同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌研究進(jìn)展*

吳婭男，南瓊

[1.昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院（紅河州滇南中心醫(yī)院）內(nèi)鏡科，云南紅河哈尼族彝族自治州個(gè)舊市661000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明650000]

結(jié)直腸癌是目前最常見的消化道腫瘤之一，嚴(yán)重影響人們的身體健康，并且?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著我國國民生活水平的提高及生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率日趨升高。2018年我國男、女結(jié)直腸癌的發(fā)病率均位居癌癥榜第3 位[1]。與此同時(shí)，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)病率也日趨上升，由于其特殊的臨床、病理特點(diǎn)，越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

1 同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前多采用WARREN 等的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。定義：同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌是指同一患者結(jié)直腸上同時(shí)或在6 個(gè)月以內(nèi)發(fā)生2 個(gè)或2 個(gè)以上的原發(fā)癌灶。診斷要素：①每個(gè)腫瘤病灶均需經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為惡性病變，并且除外局部浸潤、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；②需同時(shí)或在初次診斷后6 個(gè)月以內(nèi)診斷同步性病變；③每個(gè)腫瘤病灶須是不同病理類型或癌灶間正常組織間隔＞5 cm；④每個(gè)腫瘤病灶的病理學(xué)形態(tài)和轉(zhuǎn)移途徑各不相同；⑤排外家族性腺瘤性息肉病和潰瘍性結(jié)腸炎癌變的多發(fā)癌患者[5-6]。

2 同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的臨床病理特點(diǎn)

2.1 一般因素

雖然同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的整體發(fā)病率較低，但隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)水平的提高及人類平均壽命的延長，其發(fā)病率也逐漸上升。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)病率在結(jié)直腸癌為1.1%～8.1%[7]。不同的研究其發(fā)病率有所不同，可能與其納入標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)量、各地醫(yī)療診治水平、地域及種族差異等因素有關(guān)。研究顯示男性和老年患者發(fā)病率更高[8]。性別方面，男性發(fā)病率高于女性[9]；年齡方面，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌平均發(fā)病年齡較孤立性結(jié)直腸癌高[（62.3±10.4）VS（59.8±11.1）][10]。同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌與結(jié)直腸腺瘤之間有著密切關(guān)系，其伴發(fā)腺瘤的發(fā)生率明顯高于孤立性結(jié)直腸癌患者。文獻(xiàn)綜述報(bào)道同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者中34.1%伴發(fā)腺瘤，而孤立性結(jié)直腸癌患者中這一比例僅為19.1%[8]。同時(shí)有研究表明[11]，高齡、男性、遺傳性、高血壓、肝硬化為同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，合并有這些因素的患者為同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)密切注意。

2.2 內(nèi)鏡特點(diǎn)

發(fā)病部位：同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌可發(fā)生于結(jié)直腸任一部位，可為同一腸段、鄰近腸段或不同腸段，大多發(fā)生在直腸、乙狀結(jié)腸、升結(jié)腸[13-14]。目前關(guān)于同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的部位分布是否具有趨向性仍然存在爭議，國外文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤灶以發(fā)生在同一腸段或相鄰腸段者居多[15-16]，也有國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道以相隔較遠(yuǎn)腸段者較多[17]。其差異可能與納入病例數(shù)量、區(qū)域、人種等因素相關(guān)。癌灶數(shù)量：同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌以二原癌為主，但也可同時(shí)存在三原癌、四原癌，甚至有報(bào)道某患者同時(shí)出現(xiàn)6 個(gè)癌灶[18]。腫瘤的位置及數(shù)量直接關(guān)系到后續(xù)手術(shù)治療方案制訂、切除范圍的選擇，以及預(yù)后也可能存在差異。但就診斷來看，不能過分強(qiáng)調(diào)腫瘤的位置分布，術(shù)前應(yīng)盡量行全結(jié)腸鏡檢查，避免漏診同步性病變。

2.3 病理特點(diǎn)

同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌病理仍以腺癌為主，且以高、中分化腺癌更為多見[19]。但研究顯示黏液腺癌在同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者中的發(fā)生率較孤立性結(jié)直腸癌患者更高（13.0%VS 3.7%）[20]。

