神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型嗅覺障礙的研究進(jìn)展

林麗珍范杰誠郭培武朱宗景丁晨英張淑云?

(1. 濰坊醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)院,山東濰坊 261053; 2. 濰坊市人民醫(yī)院,山東 濰坊 261000)

神經(jīng)退行性疾病是一類以特異性神經(jīng)元大量丟失為主要特征的慢性進(jìn)展性疾病,它包括一大類常見的慢性病,如阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)、帕金森(Parkinson’s disease,PD)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、多系統(tǒng)萎縮和亨廷頓病(Huntington disease,HD)等。在臨床上,神經(jīng)退行性疾病的癥狀呈多樣化,幾個(gè)系統(tǒng)損害的臨床癥狀?；ハ喁B加,從而缺乏特異性的臨床特征和生物學(xué)標(biāo)記。多項(xiàng)研究表明,在神經(jīng)退行性疾病中,嗅覺功能障礙的發(fā)生通常早于經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙癥狀[1],而動(dòng)物模型是研究此類疾病嗅覺減退病因和神經(jīng)基礎(chǔ)的有用工具。因此,本文就阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病嗅覺障礙的主要?jiǎng)游锬Ｐ妥骱?jiǎn)要綜述,以期為神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和治療提供支持。

1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的典型表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力下降和逐漸加重的認(rèn)知障礙,其病理特征主要為 β-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ)在大腦皮層和海馬區(qū)沉積形成老年斑、神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少。Aβ 蛋白是一種含有39 ～43 個(gè)氨基酸殘基的多肽片段[2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Aβ 蛋白的沉積可作為AD 患者嗅覺受累的標(biāo)志。

研究表明,AD 患者早期可能存在嗅覺、聽覺、視覺障礙,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明AD 早期視覺、聽覺減退[3],但嗅覺障礙比聽覺或視覺下降更加具備作為AD 預(yù)警信號(hào)的能力[4],動(dòng)物以及臨床研究表明,嗅覺障礙出現(xiàn)于AD 患者早期,且出現(xiàn)時(shí)間早于記憶力下降等典型表現(xiàn)。Braak 病理分期顯示,經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)在AD 的Ⅰ-Ⅱ期就已出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié),典型的認(rèn)知損害出現(xiàn)在Ⅴ-Ⅵ期[5]。

1.1 β-淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因模型

β-淀 粉 樣 前 體 蛋 白 ( amyloid-β precursor protein,APP)轉(zhuǎn)基因小鼠模型多用于AD 嗅覺障礙機(jī)制的研究。APP 是一種廣泛存在于全身組織細(xì)胞上的單次跨膜蛋白,經(jīng)蛋白酶裂解后會(huì)產(chǎn)生具有毒性作用的Aβ 蛋白。

將包含雙重突變Lys670-> Asn,Met671-> Leu的人類APP695 插入到小鼠ion 蛋白粘粒載體,所得APP 轉(zhuǎn)基因小鼠與年齡匹配的B6SJLF1/J 非轉(zhuǎn)基因(野生型)小鼠作對(duì)照,選取 3 ～ 4 個(gè)月、6 ～ 7 個(gè)月、16 個(gè)月大、21 ～ 29 個(gè)月的 Tg2576 突變型和野生型小鼠。采用氨基甲酸乙酯麻醉后進(jìn)行組織學(xué)采集。Wesson 等[6]采用此模型首次將嗅覺系統(tǒng)中淀粉樣蛋白與嗅覺感知損傷聯(lián)系起來,發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)人類APP 的小鼠在3 個(gè)月時(shí)嗅覺系統(tǒng)中有較多淀粉樣蛋白和Aβ 沉積,表現(xiàn)出進(jìn)行性嗅覺缺陷,氣味辨別能力下降。同時(shí),小鼠嗅球中的腎小球?qū)颖绕渌魏文X區(qū)更早地觀察到了非纖維性Aβ 的沉積,即人的嗅球比其他腦區(qū)受損更早且更嚴(yán)重。Saar 等[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,嗅球體積顯著減少,這與先前報(bào)道的小鼠嗅球結(jié)構(gòu)改變一致。氣味信息處理的第一步發(fā)生在嗅球腎小球?qū)又?根據(jù)嗅球中有無Aβ 沉積,該模型可預(yù)測(cè)嗅覺篩查在AD 中的指標(biāo)作用,且在提供針對(duì)APP 或Aβ對(duì)AD 的治療效果方面有很大優(yōu)勢(shì)。

