多種維生素在姑息治療階段腫瘤患者中的應(yīng)用

楊靜舒 曹紅十 王海燕 張欣婷 柏文喜 劉素敏 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130000)

截至2018年，腫瘤已成為全球第二大死亡原因〔1〕。隨著治療手段的不斷發(fā)展，雖然腫瘤患者的生存期得到進(jìn)一步延長，但晚期階段患者的疾病發(fā)展、生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀態(tài)仍應(yīng)得到醫(yī)務(wù)工作者及研究者的重視。在腫瘤患者的姑息治療階段，更重要的目的是通過多種方法減輕患者的痛苦，讓患者盡可能積極地生活，并幫助整合患者的心理和精神層面問題，改善患者及其家人的生活質(zhì)量。因此，通過滿足患者在疾病全程中的需求(包括生理、心理、社會和存在/精神層面)來減輕癥狀，維持或改善功能和生活質(zhì)量是姑息治療階段的重要目標(biāo)。以往維生素的使用局限于治療缺乏性疾病，然而隨著腫瘤免疫及營養(yǎng)治療研究的不斷深入，多種維生素對于腫瘤的復(fù)發(fā)及機(jī)體對抗疾病能力的作用受到了廣泛關(guān)注。維生素在機(jī)體免疫、傷口愈合和能量代謝中起著重要的作用。而由于晚期腫瘤患者疾病狀態(tài)的特殊性，維生素的攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于需要量。一項(xiàng)針對頭頸部腫瘤患者的研究結(jié)果顯示，大多數(shù)腫瘤患者在任何研究時間點(diǎn)都沒有達(dá)到建議的維生素D、E、C、葉酸和鎂的膳食攝入量〔2〕，為了提高腫瘤患者的微量營養(yǎng)素攝入量，應(yīng)對經(jīng)常食用的食物進(jìn)行強(qiáng)化。任何營養(yǎng)素對晚期腫瘤患者都有益。雖然目前大多數(shù)患者及照顧者已經(jīng)意識到攝入足夠能量的重要性〔3，4〕，但微量元素及其他營養(yǎng)元素的補(bǔ)充仍未受到足夠重視，本文對多種維生素在姑息治療階段腫瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 維生素D對姑息治療腫瘤患者的作用

維生素D作為一種脂溶性維生素，普遍存在于天然食物中。正常人體可通過適當(dāng)?shù)年柟庹丈洌瑢⑷梭w皮下儲存有從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3，從而滿足人體日常需要。近年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)維生素D及其類似物具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡和血管生成的能力。許多腫瘤的預(yù)防、轉(zhuǎn)歸及生存期都被證實(shí)與維生素D密切相關(guān)。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，維生素D是結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肺癌及T細(xì)胞淋巴瘤等疾病生存結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素〔5～8〕。且90%晚期實(shí)體癌姑息治療患者存在維生素D缺乏癥，且維生素D缺乏與疲勞感和改善身心健康呈正相關(guān)，提示補(bǔ)充維生素D是一種潛在的提高患者生活質(zhì)量的治療方法〔9〕。實(shí)驗(yàn)證明骨化三醇類似物可能通過多種可能的機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，其中最常見的是通過作用于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶p21和p27〔10〕。在對維生素D是否對疾病生存期及預(yù)后存在影響的研究中，對維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，部分研究以25羥維生素D〔25(OH)D〕<20 ng/ml作為診斷維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)，而另一部分研究則以25(OH)D<30 ng/ml作為標(biāo)準(zhǔn)。其中以25(OH)D<20 ng/ml為標(biāo)準(zhǔn)的研究中，多以陽性結(jié)果為主。如一項(xiàng)在韓國進(jìn)行的對乳腺癌患者開展的隨訪研究，從患者診斷初期即開始隨訪，將患者的25(OH)D狀態(tài)分為持續(xù)缺乏、改善、惡化和持續(xù)非缺乏，并進(jìn)行了為期(85.8±31.0)個月的隨訪。結(jié)果顯示，保證25(OH)D的持續(xù)非缺乏狀態(tài)對乳腺癌患者診斷初期至1年的時間內(nèi)具有提高生存期的積極作用〔11〕。其結(jié)果與一項(xiàng)在埃及開展的隨訪研究相似，均表明維生素D缺乏對乳腺癌患者的總生存率和無病生存率有負(fù)面影響〔12〕。而在巴西開展了針對絕經(jīng)期乳腺癌患者的研究，結(jié)果進(jìn)一步說明低水平的維生素D是雌激素受體陰性腫瘤的危險因素，軸突陽性、細(xì)胞增殖率高是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素〔13〕。不僅僅是乳腺癌，維生素D缺乏同樣對肝癌患者的預(yù)后存在消極影響。一項(xiàng)納入200例肝細(xì)胞癌患者的研究中，對患者進(jìn)行了長達(dá)(322±342)d的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清25羥維生素D3〔25(OH)D3〕水平與肝硬化分期呈負(fù)相關(guān)，與肝細(xì)胞癌分期呈負(fù)相關(guān)。嚴(yán)重的25(OH)D3缺乏癥患者的死亡風(fēng)險最高(危險比2.225，95%可信區(qū)間1.331～3.719，P=0.002)〔14〕。提示25(OH)D3缺乏癥與晚期肝細(xì)胞癌有關(guān)，是預(yù)后不良的預(yù)后指標(biāo)。另一方面，以D〔25(OH)D〕<30 ng/ml作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究中，則以陰性結(jié)果為主。雖然在動物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞模型中，很多數(shù)據(jù)顯示維生素D在胰腺腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，且維生素D缺乏癥在新診斷的晚期胰腺癌患者中普遍存在，但一項(xiàng)對接受吉西他濱化療的晚期胰腺癌患者中，基線25(OH)D水平與無進(jìn)展生存期或無生存期無關(guān)〔15〕。又如對795例甲狀腺乳頭狀癌患者維生素D水平進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，血清維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌和維生素D缺乏患者的疾病侵襲性和不良預(yù)后無關(guān)〔16〕。這些研究結(jié)果可能與疾病種類及診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

