結(jié)直腸癌免疫逃逸機(jī)制的研究進(jìn)展*

郭淵先，杜文龍，王佳，楊小萍，尹蘭寧

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科，甘肅蘭州730030）

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)[1]，結(jié)直腸癌在癌癥發(fā)病率排名第3，病死率排名第2，全球每年約有80多萬(wàn)人死于該病。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的不斷探索，多項(xiàng)研究已證實(shí)免疫系統(tǒng)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)遺傳和表觀遺傳改變或者發(fā)生變異（抗原丟失或出現(xiàn)新抗原）而抵抗免疫系統(tǒng)的識(shí)別構(gòu)成免疫活動(dòng)[2-3]。在結(jié)直腸癌中，遺傳和表觀遺傳改變的積累至少通過(guò)3 種不同的途徑進(jìn)行[4]：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI）、染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability,CIN）和CpG 島甲基化表型（CpG island methylator phenotype,CIMP）。MSI 主要是指由DNA 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（mismatch-repairdeficient,dMMR）和DNA 聚合酶ε 的外切酶功能缺失引起的腫瘤基因高突變。CIN 主要是指在細(xì)胞活動(dòng)的有絲分裂中染色體的錯(cuò)誤分離導(dǎo)致子代細(xì)胞染色體數(shù)量的異常（異倍體）、部分染色體的擴(kuò)增和高頻的雜合性缺失。CIMP 主要是指大量基因啟動(dòng)子區(qū)CpG 島自發(fā)性發(fā)生高甲基化導(dǎo)致多個(gè)抑癌基因失活。這些遺傳與表觀遺傳的改變?cè)诮Y(jié)直腸癌中可單獨(dú)或者多種同時(shí)存在，與多種原癌基因及抑癌基因互為因果[5]。也可形成腫瘤細(xì)胞新抗原及免疫微環(huán)境，腫瘤免疫編輯使得免疫細(xì)胞“無(wú)能”或難以發(fā)揮抗腫瘤作用，從而發(fā)展為腫瘤的免疫逃逸[6]。

在結(jié)直腸癌中，針對(duì)免疫逃逸產(chǎn)生的新免疫治療方法正進(jìn)行大量臨床對(duì)照試驗(yàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）于2017年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療高突變腫瘤即錯(cuò)配修復(fù)缺陷或者是微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR-MSI-H）腫瘤，結(jié)直腸癌中此型腫瘤約占15%。但是對(duì)低突變腫瘤即錯(cuò)配修復(fù)成熟（mismatch-repair-proficient,pMMR）或者微衛(wèi)星不穩(wěn)定水平較低的腫瘤（pMMR-MSI-L 腫瘤）無(wú)效[7]。后者對(duì)免疫治療的抵抗更是體現(xiàn)了復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境[8]。為了找到克服大部分結(jié)直腸癌患者免疫治療抵抗的方法及新的理論依據(jù)，需要全方位分析腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機(jī)制。

1 結(jié)直腸癌的分子分型及其免疫環(huán)境特點(diǎn)

2015年國(guó)際結(jié)直腸癌分型協(xié)作組通過(guò)研究分析幾種基因分型結(jié)果，整合出了結(jié)直腸癌共識(shí)分子分型（consensus of molecular subtypes,CMS），分為4 個(gè)亞型，即CMS1（MSI 免疫型）、CMS2（經(jīng)典型）、CMS3（代謝型）和CMS4（間質(zhì)型）[9]。4 種分型在納入分析的4 000 例患者中各占14%、37%、13%和23%，其余為無(wú)共有特征性腫瘤[9]。結(jié)直腸癌分子亞型與免疫微環(huán)境特征高度相關(guān)，并且分型后將有助于對(duì)免疫微環(huán)境進(jìn)行深一步的研究。在4 種分子亞型中，有著較好生存期的CMS1 的特征是腫瘤內(nèi)大量免疫炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要包括輔助性T 細(xì)胞（helper T cell,Th cell）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK cell），同時(shí)以免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)為特點(diǎn)。而有著較差生存期的CMS4 包括調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell,Tr cell）、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）、單核細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-fibroblasts,CAFs）等。相反，具有中度預(yù)后的CMS2 和CMS3 表現(xiàn)出較低的免疫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞極少。其中CMS1 的腫瘤免疫原性最強(qiáng)，免疫治療效果較好。