1.2 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因模型

APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因模型在癥狀和體征方面能較好地模擬AD 的特點(diǎn)。采用兩種質(zhì)粒將小鼠/人淀粉樣前體蛋白(mouse/human amyloid precursor protein,Mo/HuAPP695swe) 和突變的人早老素 1(presenilin 1,PS1-dΔ9)基因分別轉(zhuǎn)入小鼠細(xì)胞,分別由各自的小鼠朊蛋白啟動(dòng)子元件控制其表達(dá)。選取 4 個(gè)不同年齡組(2、4、6、8 個(gè)月),每組有 4 個(gè)野生型(WT)和4 個(gè)雙轉(zhuǎn)基因純合(2xTG)雌性小鼠(N532)。該小鼠模型最早是由David Borcheh 建立的,特征是隨著月齡的增長(zhǎng),Aβ 水平增多,并且有報(bào)道指出,此模型中Aβ 的表達(dá)是性別依賴的,且雌性小鼠 Aβ 水平高于雄性小鼠[8]。Kurt 等[9]發(fā)現(xiàn) 2月齡的APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠開始出現(xiàn)Aβ 沉積,6 月齡后 Aβ 沉積逐漸增加。Gengler 等[10]發(fā)現(xiàn)APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠在2 月齡時(shí)腦皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)腦淀粉樣物質(zhì)沉積,4 月齡時(shí)皮質(zhì)和海馬區(qū)域的細(xì)胞外Aβ 沉積都顯著增多,Aβ 斑塊被小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞包繞。Saiz 等[8]采用此模型對(duì)嗅球、嗅前核和嗅結(jié)節(jié)內(nèi)的生長(zhǎng)抑素(omatostatin,SOM)、小白 蛋 白 ( parvalbumin, PV ) 和 鈣 調(diào) 蛋 白(calretininexpressing,CR)細(xì)胞進(jìn)行定量分析,發(fā)現(xiàn)SOM 和CR 的表達(dá)提前下降,而PV 在疾病進(jìn)展后期下降,表明嗅覺結(jié)構(gòu)中SOM 和CR 細(xì)胞早期就已壞死。Li 等[11]發(fā)現(xiàn)3 ～4 月齡的小鼠開始出現(xiàn)嗅覺障礙,6 ～7 月齡的小鼠開始出現(xiàn)記憶、學(xué)習(xí)障礙且嗅覺障礙嚴(yán)重。該模型多用于研究AD 嗅覺障礙中Aβ 沉積隨時(shí)間的變化,可為AD 干預(yù)的時(shí)間段提供有效依據(jù),但此模型外源基因表達(dá)不穩(wěn)定、繁殖力差,費(fèi)用高。

1.3 P301 L-tau 轉(zhuǎn)基因模型

在正常的神經(jīng)元中,tau 蛋白主要富集于神經(jīng)元軸突內(nèi),與微管結(jié)合,維持微管的穩(wěn)定性,異常情況下,tau 蛋白過度磷酸化。

