增強(qiáng)型體外反搏治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展

蔡曉娜，何益平，翟小亞，彭放

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一類(lèi)慢性動(dòng)脈粥樣硬化的全身性疾病，因受累的靶器官不同引起的臨床表現(xiàn)亦不同，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病〔包括穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾?。⊿CAD）、非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）〕、缺血性腦血管病〔包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腔隙性腦梗死等〕及外周動(dòng)脈疾病等[1]。其中，心肌梗死和腦卒中是我國(guó)心血管事件死亡的首要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)3.30億心血管疾病患病人數(shù)中，腦卒中人數(shù)1 300萬(wàn)，冠心病人數(shù)達(dá)1 100萬(wàn)[2]。下肢動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病也是中老年人常見(jiàn)的疾病之一，可顯著增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。

ASCVD的發(fā)生可涉及多種因素，如性別、年齡、家族史這些不可控的傳統(tǒng)易患因素，還有糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖、不健康的飲食和缺乏體力活動(dòng)7項(xiàng)可防控的重要因素，這7項(xiàng)因素也是衡量心血管健康狀況的關(guān)鍵因素[3]。

增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一種綠色、非侵入、經(jīng)濟(jì)且有效的循環(huán)輔助技術(shù)，其通過(guò)心電圖門(mén)控技術(shù)，令氣囊自小腿、大腿、臀部自下而上序貫充氣，通過(guò)擠壓人體下半身的動(dòng)脈系統(tǒng)，在心臟的舒張期將血流驅(qū)回至人體上半身，改善心、腦等重要臟器血流灌注；同時(shí)，右心的靜脈回流增加，通過(guò)Frank-Starling機(jī)制提高心臟的每搏輸出量[4]。在心臟的收縮期，全部氣囊迅速放氣，動(dòng)脈舒張以接納來(lái)自主動(dòng)脈的血液，收縮壓繼而下降，心臟的后負(fù)荷亦得以減輕。近年來(lái)大量的基礎(chǔ)研究和臨床觀察均證實(shí)EECP在增加心、腦、腎等重要臟器組織血流灌注的同時(shí)，可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放并改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)[5]，還通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈血流加速，提高血流切應(yīng)力優(yōu)化內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，從而保護(hù)血管內(nèi)膜，促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能修復(fù)，進(jìn)一步有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與進(jìn)展。

近年來(lái)，不少?lài)?guó)內(nèi)外學(xué)者在ASCVD防治方面進(jìn)行了大量的探索性研究，本綜述將從危險(xiǎn)因素、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制幾個(gè)方面探討EECP在ASCVD防治方面的研究進(jìn)展。

1 EECP對(duì) ASCVD 危險(xiǎn)因素的影響

1.1 糖尿病 糖尿病增加了ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者ASCVD發(fā)生率較無(wú)糖尿病者高2倍。血糖控制是減少急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[6]，也是ASCVD的防控目標(biāo)之一。兩項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)到6.5%或更低時(shí)，可降低主要心血管疾病事件發(fā)生率，但不影響死亡率[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c每增加1%與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加約50%有關(guān)[9]，但薈萃分析[7-8]和隨機(jī)血糖控制試驗(yàn)后隨訪[10-11]均表明這些關(guān)聯(lián)在某種程度上是可逆的。有研究表明降低血糖有利于ASCVD的治療[12]，也有研究發(fā)現(xiàn)血糖的改善對(duì)ASCVD治療無(wú)明顯意義[13]。