2 結(jié)直腸癌的免疫原性與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系

腫瘤免疫原性是指腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中出現(xiàn)點(diǎn)突變、移位突變產(chǎn)生新的肽序列從而形成的抗原性，大部分腫瘤細(xì)胞通過(guò)降低抗原性而發(fā)生免疫逃逸。大部分MSI 型結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）I 類(lèi)抗原表達(dá)下降或者完全缺失，主要原因在于MSI 型中HLA-I 基因點(diǎn)突變或部分缺失、染色體不分離或有絲分裂重組等。通過(guò)下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體I（major histocompatibility complex I,MHC-I） 而損害抗原表達(dá)，可避免腫瘤細(xì)胞被CTL 殺傷。但是有研究也發(fā)現(xiàn)HLA-I 低表達(dá)與高表達(dá)預(yù)后結(jié)果一致，這可能與NK 細(xì)胞對(duì)HLA-I 缺陷進(jìn)行免疫殺傷的作用有關(guān)[10]。MSI 引起移碼的體細(xì)胞基因突變不僅導(dǎo)致一些靶基因失活，使得腫瘤內(nèi)高密度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，還導(dǎo)致可能具有免疫原性的新抗原的出現(xiàn)，而且在大部分新的抗原肽中發(fā)現(xiàn)與許多明顯突變的結(jié)直腸癌基因相關(guān)[11-12]。同時(shí)，這些新抗原也可能存在著抑制免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的功能，如癌胚抗原可能具有免疫抑制T 細(xì)胞功能的作用[13]。所以，腫瘤發(fā)展過(guò)程中免疫原性的增加主要是為了對(duì)免疫細(xì)胞功能的抑制，免疫原性的減少可能是為了逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。

3 結(jié)直腸癌免疫微環(huán)境中各成分參與免疫逃逸機(jī)制特點(diǎn)

在結(jié)直腸癌中不同的基因型構(gòu)成不同的免疫微環(huán)境，包含豐富的基質(zhì)與免疫細(xì)胞[8]。腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)并發(fā)揮相應(yīng)免疫效應(yīng)的成分主要包括T 淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAM）、NK 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell,DC）、中性粒細(xì)胞、CAFs 等。還有腸道菌群、免疫細(xì)胞分泌的因子、腫瘤細(xì)胞分泌的因子等成分參與。這個(gè)微環(huán)境中既存在著免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤一定程度的抑制或消除作用，也存在著腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)一定程度的免疫殺傷逃離作用。

3.1 腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞與免疫逃逸

T 淋巴細(xì)胞分為CD8+和CD4+T 細(xì)胞。CD8+T 細(xì)胞作為腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs），又稱(chēng)CTL，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主干，在腫瘤中的大量浸潤(rùn)提示有著良好的臨床預(yù)后，是抗腫瘤免疫的主要作用因子。其主要通過(guò)表面的T 細(xì)胞受體（T-cell receptor,TCR）與所有細(xì)胞表面的MHC-I 聯(lián)系來(lái)區(qū)分自身和異體細(xì)胞。但是僅通過(guò)TCR 識(shí)別肽MHC-I 復(fù)合物不足以激活CD8+T 細(xì)胞。TCR-MHC 信號(hào)通路通過(guò)還需要共刺激或共抑制信號(hào)的調(diào)節(jié)[14]。CD8+T 細(xì)胞的共刺激分子包括CD28 和誘導(dǎo)型細(xì)胞共刺激因子（inducible costimulator,ICOS），分別與抗原提呈細(xì)胞（antigenpresenting cell,APC）表面B7-1（CD80）或B7-2（CD86）和共刺激因子受體（ICOSL）相互作用。共抑制信號(hào)就是細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4）和程序性死亡[蛋白]1（programmed death-1,PD-1），CTLA-4 與APC 上的B7-1/B7-2 結(jié)合，是淋巴器官的中心檢查點(diǎn)。而PD-1 是外周檢查點(diǎn)，與腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞上的配體PD-L1/PD-L2 或B7-H1/B7-DC相互作用，通過(guò)下調(diào)磷酸化監(jiān)管領(lǐng)域PTEN 的酪蛋白激酶2 后，終止磷酸肌醇3 并抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶?jìng)鲗?dǎo)CD8+T 細(xì)胞抑制信號(hào)[15]。在許多結(jié)直腸癌dMMR-MSI-H 患者中，CD8+T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的作用主要受PD-L1/PD-1 相互作用的抑制。ICIs（抗-PD1/抗-CTLA4）主要針對(duì)的就是共抑制受體，可以防止CD8+T 細(xì)胞功能障礙和凋亡，增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞活化及對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