將質(zhì)粒pR5 顯微注射到F1 雄性小鼠原核中,產(chǎn)生表達(dá)人類tau 亞型htau40 和致病性突變P301 L的P301 L-tau 轉(zhuǎn)基因小鼠(tau 小鼠)。該模型可用于研究小鼠嗅覺功能障礙與腦內(nèi)一氧化氮含量的關(guān)系。免疫細(xì)胞化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,小鼠嗅球富含NO生成細(xì)胞[12]。而NO 與氣味信息處理密切相關(guān)[13]。AD 患者血液或鞘內(nèi) NO 水平均低于正常對(duì)照組[14-15]。Hu 等[16]采用此模型發(fā)現(xiàn)嗅覺功能障礙與tau 小鼠大腦中NO 生成減少有關(guān),尤其是嗅球中NO 的減少,NO 代謝產(chǎn)物硝酸鹽/亞硝酸鹽濃度降低,使得tau 蛋白異常磷酸化增加,導(dǎo)致嗅覺受損。此外,在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),6 個(gè)月大的tau 小鼠嗅覺辨別能力受損,對(duì)其進(jìn)行病理分析顯示過度磷酸化的tau 蛋白是AD 成對(duì)螺旋絲的主要成分,tau 病變發(fā)生在內(nèi)嗅區(qū)的早期[17]。Liu 等[18]研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)基因tau 蛋白在小鼠內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層的表達(dá)可誘導(dǎo)內(nèi)源性tau 蛋白過度磷酸化,并在海馬積聚,抑制神經(jīng)元活性,從而導(dǎo)致海馬依賴的非空間嗅覺記憶受損。此模型雖缺乏AD 典型病理變化Aβ 的沉積,但在嗅覺功能障礙原因方面的研究具有重要意義。

1.4 APP/PS1/tau 三轉(zhuǎn)基因小鼠模型

三轉(zhuǎn)基因小鼠模型(triple-transgenic murine model of Alzheimer’s diaesae,3xTg-AD)先由 PSIMl46V單轉(zhuǎn)基因雌雄小鼠交配得到純合子小鼠,然后分別把兩種突變基因APPswe 和TauP301 L 顯微注射入純合子的胚胎干細(xì)胞,得到的小鼠經(jīng)篩選得到3xTg-AD 小鼠,該模型表現(xiàn)出嚴(yán)重的氣味記憶缺陷,在梨狀核、眶額皮質(zhì)以及海馬中存在明顯的免疫染色,而在氣味主要加工區(qū)域嗅球中沒有明顯的Aβ 和tau 蛋白免疫反應(yīng)性,但有嚴(yán)重的嗅覺缺陷[19]。其中一種解釋是Aβ 在嗅覺系統(tǒng)的其他部位比在嗅球中出現(xiàn)得更早,這種解釋也在后來的研究中證明是正確的[20]。Zhang 等[21]發(fā)現(xiàn) 4 月齡 3xTg-AD 小鼠飲用 6 μg/mL 硒代蛋氨酸 12 周,嗅球?qū)?Aβ的表達(dá)和Aβ 沉積有所下降,即硒代蛋氨酸對(duì)AD 嗅覺功能障礙有潛在治療作用。這種轉(zhuǎn)基因小鼠更多模仿了人AD 腦中區(qū)域性的病理改變,能較全面地復(fù)制AD 病理癥狀與運(yùn)動(dòng)特征。

2 帕金森病動(dòng)物模型

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其病理改變表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡,異常突觸核蛋白聚集物在神經(jīng)元內(nèi)沉積。研究表明,PD 早期的非運(yùn)動(dòng)癥狀主要是嗅覺障礙和便秘,便秘在PD 男性患者運(yùn)動(dòng)癥狀前10 ～20 年出現(xiàn),在女性患者出現(xiàn)的時(shí)間還有待研究[22],28% ～80%的PD 患者早期存在便秘現(xiàn)象[23],相關(guān)動(dòng)物模型也已證明PD 患者早期便秘的存在。PD 患者嗅覺障礙在運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年之前出現(xiàn),約90%的患者在PD 早期即出現(xiàn)嗅覺障礙[24],其靈敏度為88%,特異度為83%[25]。PD 的Braak 病理分期顯示嗅球與嗅前核在Ⅰ期就已受累,典型的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)在Ⅲ、Ⅳ期[26]。

