右美托咪定預(yù)防體外循環(huán)中急性腎損傷的研究進(jìn)展

黎夢(mèng)媛，陳春

[宜昌市中心人民醫(yī)院（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院）麻醉科，湖北 宜昌443003]

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，體外循環(huán)已成為心臟直視手術(shù)中不可或缺的一項(xiàng)技術(shù)，但同時(shí)也給患者圍手術(shù)期帶來許多并發(fā)癥，其中就包括急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。有文獻(xiàn)報(bào)道，心臟術(shù)后AKI 的發(fā)生率高達(dá)5%～30%[1]，其病死率更是高達(dá)20%～60%[2]。AKI 不僅增加圍手術(shù)期病死率、感染風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)住院時(shí)間、耗費(fèi)醫(yī)療資源[3]，更成為遠(yuǎn)期慢性腎臟病的高危因素[4]。以前臨床中短暫的血清肌酐（serum creatinine, Scr）急性升高被認(rèn)為微不足道，但現(xiàn)有研究者認(rèn)為即使輕微的Scr 升高也可能會(huì)引起短期及長(zhǎng)期的并發(fā)癥，包括感染、出血、心血管疾病、慢性腎臟病甚至死亡[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，擇期行體外循環(huán)下心臟手術(shù)的患者，術(shù)后確診AKI 的早期病死率（包括院內(nèi)死亡例數(shù)和90 d 死亡例數(shù)）是未出現(xiàn)AKI 的2.2 倍，遠(yuǎn)期病死率為1.8 倍。目前如何預(yù)防心臟術(shù)后AKI 成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性等優(yōu)勢(shì)，未來可能成為預(yù)防AKI 的重要藥物之一，但臨床上對(duì)于右美托咪定在腎臟保護(hù)方面的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用尚無定論。

1 右美托咪定在體外循環(huán)中的腎臟保護(hù)效應(yīng)

體外循環(huán)術(shù)后AKI 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常常是多因素共同導(dǎo)致的，全身性炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)過度活躍、腎臟組織缺血再灌注損傷（ischemia and reperfusion injury, IRI）、大量血管活性藥的使用、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎臟組織氧供需平衡失調(diào)等[7-10]均可能加重腎功能損傷。國(guó)際組織相繼推出2004年RIFLE 評(píng)分（危險(xiǎn)、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病5 個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）、2007年AKIN 評(píng)分（急性腎損傷國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)）、2012年KDIGO 評(píng)分（改善全球腎臟病預(yù)后組織標(biāo)準(zhǔn)）等診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前AKI 的確診仍主要依賴于Scr、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）和尿量。當(dāng)圍手術(shù)期患者Scr 升高至術(shù)前基線水平的1.5 倍或絕對(duì)值＞26.5 μmol/L，或者尿量6 h 內(nèi)持續(xù)＜0.5 ml/（kg·h），可視為發(fā)生AKI。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑（α2∶α1受體選擇性比為1 620∶1[11]），常規(guī)用于重癥患者鎮(zhèn)靜和麻醉的輔助用藥。近年來，右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少細(xì)胞凋亡等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在圍手術(shù)期的器官保護(hù)作用成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定在腎[1，12-13]、心[14]、腦[15]、肺[16]等重要器官中具有保護(hù)效應(yīng)。右美托咪定已在麻醉中得到廣泛應(yīng)用，其可減少鎮(zhèn)靜藥、阿片類藥物等麻醉劑[17]的用量，在一定程度上可避免單一用藥產(chǎn)生的蓄積作用。隨著對(duì)其研究的深入，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用右美托咪定干預(yù)患者的腎功能也能得到改善。一項(xiàng)涉及1 219例患者的大型回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期持續(xù)右美托咪定輸注，可以減少術(shù)后AKI 的發(fā)生率及30 d 病死率，尤其對(duì)術(shù)前腎功能正常和輕度慢性腎臟疾病的患者。小兒先天性心臟手術(shù)以0.5 μg/（kg·h）劑量維持輸注右美托咪定可抑制術(shù)后GFR 下降，減少AKI 的發(fā)生率[12]。術(shù)中持續(xù)低劑量輸注右美托咪定可以增加患者尿量、肌酐清除率，抑制患者Scr、尿素氮（urea nitrogen, BUN）上升，起到腎臟保護(hù)作用，同時(shí)還能抑制高危腎病患者腎功能的惡化[1]。由于AKI 的治療手段有限，預(yù)防和對(duì)癥處理仍然是改善預(yù)后的主要手段。多巴胺[18]、非諾多泮[19]、類固醇激素[20]、腹膜透析[21]、遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理[22]等措施在臨床上預(yù)防AKI 有一定成效，但利弊爭(zhēng)議頗多，均尚無定論。