至于維生素D的補(bǔ)充方案，一項(xiàng)單臂開放藥代動力學(xué)試驗(yàn)對補(bǔ)充劑量做了報道〔17〕，晚期肺癌門診患者每天攝入20 000 IU維生素D，每日最多一餐，連續(xù)14 d，然后每天攝入10 000 IU，連續(xù)7 d。結(jié)果顯示，每天30 000 IU的負(fù)荷量，連續(xù)14 d，對于肥胖或有嚴(yán)重維生素D缺乏風(fēng)險的患者是安全和有效的。大部分患者未能達(dá)到25(OH)D的目標(biāo)濃度，證明補(bǔ)充劑量安全有效。然而，沒有證據(jù)表明部分糾正維生素D缺乏可改善情緒、減少痛苦或緩解與腫瘤有關(guān)的癥狀〔18〕。因此，關(guān)于姑息治療腫瘤患者的維生素D的補(bǔ)充，還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，以獲得最佳補(bǔ)充方案。

2 維生素B族對姑息治療腫瘤患者的作用

維生素B族是人體內(nèi)重要的水溶性維生素家族。目前針對腫瘤患者的功能性維生素B族的研究涵蓋了基礎(chǔ)研究、臨床研究及流行病學(xué)等多個方面，但對腫瘤患者的預(yù)防及轉(zhuǎn)歸作用結(jié)論不一。

功能性維生素B12缺乏在晚期惡性腫瘤患者中較為常見。大量流行病學(xué)和體外研究表明，維生素B12營養(yǎng)不良、基因組人乳頭瘤病毒16型病毒整合和腫瘤之間存在獨(dú)立的聯(lián)系。如一項(xiàng)動物模型試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，維生素B12缺乏可顯著影響和調(diào)節(jié)人乳頭瘤病毒16型病毒(HPV16)誘發(fā)的癌變過程，并促進(jìn)HPV16 DNA在體內(nèi)的整合〔19〕。提示維生素B12缺乏在腫瘤的誘發(fā)過程中可能起到了一定的促進(jìn)作用。另一方面，由于功能性維生素B12缺乏，表現(xiàn)為B12依賴的代謝物、甲基丙二酸(MMA)和(或)同型半胱氨酸(Hcy)水平升高，提示維生素B12缺乏可能與氧化應(yīng)激增加相關(guān)的疾病有關(guān)。由于腫瘤和神經(jīng)毒性的抗腫瘤藥物都會增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，功能性B12缺乏的周圍神經(jīng)病變被認(rèn)為是其機(jī)制之一。Solomon〔20〕對241例姑息治療腫瘤患者測定B12、MMA和(或)同型半胱氨酸水平。在接受B12治療的患者中，4個受試者的MMA值下降，并改善了3個受試者的周圍神經(jīng)病變。但由于樣本量不足，還需要進(jìn)一步的研究來確定維生素B12缺乏是否是周圍神經(jīng)病變的危險因素及B12療法是否在這一人群的神經(jīng)病變和神經(jīng)病理性疼痛的管理和(或)預(yù)防中發(fā)揮作用。

然而，維生素B12在人體中尤其是針對具體腫瘤種類的有效作用方式仍存在爭議。如一項(xiàng)采用巢式病例對照方法的研究，前瞻性地研究了乳腺癌與血漿葉酸、核黃素、維生素B6、維生素B12和Hcy之間的關(guān)系。276例乳腺癌患者與276例正常對照者比較，結(jié)果顯示血漿Hcy、葉酸和維生素B12與乳腺癌風(fēng)險無關(guān)，而血漿維生素B6和核黃素水平升高可能降低乳腺癌風(fēng)險，尤其是絕經(jīng)前婦女〔21〕。而肺癌反而會由于維生素B的升高而增加患病風(fēng)險。一項(xiàng)為期2年的隊(duì)列研究共計納入年齡50～76歲的參與者共計77 118例。研究中以維生素補(bǔ)充劑10年的平均每日劑量為主要暴露，結(jié)果顯示單獨(dú)補(bǔ)充維生素B可增加男性患肺癌風(fēng)險(30%～40%)〔22〕。隨后的一項(xiàng)肺癌巢式病例對照實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論，且研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的維生素B12以劑量反應(yīng)的方式與總的肺癌風(fēng)險呈正相關(guān)。研究中基于8個基因變異的孟德爾隨機(jī)化法(MR)分析還表明，遺傳決定的較高的維生素B12濃度與總體肺癌風(fēng)險呈正相關(guān)〔23〕。維生素B9，又稱葉酸，同樣是一種對于維持細(xì)胞健康非常重要的維生素B族。然而在6項(xiàng)隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的協(xié)同分析中，與葉酸水平較低的男性相比，血液葉酸水平較高的男性患高級別前列腺癌的風(fēng)險更高〔24〕。