2型糖尿病患者比血糖正常的人更依賴(lài)于一氧化氮（NO）介導(dǎo)的葡萄糖攝取途徑[14-15]，由于內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，2型糖尿病患者的NO水平明顯降低，EECP可提高血管內(nèi)皮的血流切應(yīng)力刺激，促進(jìn)NO的釋放，增加NO的利用度，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)?；谶@種推測(cè)，SARDINA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EECP可以通過(guò)降低高級(jí)糖基化終產(chǎn)物和炎性因子，增加血清NO含量及生物利用度，從而改善2型糖尿病患者治療后6個(gè)月內(nèi)的胰島素抵抗及血糖水平。SARDINA等[17]還發(fā)現(xiàn)EECP治療可分別降低依賴(lài)型2型糖尿病患者治療后48 h和2周的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及全身復(fù)合胰島素敏感性指數(shù)，其中HbA1c的降低可以持續(xù)到EECP治療后3個(gè)月。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)94例冠心病患者進(jìn)行了7周的EECP治療，糖尿病組和非糖尿病組的難治性心絞痛疼痛頻率均呈線性降低，但這種降低僅在非糖尿病組中有顯著意義（P<0.000 5）；此外非糖尿病組患者的疼痛頻率從第5周開(kāi)始才顯著降低，這可能與糖尿病患者的血管血栓負(fù)荷更重有關(guān)[18]?？梢?jiàn)糖尿病是EECP成功控制冠狀動(dòng)脈疾病患者心絞痛疼痛頻率的障礙之一，因此控制血糖至關(guān)重要。

1.2 血壓 一項(xiàng)前瞻性研究表明，收縮壓平均每升高20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓每升高10 mm Hg，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加1倍[19]。ETTEHAD等[20]研究指出，對(duì)2級(jí)高血壓及以上患者而言，降低血壓能有效預(yù)防卒中、冠心病和心力衰竭。更有研究報(bào)道，收縮壓降低10 mm Hg預(yù)期可將卒中風(fēng)險(xiǎn)降低41%〔95%CI（33%，48%）〕、冠狀動(dòng)脈心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低22%〔95%CI（17%，27%）〕[21]。故血壓的平穩(wěn)有效控制是ASCVD的重要防控手段之一。

CAMPBELL等[22]通過(guò)比較持續(xù)6周EECP治療的難治性心絞痛患者的收縮壓和舒張壓，發(fā)現(xiàn)EECP治療期間、EECP療程結(jié)束時(shí)和結(jié)束后6周收縮壓的改善持續(xù)存在，且與心血管藥物的變化無(wú)關(guān)，而舒張壓和心率無(wú)明顯變化，這與BONDESSON等[23]學(xué)者的研究相符。但對(duì)于基線收縮壓較低（<110 mm Hg）的患者，EECP治療后會(huì)增加收縮壓。而MAY等[24]認(rèn)為患者的臨床血壓會(huì)因?yàn)榘状笠滦?yīng)下降而下降，不能說(shuō)明血壓下降是EECP治療的結(jié)果，因此，該研究組對(duì) 50例難治性心絞痛患者進(jìn)行了7周共35次的EECP治療，通過(guò)24 h動(dòng)態(tài)血壓評(píng)估療效，結(jié)果顯示EECP治療前2個(gè)月、EECP治療前、EECP治療后、EECP治療后3個(gè)月和12個(gè)月患者白天和夜里的動(dòng)態(tài)血壓均無(wú)顯著差異，EECP對(duì)動(dòng)態(tài)血壓無(wú)持續(xù)影響。還有研究顯示，EECP可以通過(guò)降低患者的中心血壓、主動(dòng)脈壓、左心室心肌氧需求來(lái)改善左心室心力衰竭[25]，這也表明了心室-血管相互作用的改善效果。

1.3 炎性反應(yīng) 局部或全身的炎性反應(yīng)在ASCVD及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等是心血管疾病中最為常見(jiàn)的炎性標(biāo)志物。EECP治療可降低TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)水平，改善高膽固醇血癥引起的p38有絲分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等的過(guò)度表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎機(jī)制，最終抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[26]。CASEY等[27]研究證實(shí)35 h的EECP治療能使血液循環(huán)內(nèi)的TNF-α和MCP-1水平分別降低29%和20%，上述改變與患者的臨床癥狀改善相吻合。