2.1 6-OHDA 模型

6-羥基多巴胺(6-hydroxidopamine,6-OHDA)是一種兒茶酚胺類似物,親水性,不能穿過血腦屏障,須通過特定的定位程序,將其直接注射到黑質(zhì)、紋狀體、內(nèi)側(cè)前腦束[27]。6-OHDA 進(jìn)入細(xì)胞就立即被氧化,導(dǎo)致活性氧物質(zhì)和多巴胺醌形成,這些活性氧物質(zhì)和多巴胺醌能抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I,從而誘導(dǎo)與氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞毒性。向不同部位注射 6-OHDA,會(huì)產(chǎn)生不同的嗅覺障礙。將6-OHDA直接注入大鼠嗅球,幾天后發(fā)現(xiàn)大鼠黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性,且存在從黑質(zhì)到嗅球的多巴胺能投射,使嗅球腎小球?qū)拥闹虚g神經(jīng)元多巴胺數(shù)量增加,進(jìn)而抑制嗅覺感受器以產(chǎn)生嗅覺減退[28-29]。向大鼠黑質(zhì)雙側(cè)注入6-OHDA,注射7 d后嗅球腎小球?qū)又車窠?jīng)元丟失,嗅覺識(shí)別能力下降[29]。單側(cè)和雙側(cè)向背側(cè)紋狀體注射6-OHDA,很快伏隔核和嗅結(jié)節(jié)多巴胺能變性,小鼠表現(xiàn)出嗅覺辨別障礙[30]。該模型小鼠經(jīng)多巴胺替代療法治療后可明顯改善其嗅覺,這為PD 患者多巴胺調(diào)節(jié)嗅覺途徑的治療提供參考方向。

2.2 MPTP 模型

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)是一種親脂性的毒素,易穿過血腦屏障。在大腦中,MPTP 被單胺氧化酶B 轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+),MPP+被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取并在多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)積累,通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ引起線粒體損傷和氧化應(yīng)激[31]。

MPTP 有三種模型:(1)急性模型,1 ～2 d 內(nèi)單次或分次向動(dòng)物腹腔或皮下每千克體重注射10 ～96 mg MPTP。該類模型在小劑量時(shí)引起的神經(jīng)損傷較輕,屬于癥狀前模型,常用于代償機(jī)制研究;大劑量時(shí)引起急性神經(jīng)元變性壞死,常用于晚期PD的神經(jīng)解剖、生化等研究。(2)亞急性模型,1 至數(shù)周內(nèi)分次按每千克體重給予100 ～200 mg 或更高劑量MPTP,神經(jīng)損傷呈進(jìn)行性加重,常用于一些反應(yīng)較慢的代償機(jī)制研究,如受體表達(dá)等。(3)慢性模型,多見于猴模型制備。數(shù)月內(nèi)給予一定劑量MPTP 使猴子產(chǎn)生穩(wěn)定的PD 癥狀,一般每周靜脈注射MPTP 每千克體重0.3 ～0.5 mg,直至產(chǎn)生典型PD 運(yùn)動(dòng)障礙,歷時(shí)半年至2 年,總量約20 ～ 40 mg。嗅覺研究應(yīng)用較多的是亞急性模型。Prediger 等[25]表明,鼻腔注射MPTP 能顯著降低大鼠嗅球和黑質(zhì)酪氨酸羥化酶的表達(dá),致嗅球、紋狀體的多巴胺濃度在注射7 ～14 d 后降低,大鼠出現(xiàn)嗅覺辨別障礙,相比之下,大鼠腹腔注射MPTP 14 ～21 d 后出現(xiàn)嗅球和紋狀體多巴胺濃度降低,繼而顯現(xiàn)嗅覺障礙,這可能是與大鼠在MPTP 全身給藥時(shí)相對(duì)不敏感有關(guān)。該模型的嗅覺、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)能力損傷的時(shí)間進(jìn)程與PD 臨床癥狀最為吻合,是研究PD 發(fā)病機(jī)制常用模型。

2.3 魚藤酮模型

魚藤酮是一種除草劑、殺蟲劑,天然存在于某些植物的根莖中,高親脂性,很容易通過血腦屏障和細(xì)胞膜。魚藤酮會(huì)阻斷線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ,增加活性氧物質(zhì)并降低谷胱甘肽水平,導(dǎo)致氧化應(yīng)激,加劇細(xì)胞氧化損傷[32]。