基于上述研究結(jié)論，雖然基礎(chǔ)研究中維生素B族對腫瘤在分子水平的積極作用得到了證實(shí)，但是在人體中，維生素B族對腫瘤的發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)這種作用發(fā)生的原因。因此對于維生素B族的補(bǔ)充應(yīng)酌情在特定治療目的的情況下，或在臨床醫(yī)生及專業(yè)營養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行，不建議盲目補(bǔ)充維生素B族。

3 維生素C對于姑息治療腫瘤患者的作用

維生素C對腫瘤的總死亡率及生存期的積極作用已在研究中得到證實(shí)〔25〕。晚期腫瘤姑息治療患者的口服維生素C補(bǔ)充劑量尚未定論。但對9例不同階段的腫瘤患者定期靜脈注射大劑量維生素C(25～100 g/d)的方案，可作為晚期腫瘤患者的參考劑量。這些患者臨床表現(xiàn)為生存超過預(yù)后，生活質(zhì)量改善，與常規(guī)治療安全聯(lián)合用藥，耐受性提高，停用維生素C治療后臨床病情惡化〔26〕。雖然在大劑量補(bǔ)充維生素C后，一些患者幾小時內(nèi)會發(fā)生微生物死亡引起的內(nèi)毒素釋放，導(dǎo)致丘疹、發(fā)熱和體臭，但這些反應(yīng)可快速緩解，無持久的影響。因此推薦進(jìn)行針對晚期腫瘤姑息治療患者的大劑量維生素C靜脈治療方案，并做一步的隨機(jī)試驗(yàn)，因其不良反應(yīng)最小，且可顯示出良好的效果。

4 膳食補(bǔ)充劑的使用對晚期腫瘤姑息治療患者的作用

在腫瘤幸存者中使用膳食補(bǔ)充劑是常見且有爭議的。韓國的一項(xiàng)基于人口統(tǒng)計學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，與無癌個體相比，腫瘤幸存者從食物中攝取更多的核黃素、葉酸和鐵，從食物和補(bǔ)充劑中攝取更多的鈣和維生素C。與非腫瘤患者相比，韓國腫瘤存活者的膳食補(bǔ)充劑使用率更高，補(bǔ)充劑對總營養(yǎng)素攝入量的貢獻(xiàn)也更大〔27〕。

腫瘤幸存者尤其是晚期腫瘤接受姑息治療患者的這類行為并不難理解。腫瘤的診斷及進(jìn)展對患者的各項(xiàng)行為的影響力是巨大的，尤其是飲食行為的影響更為明顯。絕大多數(shù)患者期望通過飲食行為的改善而獲得更好的生存質(zhì)量及更長的生存期。然而從營養(yǎng)咨詢的角度，更推薦從天然食物中獲取所需的營養(yǎng)素，而不是寄希望于膳食補(bǔ)充劑。除對補(bǔ)充劑成分的考慮外，動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)優(yōu)質(zhì)天然作物對亞硝基二乙胺誘發(fā)肝癌有預(yù)防作用〔28〕。沙漠松露作為一種常見的野生食用菌類，其體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所有提取物對所有癌細(xì)胞都表現(xiàn)出中等的抗癌活性〔29〕?？梢姡烊皇澄镏械幕钚猿煞謱ν砥谀[瘤姑息治療患者的潛在益處可能遠(yuǎn)大于預(yù)期，且有害風(fēng)險較低，應(yīng)以天然食物攝入作為主要營養(yǎng)素來源。

綜上，維生素是維持人體健康必不可少的營養(yǎng)元素。對接受姑息治療的晚期腫瘤患者，維生素的補(bǔ)充種類、方式及劑量應(yīng)根據(jù)患者病情及具體接受治療情況進(jìn)行綜合全面的評估，部分增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險的功能性維生素則應(yīng)在專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎應(yīng)用。至于維生素的補(bǔ)充方案則不應(yīng)進(jìn)行單一的考慮，而是應(yīng)對整體營養(yǎng)狀態(tài)及飲食方案進(jìn)行綜合評價，充分考慮各營物質(zhì)及維生素對患者機(jī)體及疾病終末階段的積極和消極作用。維生素的補(bǔ)充最佳時機(jī)及精確的針對性的劑量方案，仍需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。