋白的硫酸化，繼而活化胃泌素(促胃液素)。胃泌素由胃竇G細(xì)胞分泌，主要是增強(qiáng)胃黏膜生長、促進(jìn)胃動(dòng)力及鹽酸(HCl)分泌，且能結(jié)合壁細(xì)胞基底膜上的膽囊收縮素(CCK)B受體，繼而誘導(dǎo)H+/K+腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)酶的表達(dá)，促進(jìn)鹽酸分泌，繼而導(dǎo)致胃食管反流病和胃潰瘍〔43,44〕。有研究發(fā)現(xiàn)胃泌素的表達(dá)升高會(huì)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖能力，在胃癌發(fā)生部位，CCKB受體明顯上調(diào)，胃泌素顯示出血管生成和抗凋亡特性〔43〕。另有研究認(rèn)為SLC26A2可能通過影響細(xì)胞外基質(zhì)(Ecm)關(guān)鍵蛋白的硫酸化進(jìn)而破壞正常的Ecm，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移〔45〕、增殖〔46〕和細(xì)胞黏附〔47〕，其中Versican(VCAN)基因編碼蛋白是Ecm的主要成分之一。VCAN基因在胃癌中發(fā)揮著重要作用，并且被認(rèn)為最有可能代表胃癌的新型預(yù)后生物標(biāo)志物〔48〕。由以上研究得出，SLC26A2在胃組織中可能通過以下兩方面發(fā)揮作用：一是SLC26A2在胃黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)的硫酸鹽能活化胃泌素，促進(jìn)胃酸分泌，并導(dǎo)致胃食管反流和胃潰瘍等；二是SLC26A2也可能通過影響Ecm關(guān)鍵蛋白(如VCAN基因編碼蛋白)硫酸化繼而促進(jìn)胃癌發(fā)展。

3.2SLC26A2與肝 Dimberg等〔49〕通過腫瘤微陣列數(shù)據(jù)集結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與多種腫瘤類型(包括肝細(xì)胞癌、腎母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌等)的正常組織比較，腫瘤組織中SLC26A2的表達(dá)明顯增加。在人體肝細(xì)胞中硫酸鹽吸收可通過鈉依賴性和鈉非依賴性的機(jī)制進(jìn)行，其鈉非依賴性吸收硫酸鹽機(jī)制的轉(zhuǎn)運(yùn)速度及效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于另一種機(jī)制,且SLC26A2是通過鈉非依賴性介導(dǎo)硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠肝臟中陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體可介導(dǎo)硫酸鹽與胞內(nèi)陰離子(如羥基離子、碳酸氫鹽)的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，硫酸鹽的主要功能即為大分子物質(zhì)硫酸化提供原料，并活化肝素、硫酸乙酰肝素等〔38〕。硫酸乙酰肝素是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)合成的原料之一，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖為一種哺乳動(dòng)物分泌的復(fù)合大分子，主要分布在細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)，根據(jù)核心蛋白的差異分為4類：磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Glypican)、多配體蛋白多糖(Syndecan)、基底膜蛋白多糖(Perlecan)和集聚蛋白多糖(Agrin)〔50〕。其中Glypican作為細(xì)胞表面的糖蛋白可通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定于外部細(xì)胞膜上，有研究證實(shí)其與肝細(xì)胞癌和其他癌癥有關(guān)，并揭示Glypican可通過Wnt通路調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)展〔51〕。以上研究表明，SLC26A2可能通過轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽，影響蛋白質(zhì)硫酸化過程(如硫酸乙酰肝素硫酸化)，并通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖成員Glypican影響腫瘤細(xì)胞的增殖。