2 EECP對(duì) ASCVD 靶器官損傷的臨床應(yīng)用及機(jī)制

2.1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

2.1.1 頑固性心絞痛 ZHANG等[28]發(fā)表的一篇納入了18項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，85%接受EECP治療的慢性難治性心絞痛患者至少減少了1個(gè)加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）等級(jí)〔I2=58.5%，95%CI（0.81，0.88），P<0.001〕，而且對(duì)于基線CCS分級(jí)越高的患者獲益更明顯，可能的機(jī)制包括內(nèi)皮功能的改善、側(cè)支循環(huán)的建立、急性血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的剪切應(yīng)力增加等。ABDELWAHAB等[29]以42例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后缺血性心肌?。↖CM）仍發(fā)生穩(wěn)定型心絞痛的患者為研究對(duì)象，其中20例患者（A組）接受35次EECP聯(lián)合抗缺血和抗心力衰竭治療，另外22例患者（B組）僅接受藥物治療，并隨訪3個(gè)月，觀察到A組心絞痛的發(fā)生率和每周舌下含服硝酸甘油頻率顯著降低，心功能明顯好轉(zhuǎn)，證明EECP聯(lián)合藥物治療對(duì)改善CABG后ICM患者心絞痛及心功能是非常有效的。一項(xiàng)納入94例頑固性心絞痛患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受7周35次EECP治療期間，患者的疼痛頻率線性下降，這與EECP改善外周血管功能和葡萄糖耐量、改善內(nèi)皮功能進(jìn)而增加胰島素使用、改善微循環(huán)和增加骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖傳輸遞質(zhì)蛋白的表達(dá)等多種機(jī)制有關(guān)[30]。最新研究發(fā)現(xiàn)，隨著舒張壓/收縮壓比值的增加和分叉處狹窄嚴(yán)重程度的增加，EECP對(duì)左冠狀動(dòng)脈主干血流動(dòng)力學(xué)的改變更為顯著，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)EECP應(yīng)用于彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）前后的輔助治療有著重要意義[31]。LAWSON等[32]認(rèn)為頑固性心絞痛患者反復(fù)住院治療是增加其直接醫(yī)療費(fèi)用的主要因素，故研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1 015例連續(xù)接受35 h以上EECP治療的頑固性心絞痛患者進(jìn)行治療前6個(gè)月、治療后12個(gè)月的連續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)EECP可降低患者的心絞痛級(jí)別和全因性心絞痛住院率，從而節(jié)省了治療成本，同時(shí)還使其生活質(zhì)量有了實(shí)質(zhì)性的改善。更有研究指出，66.4%的穩(wěn)定型心絞痛患者應(yīng)用EECP對(duì)生活質(zhì)量的改善作用可持續(xù)至治療后3.5年。除此之外，MAY等[33]研究了50例冠狀動(dòng)脈造影異常且無(wú)血管重建可能的心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)EECP治療后當(dāng)時(shí)、治療3個(gè)月后和12個(gè)月后抑郁的發(fā)生率明顯降低，證實(shí)了EECP還是治療難治性心絞痛患者抑郁的有效方法。提示EECP不僅對(duì)心絞痛疾病本身有可觀的療效，在體現(xiàn)人文關(guān)懷方面也是不錯(cuò)的選擇。

2.1.2 急性心肌梗死 國(guó)際EECP患者登記處（IEPR）從全球100多個(gè)醫(yī)療中心招收了超過(guò)10 000例冠心病患者，對(duì)這些患者的心絞痛癥狀和心血管死亡率的CCS分級(jí)、心肌梗死或再梗死發(fā)生率、再血管化率等進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，盡管其中大多數(shù)患者均有血運(yùn)重建或者50%的患者有心肌梗死病史，即使1次EECP治療也可以改善這些患者的心絞痛癥狀和生活質(zhì)量，且EECP的治療效果可以持續(xù)到治療后6個(gè)月、1年、2年甚至3年，證實(shí)了心肌梗死患者能從EECP獲得有利的臨床療效和長(zhǎng)期預(yù)后[34]。此外，EECP已經(jīng)被證明可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈的側(cè)支形成[35]，因此，EECP有望為心肌梗死PCI后患者預(yù)防再狹窄提供有力的幫助。