2 右美托咪定預(yù)防AKI的可能機(jī)制

2.1 抗炎作用

炎癥反應(yīng)本是機(jī)體對(duì)手術(shù)、外傷的自我調(diào)節(jié)，但過度的炎癥反應(yīng)是有害的。手術(shù)創(chuàng)傷、體外回路與血液之間反復(fù)摩擦使機(jī)體產(chǎn)生全身性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)、黏附分子的表達(dá)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的壞死和凋亡[23-24]。

右美托咪定可降低手術(shù)患者的炎癥因子及炎癥細(xì)胞，包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及白細(xì)胞[11]。在由脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠模型中，用右美托咪定預(yù)處理，能減弱IL-1、IL-6、TNF-α 的應(yīng)答，并通過膽堿能抗炎途徑導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子的下調(diào)[25]。LEE 等[26]發(fā)現(xiàn)右美托咪定能以劑量依賴的方式調(diào)節(jié)T 細(xì)胞因子的分布，提高患者術(shù)后血清中輔助T 細(xì)胞的前體TH1 的濃度及TH1/TH2 比例，降低CRP。TH1 能產(chǎn)生干擾素，常被認(rèn)為有利于細(xì)胞免疫，而TH1/TH2 比例降低與細(xì)胞免疫抑制有關(guān)。

2.2 抑制交感神經(jīng)活性

在AKI 早期，腎臟功能尚處于代償期，可通過自我調(diào)節(jié)機(jī)制激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，收縮腎小球出球和入球小動(dòng)脈，以維持GFR 和腎血流量。當(dāng)這種代償機(jī)制受損后，交感神經(jīng)過度活躍，釋放兒茶酚胺等血管收縮物質(zhì)，致腎血管持續(xù)收縮引發(fā)腎臟灌注不足，腎功能下降，從而發(fā)生AKI。體外循環(huán)、手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)使血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素等血管收縮物質(zhì)的濃度達(dá)到高峰[27]，而高濃度的兒茶酚胺對(duì)人體是有害的。

α2受體廣泛存在于近、遠(yuǎn)端腎小管及腎小管周圍血管。右美托咪定作為一種α2受體激動(dòng)劑，在介導(dǎo)腎功能中起著重要作用。當(dāng)機(jī)體處于體外循環(huán)期間時(shí)，藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，以應(yīng)對(duì)應(yīng)激狀態(tài)。α2受體激動(dòng)劑能使去甲腎上腺素能神經(jīng)元超極化并抑制藍(lán)斑核中神經(jīng)元的放電，導(dǎo)致全身去甲腎上腺素釋放減少，從而抑制交感腎上腺反應(yīng)和提高血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[28]。臨床研究[29-30]也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過下調(diào)內(nèi)皮素-1、腎素、去甲腎上腺素等收縮血管物質(zhì)的濃度來調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性，舒張腎動(dòng)脈血管，從而改善腎血流量。

2.3 減少IRI

體外循環(huán)期間，非生理性低灌注、細(xì)胞碎片栓塞及炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致腎組織局部產(chǎn)生不同程度的缺血，主動(dòng)脈開放后，隨著正常循環(huán)的恢復(fù)，引起組織、器官IRI。組織缺血再灌注易損傷腎實(shí)質(zhì)，尤其是腎小管上皮細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞凋亡壞死而引發(fā)AKI[31]。

由酪氨酸激酶家族（janus kinase, JAK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription, STAT）及酪氨酸激酶相關(guān)受體組成的JAK/STAT 信號(hào)通路的激活參與IRI 的發(fā)展。SI 等[32]對(duì)小鼠腎蒂進(jìn)行鉗夾和開放來模擬腎臟的缺血再灌注過程，期間評(píng)估小鼠腎功能，以及JAK2、STAT1和STAT3 的磷酸化情況，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定干預(yù)，可有效抑制JAK/STAT 通路的激活，從而保護(hù)腎臟免受IRI，并且可減少右美托咪定干預(yù)小鼠模型的腎髓質(zhì)充血、腎小管細(xì)胞腫脹及壞死[33]。右美托咪定在減少細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也能刺激腎小管再生。α2受體分3 個(gè)亞型，其中α2B 亞型可作用于小鼠腎臟，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，進(jìn)而刺激近端腎小管上皮細(xì)胞的增殖[34]。

2.4 抗氧化

體外循環(huán)期間機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基（reactive oxygen species,ROS），破壞氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡[35]，同時(shí)ROS 可通過介導(dǎo)c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）途徑誘導(dǎo)腎臟損傷[36]。ROS/JNK 信號(hào)通路在細(xì)胞分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。