CD4+T 細(xì)胞主要分為T(mén)h 細(xì)胞和Tr 細(xì)胞。Th 細(xì)胞正常情況下通過(guò)分泌多種炎癥因子促進(jìn)B 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的功能，而在腫瘤免疫逃逸中少有研究。Tr 細(xì)胞作為防止免疫系統(tǒng)攻擊自體器官的免疫耐受細(xì)胞，可抑制CD8+T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和APC 的活化、增殖，釋放白細(xì)胞介素-10（IL-10）抑制性細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[16]。在結(jié)直腸癌患者中，Tr 細(xì)胞的高頻率與腫瘤的局部浸潤(rùn)和擴(kuò)展有關(guān)，提示與預(yù)后不良相關(guān)。其可通過(guò)直接接觸、減少白細(xì)胞介素-2（IL-2）的釋放或上調(diào)CTLA 抑制T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究表明[17]，腫瘤間質(zhì)內(nèi)大量Tr 細(xì)胞浸潤(rùn)患者的復(fù)發(fā)和死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比浸潤(rùn)較輕的患者高12 倍以上。

3.2 TAM促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)

結(jié)直腸癌TAM 表型具有高度的多樣性和可塑性，可支持或參與腫瘤的進(jìn)展，具體取決于環(huán)境因素。TAM 可分為2 種不同的亞型，在結(jié)直腸癌中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。M1 型參與免疫力組成，主要功能是產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL-6、IL-12、IL-23）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），同時(shí)通過(guò)增加MHC-I和共刺激分子的表達(dá)促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)以發(fā)揮抗腫瘤作用。M2 型與腫瘤血管生長(zhǎng)相關(guān)，可以分泌免疫抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL-10、IL-6）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[18]。同時(shí)巨噬細(xì)胞在免疫抑制細(xì)胞因子的作用下，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2 表型，這些細(xì)胞因子可通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、血管生成抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。TAM 還可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）等，這些因素反過(guò)來(lái)又形成新的細(xì)胞外基質(zhì)、新生血管，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲[19-20]。