皮下注射方法為:將45 只健康大鼠隨機(jī)分為3組,每組15 只。正常組大鼠正常喂養(yǎng),不予處理,假手術(shù)組大鼠頸背部注射葵花油溶劑(2 mg/kg,不含魚藤酮),模型組大鼠注射同等體積魚藤酮葵花油溶劑(2 mg/kg,魚藤酮試劑與葵花油融合,兩溶液配比為2 mg/mL)。每日上午 9:00 注射,連續(xù) 28 d。李亞楠等[33]在建模結(jié)束1 d 后,對(duì)各組大鼠分別進(jìn)行行為學(xué)評(píng)分,假手術(shù)組和正常組均未出現(xiàn)異常行為表現(xiàn),模型組大鼠出現(xiàn)明顯的異常行為。魚藤酮所致的PD 動(dòng)物模型還有腹腔注射、口服給藥、立體定位注射、靜脈注射、吸入給藥,環(huán)境接觸給藥?？诜o藥7 d 后,小鼠嗅球中α-突觸核蛋白聚集并開始出現(xiàn)嗅覺辨別障礙[34]。鼻腔注射魚藤酮還會(huì)引起嗅球的線粒體應(yīng)激和電生理改變,并增強(qiáng)α-突觸核蛋白磷酸化和聚集[34-35]。小鼠每天在魚藤酮環(huán)境中暴露2 h,連續(xù)2 周,在埋藏食物試驗(yàn)中α-突觸核蛋白在嗅前核積聚,顯示嗅覺缺陷[36]。該模型幾乎復(fù)制了嚙齒類動(dòng)物的所有帕金森病特征,使用廣泛,操作簡(jiǎn)單,成本低,但該物質(zhì)引發(fā)的死亡率高,PD 典型癥狀不明顯。

2.4 轉(zhuǎn)基因模型

用于研究PD 的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型主要有α-突觸核蛋白模型、Parkin 模型、PINK1 模型、DJ-1 模型。其中,嗅覺障礙研究較多的是α-突觸核蛋白模型。將人類α-突觸核蛋白A53T 突變基因插入到神經(jīng)特異性啟動(dòng)子PDGF 的下游,構(gòu)建α-突觸核蛋白A53T 表達(dá)載體。用顯微注射法將載體注射到小鼠中,制備轉(zhuǎn)基因小鼠。Taguchi 等[37]發(fā)現(xiàn)9 月齡小鼠出現(xiàn)的嗅覺減退與嗅球中磷酸化突觸核蛋白的顯著積聚一致。過度表達(dá)α-突觸核蛋白A53T 的轉(zhuǎn)基因小鼠氣味辨別缺陷[38]。Taguchi 等[39]在另一項(xiàng)研究中指出,磷酸化的α-突觸核蛋白首先出現(xiàn)在嗅球,3 個(gè)月后擴(kuò)散到海馬和杏仁核,12 個(gè)月后傳遞到黑質(zhì)和藍(lán)斑。此模型與以上模型相比操作復(fù)雜,技術(shù)要求高,在AD 的嗅覺障礙研究中應(yīng)用較少。

3 亨廷頓病動(dòng)物模型

亨廷頓病(Huntington disease,HD)是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。病理改變特點(diǎn)是紋狀體和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞脫失。臨床證據(jù)表明,嗅覺功能障礙可能在明顯的運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知障礙之前出現(xiàn)。除嗅覺障礙外,HD 是否還有其它早期表現(xiàn)還有待進(jìn)一步研究。