3.3SLC26A2與胰腺 研究發(fā)現(xiàn)SLC26A2在人胰腺組織中有一定表達(dá)且能轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽。研究證實(shí)Wnt信號(hào)異常激活后在許多癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用(包括胰腺癌)，而HSPG是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)中的一部分，其在細(xì)胞外與Wnt配體結(jié)合并調(diào)節(jié)它們與細(xì)胞表面上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體相互作用，啟動(dòng)經(jīng)典Wnt途徑的激活，導(dǎo)致非磷酸化的β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中的積累，在轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核后，β-catenin與T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(LEF)轉(zhuǎn)錄因子家族成員形成復(fù)合物，并激活下游靶標(biāo)〔52,53〕。上述研究表明，在胰腺組織中，SLC26A2可能通過影響HSPG硫酸化進(jìn)而通過Wnt信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，但目前SLC26A2在胰腺中的研究相對(duì)較少，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.4SLC26A2與腸道 SLC26A2在腸道轉(zhuǎn)運(yùn)硫酸鹽、氯化物、草酸鹽和OH-等離子，維持著腸道陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的平衡。Haila等〔54〕發(fā)現(xiàn)SLC26A2主要在腸隱窩結(jié)構(gòu)的上1/3的黏膜表面表達(dá)，此部位主要為杯狀細(xì)胞和吸收性上皮細(xì)胞，具有吸收與分泌的功能，且隱窩底部并未發(fā)現(xiàn)SLC26A2的表達(dá)〔36〕。SLC26A2在腸道可由細(xì)胞外Cl-強(qiáng)烈激活，并從胞外吸收硫酸鹽和草酸鹽，同時(shí)排出氯化物和OH-，而且SLC26A2介導(dǎo)硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)被氯化物和草酸鹽順勢(shì)抑制〔32，55〕。最新研究發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的SLC26A2在體外可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，并認(rèn)為SLC26A2的表達(dá)下調(diào)對(duì)腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移有重要作用，一方面可能是由于Ecm關(guān)鍵蛋白的硫酸化，局部Ecm結(jié)構(gòu)和成分改變通常伴隨著疾病的進(jìn)展，如致癌轉(zhuǎn)化，另一方面也可能是因?yàn)榧?xì)胞表面碳水化合物決定簇唾液酸路易斯(Lewisx)和唾液酸6-磺基-Lewisx的表達(dá)差異而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖〔56～58〕。SLC26A2轉(zhuǎn)運(yùn)的硫酸鹽可作為正常的腸上皮細(xì)胞表面Lewisx抗原的唾液酸基團(tuán)硫酸化，在正常的腸上皮細(xì)胞能表達(dá)唾液酸6-磺基-Lewisx和二唾液酸Lewisa，無法表達(dá)唾液酸Lewisx，在結(jié)腸癌細(xì)胞中卻高表達(dá)了碳水化合物決定簇唾液酸Lewisx，而唾液酸6-磺基-Lewisx的表達(dá)明顯降低〔4,59〕。在正常的結(jié)腸上皮表達(dá)的唾液酸6-磺基-Lewisx在惡性轉(zhuǎn)化后降低了SLC26A2的表達(dá)，也導(dǎo)致了唾液酸Lewisx的出現(xiàn)〔60〕。另外SLC26A2的表達(dá)下降，也使得硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，出現(xiàn)硫酸鹽及其他離子的紊亂，導(dǎo)致唾液酸化Lewisx的硫酸化反應(yīng)普遍減少，繼而引發(fā)硫酸乙酰肝素的6-0-硫酸化損失，并促進(jìn)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)〔61〕。當(dāng)硫酸乙酰肝素的6-0-硫酸化減少，會(huì)造成硫酸化衍生物唾液酸化6-磺基-Lewisx表達(dá)的下降及唾液酸化Lewisx的表達(dá)增加，其原因是表達(dá)在正常的腸上皮細(xì)胞上的唾液酸化6-磺基-Lewisx在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的時(shí)候該物質(zhì)硫酸化失敗，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失去了該決定簇，由非硫酸化的唾液酸化Lewisx占據(jù)此位，并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖〔60〕。此外有研究表明，由于β-D-葡萄糖醛酸N-乙?；?GlcNac)6-硫酸化減少會(huì)直接導(dǎo)致唾液酸Lewisx表達(dá)的增加，同時(shí)也明顯的抑制唾液酸化6-磺基-Lewisx的表達(dá)，加劇腫瘤細(xì)胞的增殖〔62〕。且Lewisx可與血管選擇素相互作用而發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，主要是通過自體作為血管選擇素的特異性配體參與腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，繼而能促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成，成為癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散的生長優(yōu)勢(shì)〔63,64〕。唾液酸化Lewisx多糖的生理功能是作為選擇素的配體的主要原因，不僅在結(jié)直腸，也在胰腺和膽道來源的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮作用〔62〕。而唾液酸6-磺基-Lewisx和二唾液酸Lewisa是結(jié)腸黏膜巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞中的免疫抑制分子唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)-7和Siglec-9的特異性配體，Siglec-7可避免過量的激活黏膜免疫細(xì)胞而抑制腫瘤細(xì)胞炎癥因子環(huán)氧化酶(COX)-2的產(chǎn)生繼而達(dá)到維持結(jié)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)的效果，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖〔65,66〕。Rapp等〔67〕發(fā)現(xiàn)N-糖基化起到支持SLC26A2表達(dá)的作用，包括穩(wěn)定細(xì)胞表面蛋白、使錯(cuò)誤折疊的蛋白得以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中保留和保持轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的持續(xù)功能狀態(tài)，當(dāng)N-糖基化損失以后，細(xì)胞表面蛋白無法維護(hù)其自身的平衡，這些蛋白就可能出現(xiàn)內(nèi)吞及降解，也出現(xiàn)了SLC26A2的表達(dá)下降。低表達(dá)的SLC26A2能促進(jìn)大腸癌腫瘤細(xì)胞的生長，為腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變與增殖提供有利條件。

綜上，SLC26A2在軟骨發(fā)育不良及嚴(yán)重骨骼畸形方面研究較多，近年來關(guān)于SLC26A2與消化系統(tǒng)病理生理過程的聯(lián)系成為研究熱點(diǎn)。SLC26A2作為硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，其自身及轉(zhuǎn)運(yùn)的硫酸鹽均發(fā)揮著重要的作用，在維持機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)、大分子硫酸化及影響Wnt信號(hào)通路等機(jī)制是應(yīng)該關(guān)注的焦點(diǎn)，可幫助人們更好認(rèn)識(shí)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，以期為臨床靶向治療提供依據(jù)。