3 分子機(jī)制

遺傳、環(huán)境等因素均可能促進(jìn)同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。環(huán)境暴露（如吸煙、飲酒、食用腌制食品、加工肉類等）可能導(dǎo)致結(jié)直腸黏膜損傷，從而可能使其并發(fā)。文獻(xiàn)指出飲酒是異時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌和同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素，甚至在適量攝入（約20～40 g/d）的情況下，結(jié)直腸癌和酒精攝入之間的關(guān)系已有描述。此外，以每周平均酒精攝入量乘以飲酒年數(shù)計(jì)算的累計(jì)酒精攝入量超過9 800 g 已被描述為同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素[21]。酒精相關(guān)致癌的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，但是酒精攝入可能會(huì)使整個(gè)結(jié)直腸黏膜不穩(wěn)定，從而增加發(fā)生多種惡性變化的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)表明飲酒后結(jié)腸中高濃度的乙醇代謝產(chǎn)物乙醛具有致癌作用，乙醛可影響DNA 的合成和修復(fù)，改變谷胱甘肽（一種抗氧化肽）的結(jié)構(gòu)和功能，并增加結(jié)腸黏膜的增生，并且乙醇可能通過改變甲基轉(zhuǎn)移而具有致癌作用[22]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示當(dāng)前的吸煙狀況和累計(jì)吸煙年數(shù)與同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且與目前吸煙比較，戒煙可以降低發(fā)生同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙與同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)可能部分由場效應(yīng)介導(dǎo)，這可能導(dǎo)致分子改變，包括高CpG 島甲基化表型（CpG island methylator phenotype,CIMP），微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性和鼠內(nèi)瘤病毒致癌基因同源物B（BRAF）突變[23]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示與孤立性結(jié)直腸癌比較，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌在BRAF 中的突變頻率更高、CIMP 頻率更高、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性更高[24]。分子生物學(xué)的最新進(jìn)展已證明染色體不穩(wěn)定、微衛(wèi)星不穩(wěn)定和基因甲基化是同時(shí)性癌癥的易感因素[25]。染色體不穩(wěn)定陽性狀態(tài)（導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活）約占60%，這組同步性癌癥包括與潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)的癌癥和與家族性腺瘤性息肉病有關(guān)的癌癥。其他同步癌通常微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高而CpG 島甲基化陰性的癌癥通常出現(xiàn)在近端結(jié)腸中，約占同期癌癥的10%。CpG 島甲基化陽性（導(dǎo)致腫瘤抑制基因沉默）的其他同時(shí)發(fā)生癌約占同期發(fā)生癌的30%，該類別包括與增生性息肉相關(guān)的同步性癌癥[26]。APC、KRAS、P53和PIK3CA等典型基因在結(jié)直腸癌中經(jīng)常發(fā)生突變，并被證明通過調(diào)節(jié)參與增殖、分化和凋亡的驅(qū)動(dòng)途徑來促進(jìn)腫瘤發(fā)生；并且在同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌中也經(jīng)常發(fā)生突變，且多數(shù)突變位點(diǎn)與孤立性結(jié)直腸癌不同[27]。雖然同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌有著共同的遺傳和環(huán)境背景，但多項(xiàng)研究表明其為多中心起源。研究數(shù)據(jù)顯示，在許多同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者中，同一患者的癌細(xì)胞具有不同的MSI 狀態(tài)、P53 突變和KRAS 突變模式，表明每個(gè)癌灶可能是由不同的分子事件驅(qū)動(dòng)并獨(dú)立發(fā)展[27-31]。由于同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的異質(zhì)性，腫瘤對(duì)潛在的可作用靶點(diǎn)可能會(huì)有所不同。因此在制訂治療方案時(shí)，患者可能需要更多的靶標(biāo)。所以在選擇抗癌藥物或分子靶向治療時(shí)，對(duì)每個(gè)腫瘤進(jìn)行分子及潛在靶點(diǎn)分析并根據(jù)結(jié)果制訂治療方案可能更有指導(dǎo)意義。另外WANG 等[27]的研究顯示，在25%的同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白L22（RPL22）中的熱點(diǎn)突變（K15fs），相對(duì)于孤立性腫瘤，RPL22 突變?cè)谕瑫r(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌中可能更聚集。突變的RPL22 可能抑制細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。RPL22 與同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌相關(guān)的分子機(jī)制和作用尚需要進(jìn)一步研究。然而，其在同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌中突變的高發(fā)生率提示可能是一種潛在的預(yù)測(cè)治療和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌是一種與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高患病率（約35%）相關(guān)的獨(dú)特疾病，研究顯示同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性率高于孤立性結(jié)直腸癌患者[30，32]。在同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性最常見的機(jī)制是MutL 蛋白同系物1（MLH1）表達(dá)缺失，這種缺失最常見的原因是MLH1 啟動(dòng)子甲基化過度表達(dá)[33]。并且微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)與結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療及預(yù)后相關(guān)，低微衛(wèi)星不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定患者術(shù)后輔助用藥效果較好，而微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性是結(jié)直腸癌患者預(yù)后較好的生物學(xué)指標(biāo)[19]。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性患者預(yù)后較好的原因目前尚未明確，需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)報(bào)道可能是由于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性腫瘤的淋巴細(xì)胞浸潤較高所致[34]。董彩虹等[35]認(rèn)為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性腫瘤可引起機(jī)體更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。目前研究表明抗PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab 對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌具有明顯的臨床益處，可用于指導(dǎo)結(jié)直腸癌的免疫治療[36]。

文獻(xiàn)綜述報(bào)道近年來在同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌中更常見的前體是多發(fā)性無柄鋸齒狀腺瘤、增生性息肉[18]。研究也表明鋸齒狀息肉與同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌形成的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，考慮同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌更有可能是由多個(gè)無柄鋸齒狀腺瘤引起[37-38]。且文獻(xiàn)表明，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌更多地具有鋸齒狀腺瘤形成的特征性分子（BRAF 突變體，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或高CIMP）[23]。所以鋸齒狀癌變途徑很可能是同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生的主要機(jī)制。