3.3 NK細(xì)胞免疫反應(yīng)的殺傷角色發(fā)生轉(zhuǎn)換

NK 細(xì)胞作為人體重要的免疫細(xì)胞，在癌癥免疫應(yīng)答、控制腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)散中也起著非常關(guān)鍵的作用。其免疫功能受殺傷受體和抑制受體的調(diào)節(jié)[21]，一旦癌細(xì)胞或者病毒感染細(xì)胞失去MHC-I，NK 細(xì)胞表面的NKG2D、天然細(xì)胞毒性受體（NCRs）、NKp30、NKp46、NKp44 等這些殺傷受體被激活，通過(guò)分泌干擾素（IFN-γ）和TNF-α 直接殺傷靶細(xì)胞。腫瘤中NKG2D 受體可與腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的NKG2DL 結(jié)合，使NK 細(xì)胞活化殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞的抑制受體有KIRs、NKG2A、ILT-2 及PD-1，如KIRs 和與MHC-I 結(jié)合后增強(qiáng)抑制信號(hào)的傳導(dǎo)，阻斷NK 細(xì)胞的激活；NKG2A 可與HLA-E 結(jié)合構(gòu)成一種保護(hù)屏障[22]。結(jié)直腸癌對(duì)NK 細(xì)胞免疫功能的抑制作用還可以通過(guò)TGF-β 下調(diào)NK 細(xì)胞NKG2D 受體的表達(dá)來(lái)體現(xiàn)。腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的NK 細(xì)胞也被證實(shí)有類(lèi)似蛻膜樣NK 細(xì)胞表型的形成，這種表型可以分泌促血管生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)腫瘤的血管生成[23-24]，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸，這種功能的轉(zhuǎn)變大概與腫瘤中人類(lèi)白細(xì)胞抗原G（HLA-G）對(duì)NK 細(xì)胞產(chǎn)生了免疫抑制作用有關(guān)。在結(jié)直腸癌中NK 細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn)預(yù)示著良好的預(yù)后，但是大部分結(jié)直腸腫瘤中很少發(fā)現(xiàn)有NK 細(xì)胞的浸潤(rùn)，考慮是因?yàn)槟[瘤可能創(chuàng)造了一種無(wú)NK 細(xì)胞浸潤(rùn)的微環(huán)境。所以，有待進(jìn)一步驗(yàn)證NK 細(xì)胞是否具有雙面特征，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可以成為建設(shè)者，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

3.4 DC轉(zhuǎn)化為MDSCs

DC 在未成熟階段分布于所有的外周組織，并具有抗原提呈的作用，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)抗原的攝取和處理。當(dāng)細(xì)胞的病原體相關(guān)分子模式受體被刺激后時(shí)，它們成熟并遷移到淋巴結(jié)，并在那里向T 細(xì)胞提供抗原，通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗原特異性反應(yīng)。成熟的DC 抗原提呈功能強(qiáng)。DC 可調(diào)節(jié)T 細(xì)胞產(chǎn)生不同的性質(zhì)反應(yīng)，可通過(guò)CTLA-4 的下調(diào)使T 細(xì)胞的功能被抑制[25]。TGF-β 被證實(shí)可抑制腫瘤中的DC，并抑制DC 從腫瘤向周?chē)馨徒Y(jié)的遷移[26]。腫瘤誘導(dǎo)DC 分化的改變可能產(chǎn)生MDSCs 的特定免疫抑制細(xì)胞群。腫瘤來(lái)源的粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）是MDSCs 聚集的關(guān)鍵因子，G-CSF 在腫瘤中高表達(dá)和MDSCs 腫瘤中高浸潤(rùn)具有一致性[27]。MDSCs 具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，在T 細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。MDSCs 通過(guò)與Tregs 細(xì)胞接觸直接下調(diào)抗腫瘤T 細(xì)胞的活性，通過(guò)分泌IL-10 和抑制產(chǎn)生巨噬細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子IL-12 來(lái)破壞DC的成熟，間接地抑制T 細(xì)胞的抗腫瘤活性[28]。甘軍等[29]在荷瘤小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)MDSCs 的上調(diào)使得腫瘤發(fā)生免疫逃逸與HLA-G 的表達(dá)有關(guān)。

3.5 腫瘤微環(huán)境中其他參與免疫逃逸的機(jī)制

在腫瘤微環(huán)境中可以檢測(cè)到幾十種其他類(lèi)型的免疫細(xì)胞，很多免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中存在的機(jī)制尚不清楚。除了上述的免疫細(xì)胞可以促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生免疫逃逸，還有其他細(xì)胞及免疫抑制因子參與，即使目前這些不是免疫研究的熱點(diǎn)，但也不可否認(rèn)它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的作用。 腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor associated neutrophils,TANs）通過(guò)在原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位產(chǎn)生MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等參與腫瘤的侵襲和血管生成，具有支持腫瘤進(jìn)展功能[30]。CAFs 可通過(guò)分泌一些因子促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，通過(guò)分泌C 型凝集素域家族3 成員B 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[31]。免疫細(xì)胞來(lái)源的外泌體在免疫細(xì)胞間的相互交流中有密切作用[32]，來(lái)自巨噬細(xì)胞的外泌體可以調(diào)控腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散。結(jié)直腸癌組織腸道菌群中梭桿菌的存在與MSI、較低水平的T 細(xì)胞浸潤(rùn)和較差的臨床結(jié)果有關(guān)[33]等。