3.1 N-端 R6/2 轉(zhuǎn)基因模型

R6/2 模型表達(dá)突變的人類亨廷頓基因的外顯子1,含有約150 個(gè) CAG 重復(fù)序列含有約150 個(gè)CAG 重復(fù)序列[40]。將大小為 1 × 103的人類 5′端HTT 基因作為啟動(dòng)子,插入小鼠基因組中,獲得R6/2 轉(zhuǎn)基因雄性小鼠,將攜帶R6/2 的轉(zhuǎn)基因雄性小鼠與野生雌性小鼠雜交。5 ～6 周顯示HD 病理癥狀,通常13 周以上不能存活[41]。Kohl 等[42]通過上述方法,發(fā)現(xiàn)R6/2 轉(zhuǎn)基因小鼠紋狀體受到嚴(yán)重?fù)p害時(shí)不能為神經(jīng)元的成熟提供足夠的信號(hào),且嗅球內(nèi)的相關(guān)微環(huán)境干擾了新成熟神經(jīng)元的存活和整合,使神經(jīng)母細(xì)胞發(fā)育受到影響。Kandasamy 等[43]在得出以上結(jié)論的同時(shí),轉(zhuǎn)基因小鼠嗅球細(xì)胞增值減少,出現(xiàn)嗅覺障礙。該模型是目前用于研究HD 使用最廣泛的,小鼠發(fā)病早,病情進(jìn)展快,其大量CAG重復(fù)序列符合青少年HD 的發(fā)病特征,適用于研究表型劇烈的青少年HD。

3.2 N-端 R6/1 轉(zhuǎn)基因模型

R6/1 模型表達(dá)突變的人類亨廷頓基因的外顯子1,具有115 個(gè) CAG 重復(fù)序列[44]。將攜帶 R6/1轉(zhuǎn)基因的雄性小鼠與野生雌性小鼠雜交,所生小鼠每天光照12 h,食物和水自由獲取。飼養(yǎng)4 周后,取小鼠尾部組織進(jìn)行PCR 基因分型。在催眠誘導(dǎo)全身麻醉下皮下植入芯片進(jìn)行鑒定。在R6/1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,神經(jīng)元可塑性降低。Mo 等[45]認(rèn)為梨狀皮質(zhì)神經(jīng)元和可塑性標(biāo)記物的減少可能是導(dǎo)致R6/1 小鼠嗅覺功能障礙的原因,與野生型小鼠相比,在運(yùn)動(dòng)障礙開始之前,R6/1 小鼠8 周齡時(shí)已出現(xiàn)嗅覺功能障礙。梨狀皮質(zhì)通過外側(cè)嗅束接受嗅球的直接投射,并投射到大腦區(qū)域,在氣味辨別和氣味記憶中起著重要作用。Lazic 等[46]等在研究中表明,梨狀皮質(zhì)可塑性降低與氣味辨別選擇性損害有關(guān),在HD 早期階段,氣味辨別和氣味識(shí)別能力均受損,且氣味辨別受損更嚴(yán)重。該模型小鼠發(fā)病年齡較晚,病情進(jìn)展緩慢,更有利于觀察HD 典型癥狀前的表現(xiàn)。

4 總結(jié)

神經(jīng)退行性疾病作為不可逆損傷性疾病,典型表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)大多處于疾病中晚期,已錯(cuò)過最佳治療時(shí)間,因此,嗅覺障礙對(duì)此類疾病的早期診斷具有重大意義。綜上所述,在神經(jīng)退行性疾病中,目前已成功構(gòu)建的動(dòng)物模型主要有轉(zhuǎn)基因模型和神經(jīng)毒素模型兩大類。AD 嗅覺障礙動(dòng)物模型多采用轉(zhuǎn)基因模型,雖技術(shù)要求高,花費(fèi)較大,但其能較好地模擬AD 臨床行為和病理特征。PD 嗅覺障礙動(dòng)物模型以神經(jīng)毒素類模型使用最多,其操作簡(jiǎn)單,重復(fù)性好。HD 嗅覺障礙的動(dòng)物模型相對(duì)較少,可重復(fù)性差,還需進(jìn)一步研究。

嗅覺障礙動(dòng)物模型有助于研究神經(jīng)退行性疾病的病理過程、發(fā)病機(jī)制以及對(duì)治療藥物進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià),對(duì)疾病的早期診斷和治療有重大意義,有可能成為人類攻克此類疾病的重要手段。但在AD、PD、HD 動(dòng)物模型中觀察到的嗅覺障礙因自身選擇性不足,因此,未來的研究應(yīng)著眼于探討三大類神經(jīng)退行性疾病早期嗅覺障礙間的差異,從而為疾病早期診斷、鑒別診斷以及治療提供有力證據(jù)。