KIYONAGA 等[37]將小鼠分為脂多糖組和脂多糖+右美托咪定組，通過LPS 誘導(dǎo)復(fù)制AKI 模型，組織病理學(xué)結(jié)果顯示脂多糖組小鼠的腎臟從皮層到延髓均有腎小管的損害和壞死，而脂多糖+右美托咪定組小鼠經(jīng)右美托咪定干預(yù)，這些腎臟損害在一定程度上得以恢復(fù)；同時(shí)與脂多糖組相比，脂多糖+右美托咪定組小鼠的ROS 下降，這說明右美托咪定可能具有抗氧化作用。超氧化物歧化酶是一種重要的自由基清除劑，在清除ROS 和預(yù)測(cè)AKI 進(jìn)展程度上起著關(guān)鍵作用。CHEN 等[36]復(fù)制小鼠急性應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定（30 μg/kg）干預(yù)的小鼠JNK磷酸化受抑制，ROS/JNK 傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵蛋白表達(dá)下調(diào)；與對(duì)照組小鼠相比，右美托咪定組小鼠血超氧化物歧化酶、ROS 濃度降低，并且腎小管細(xì)胞的凋亡數(shù)量明顯減少。

2.5 利尿

減輕液體負(fù)荷，優(yōu)化腎臟灌注可能對(duì)預(yù)防術(shù)后AKI 有益[38]。右美托咪定具有良好的利尿功能，KHAJURIA 等[39]證實(shí)α2受體被激活后，可抑制腎素分泌，增加腎小球?yàn)V過率及水鈉分泌；VILLELA等[40]對(duì)成年犬行常規(guī)麻醉，試驗(yàn)組經(jīng)右美托咪定輸注，觀察整個(gè)過程血清抗利尿激素的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可能通過中樞抑制抗利尿激素的分泌，來達(dá)到增加尿量的目的。

3 右美托咪定的臨床應(yīng)用

多項(xiàng)臨床研究[1，12，29]在心臟手術(shù)圍手術(shù)期給予右美托咪定維持劑量0.4～0.8 μg/（kg·h），均提示右美托咪定有一定的腎臟保護(hù)作用，并且低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。右美托咪定在短時(shí)間內(nèi)大劑量給藥，如在給予負(fù)荷劑量之后繼續(xù)以大劑量維持[＞0.7 μg/（kg·h）]，或持續(xù)輸注時(shí)間＞48 h，低血壓、心動(dòng)過緩等心血管副反應(yīng)可能增加[41-42]。

右美托咪定對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能存在劑量依賴，BALKANAY 等[43]對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者輸注右美托咪定，圍手術(shù)期根據(jù)心率、血壓、Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分調(diào)整右美托咪定劑量為0.04～0.50 μg/（kg·h），持續(xù)至術(shù)后24 h，將右美托咪定總體劑量＜8 μg/kg的患者歸于低劑量右美托咪定組，≥8 μg/kg 的患者歸于高劑量右美托咪定組，結(jié)果顯示高劑量右美托咪定組中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白增幅最低，提示對(duì)預(yù)防心臟術(shù)后AKI 更有利。LEE 等[26]將75例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者隨機(jī)分為右美托咪定0.50 μg/（kg·min）組、右美托咪定0.25 μg/（kg·min）組及生理鹽水組，經(jīng)右美托咪定干預(yù)的兩組患者干擾素-γ/IL-4 表達(dá)升高，CRP 水平降低，且右美托咪定0.50 μg/（kg·min）組與0.25 μg/（kg·min）組上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示右美托咪定可能通過劑量依賴的方式來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。未來仍需要大量的臨床試驗(yàn)對(duì)右美托咪定與腎臟保護(hù)的劑量依賴關(guān)系進(jìn)行深入研究，以期讓手術(shù)患者獲益。

4 小結(jié)

目前臨床上AKI 的治療方法有限，仍以腎臟替代治療為主，因其加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者生活質(zhì)量，故改善心臟術(shù)后AKI 的預(yù)后尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防是改善AKI 預(yù)后的重要途徑。右美托咪定因其抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少IRI、利尿、抗氧化等優(yōu)勢(shì)，未來可能成為改善腎臟預(yù)后的重要措施之一。Scr 和尿量是確診AKI 的傳統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于臨床，但有研究[4]顯示只有在腎臟損傷超過50%時(shí)，Scr 才發(fā)生明顯變化，從而導(dǎo)致GFR 下降延遲。SHAPIRO 等[44]認(rèn)為這些傳統(tǒng)指標(biāo)的升高往往滯后于AKI 48 h 以上，常常使患者錯(cuò)過早期干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、超氧化物歧化酶、腎損傷分子等新型指標(biāo)可能在AKI 的早期監(jiān)測(cè)上更有價(jià)值，這需要外科醫(yī)生和麻醉醫(yī)生的共同協(xié)作，深入研究，以期讓心臟手術(shù)患者在圍手術(shù)期獲得最大益處。