另外，在腫瘤微環(huán)境中多種免疫抑制因子產(chǎn)生逃避免疫細(xì)胞殺傷作用。有TGF-β、IL-10、驅(qū)化因子、前列腺素E2，環(huán)氧化酶2 及吲哚胺-2，3-雙加氧酶等。這些細(xì)胞因子可抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能，從而使抗腫瘤免疫反應(yīng)低下或缺失。TGF-β 是一個(gè)強(qiáng)大的多效性的細(xì)胞因子，可抑制CTL、NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用，也有著抵抗免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤免疫抑制作用，被視為結(jié)直腸癌晚期和預(yù)后不良因素[34]。IL-10 降低細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的生產(chǎn)和效應(yīng)T 細(xì)胞遷移的能力，IL-10 在腫瘤炎癥環(huán)境中具有促進(jìn)和抗腫瘤的多效性作用，晚期惡性腫瘤患者血清IL-10 水平升高可作為疾病嚴(yán)重程度的預(yù)后指標(biāo)[28]。結(jié)腸癌中驅(qū)化因子CCL4可誘導(dǎo)TAM 的浸潤(rùn)，促進(jìn)促腫瘤微環(huán)境的形成等[35]?？梢?jiàn)腫瘤微環(huán)境中的各種成分如何參與免疫逃逸的機(jī)制正不斷地被探討和完善。

4 免疫逃逸相關(guān)的生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物主要可在組織、血液或糞便標(biāo)本中檢測(cè)，在結(jié)直腸癌的診療和預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要的作用。研究結(jié)直腸癌免疫逃逸相關(guān)的更精確和可靠的生物標(biāo)志物也是非常有必要的。目前可通過(guò)組織測(cè)定出MSI 在結(jié)直腸癌的存在與否，是可免疫治療潛在的生物標(biāo)志物。MSI 提示腫瘤組織有著良好的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，MSI 腫瘤對(duì)PD-1 抑制劑有效，免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)MMR 蛋白的準(zhǔn)確度低于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法檢測(cè)MSI，但臨床可行性高、開(kāi)展便利[36]。還有免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)腫瘤PD-L1 表達(dá)，提示ICIs 的治療效果較好[37]。同時(shí)結(jié)直腸癌腫瘤抑制基因T 和癌基因如APC、CTNNB1、KRAS、PIK3CA、TP53等基因突變是導(dǎo)致CIN 發(fā)生的關(guān)鍵，CIN 作為血液中的分子標(biāo)志物可通過(guò)基因檢測(cè)評(píng)估結(jié)直腸癌免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)狀態(tài)[38]。

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜并動(dòng)態(tài)連續(xù)的過(guò)程，腫瘤細(xì)胞的基因異常和免疫逃逸使得腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)極不穩(wěn)定。如以MSI 高突變腫瘤為例，可通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。但在非MSI 腫瘤中運(yùn)用，不但發(fā)揮不出免疫抑制劑的作用，還可阻斷原有的細(xì)胞免疫殺傷作用。與此同時(shí)，MSI 也可作為一種生物標(biāo)志物在臨床運(yùn)用。腫瘤基因遺傳學(xué)和免疫表型都可以作為結(jié)直腸癌的預(yù)測(cè)和預(yù)后的生物標(biāo)志物。未來(lái)應(yīng)更進(jìn)一步研究發(fā)生在局部和全身的抗腫瘤免疫特性，使基因組數(shù)據(jù)和免疫表型相結(jié)合，在闡明結(jié)直腸癌發(fā)生免疫逃逸機(jī)制的前提下，充分利用基因、免疫和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的力量，設(shè)計(jì)出手術(shù)、放化療、抗血管生成靶向治療、免疫治療等并且具有個(gè)體化差異的有效治療方案，提高結(jié)直腸癌患者的整體生存率，為結(jié)直腸癌患者帶來(lái)福音。