4 診治和預(yù)后

同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的診斷并不困難，目前結(jié)腸鏡檢查被用作整個(gè)結(jié)直腸癌術(shù)前監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，不但可以明確腫瘤的位置、評(píng)估腫瘤大小，而且可以通過活組織檢查明確腫瘤的性質(zhì)。準(zhǔn)確的術(shù)前診斷對(duì)正確制訂的手術(shù)方案、切除范圍至關(guān)重要。對(duì)結(jié)直腸癌患者來說，術(shù)前完全的結(jié)腸鏡檢查應(yīng)盡可能常規(guī)進(jìn)行。但是因腫瘤阻塞或無法通過的狹窄患者，術(shù)前完全的結(jié)腸鏡檢查是不可能進(jìn)行的，但如果漏診了同時(shí)性癌，同時(shí)性癌可能會(huì)發(fā)展至更晚期甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。臨床上借助X 射線氣鋇雙重造影、CT、MRI 等檢查及術(shù)中探查、術(shù)中腸鏡等檢查可提高同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的診斷率，降低漏診率[5，38-39]。日本的一項(xiàng)研究也強(qiáng)調(diào)了徹底、廣泛檢查的重要性，以避免忽略小的或早期同步病變[11]。目前尚無針對(duì)同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的通用治療策略，其臨床治療與孤立性結(jié)直腸癌的治療大多相似。首選仍是外科手術(shù)治療，但目前同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的外科手術(shù)原則國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的手術(shù)治療對(duì)結(jié)直腸癌來說是一個(gè)挑戰(zhàn)，需針對(duì)不同的病例選擇不同的手術(shù)方案。結(jié)合患者的年齡、身體狀況、腫瘤的數(shù)量和位置、分化程度、結(jié)直腸切除的范圍以及可能的吻合口，個(gè)體化的手術(shù)方案是必要的。李晨等[36]建議腫瘤灶位于相隔腸段時(shí)可行相應(yīng)的腸段根治性切除，當(dāng)位于同一腸段或相鄰腸段時(shí)，應(yīng)行連續(xù)性腸段切除術(shù)。切除相應(yīng)腸段后，需觀察剩余腸段血供情況，避免倉促關(guān)腹出現(xiàn)術(shù)后腸缺血壞死情況。一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于相隔較遠(yuǎn)的癌灶實(shí)行分段切除較廣泛切除在并發(fā)癥發(fā)生率及異時(shí)癌發(fā)生率方面并無差異，并且保留了功能腸段，功能預(yù)后更好，更為可取[10]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的提高，腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)已得到廣泛開展，并運(yùn)用于同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的手術(shù)治療中。研究報(bào)道腹腔鏡輔助同步腸吻合術(shù)、腹腔鏡同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌根治術(shù)是一種安全、可行的手術(shù)方法[40-43]。腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，患者恢復(fù)快，相對(duì)于傳統(tǒng)外科手術(shù)，術(shù)后感染及術(shù)后腸粘連的概率大大減小。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，相信腹腔鏡下治療同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的技術(shù)會(huì)日趨成熟。對(duì)同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的預(yù)后一直存在爭議。文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的預(yù)后較孤立性結(jié)直腸癌要好[18]或者相當(dāng)[44-46]，而最近的一些研究則顯示較孤立性結(jié)直腸癌要差[7，47]。一項(xiàng)研究顯示同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者的5年無復(fù)發(fā)生存率低于單獨(dú)結(jié)直腸癌患者（65.3% VS 75.1%）[48]。預(yù)后差異可能是由于病例數(shù)、隨訪時(shí)間及診療技術(shù)等原因所致。而預(yù)后差可能與同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者平均發(fā)病年齡較孤立性結(jié)直腸癌高、更廣泛的手術(shù)、術(shù)后更嚴(yán)重的并發(fā)癥和更高的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。牛麗云等[14]研究表明，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者年齡≤65 歲、腫瘤分期Ⅲ和Ⅳ期以及腫瘤的病理類型為未分化癌或黏液腺癌是結(jié)直腸癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；且研究表明同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的存在、原發(fā)腫瘤大小≥6.5 cm 是異時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[49]。因此應(yīng)加強(qiáng)高危人群的定期隨訪，防范復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)防或早期發(fā)現(xiàn)異時(shí)癌或癌前病變，及時(shí)處理。

5 小結(jié)

綜上所述，同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，遺傳和環(huán)境因素共同促進(jìn)其發(fā)生、發(fā)展，這些因素也可能是同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)存在該風(fēng)險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并制訂相應(yīng)的篩查、檢測(cè)策略，或許可提高該疾病的早期診療率，獲得較好的預(yù)后。同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌雖然有著共同的遺傳和環(huán)境背景，但癌灶間的發(fā)生、發(fā)展存在異質(zhì)性，其分子機(jī)制、生物學(xué)途徑及潛在可操作靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究，以期為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后提供預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)參數(shù)，以及指導(dǎo)藥物靶向治療，改善患者預(yù)后。