2.2 缺血性腦血管病 在臨床上，缺血性腦血管病死亡率、發(fā)病率和致殘率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，不僅對(duì)患者身心造成不良影響，增加家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)壓力，而且嚴(yán)重危害著患者的生命安全。結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)，缺血性腦血管病治療的困難在于2個(gè)方面：（1）病因復(fù)雜。局部腦血管血流循環(huán)阻斷、缺血，是這種疾病發(fā)病的主要原因。從病因來(lái)看，可能影響機(jī)體腦血流動(dòng)力學(xué)、血管壁結(jié)構(gòu)等因素均可能演變?yōu)槿毖阅X血管病的病因。這類(lèi)疾病病因構(gòu)成的復(fù)雜性決定著若所選治療方案并未完全契合其病因，病情的控制效果可能會(huì)受到一定影響。研究表明，EECP可促進(jìn)腦血流調(diào)節(jié)，增強(qiáng)腦缺血區(qū)的側(cè)支循環(huán)以及各種細(xì)胞因子的分泌，EECP被認(rèn)為是缺血性卒中急性期康復(fù)中一種有益的補(bǔ)充。XIONG等[36]研究了35次（1 h/d）EECP對(duì)急性缺血性卒中患者腦血流和平均動(dòng)脈壓的長(zhǎng)期影響，發(fā)現(xiàn)發(fā)病3周內(nèi)EECP治療可使腦血流量增加，治療1個(gè)月后腦血流量逐漸恢復(fù)到基線水平，提示應(yīng)該在發(fā)病后3周內(nèi)給予EECP治療；同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)反搏壓力為150 mm Hg（0.020 MPa）對(duì)腦血流增強(qiáng)作用最大，而且總療程>10 h才能獲得有效療效[37]。（2）神經(jīng)功能損傷是缺血性腦血管病的典型表現(xiàn)，而神經(jīng)功能損傷的修復(fù)實(shí)屬困難。在臨床治療中，阻斷神經(jīng)細(xì)胞壞死、抑制病灶區(qū)域擴(kuò)散的難度相對(duì)較高。LIN等[38]對(duì)30例首次缺血性卒中導(dǎo)致上肢損傷的患者進(jìn)行1 h/d的EECP治療10次，得出EECP能改善梗死灶周?chē)べ|(zhì)組織的灌注，增強(qiáng)同側(cè)皮質(zhì)的興奮性，從而改善運(yùn)動(dòng)能力及麻痹性手損傷的結(jié)論，這是第一個(gè)從神經(jīng)生理機(jī)制探索EECP對(duì)亞急性卒中患者上肢功能恢復(fù)影響的研究。不僅如此，更有研究證實(shí)，EECP增加了缺血性卒中患者的全腦血流灌注，進(jìn)而促進(jìn)全腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)EECP通過(guò)改善缺血性卒中患者的交感神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而顯著降低血壓和減少心率變異性[36-40]。RAZUMOV等[41]提出應(yīng)用EECP可改善缺血性卒中患者早期康復(fù)期的抑郁障礙，從而有效提高患者的生活質(zhì)量。

2.3 下肢和其他動(dòng)脈粥樣硬化 下肢動(dòng)脈粥樣硬化是指下肢動(dòng)脈壁上沉積了一層粥樣的脂類(lèi)，使動(dòng)脈彈性降低和管腔變窄，早期主要表現(xiàn)為間歇性跛行，靜息時(shí)出現(xiàn)疼痛現(xiàn)象，伴隨肢端麻木、足背搏動(dòng)減弱或消失等現(xiàn)象，晚期還可能產(chǎn)生肢端潰瘍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。其中下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是下肢動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，全球已有2.02億下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者，隨著人口老齡化，患病人數(shù)正在進(jìn)一步攀升[42]。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥不僅因縮短行走距離而限制患者活動(dòng)能力，還使其心血管事件發(fā)生率增加3倍以上，占所有下肢截肢患者的40%～60%[43]，成為下肢截肢的主要病因。BADTIEVA等[44]以68例Ⅰ～Ⅱb期下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者為研究對(duì)象，其中36例患者行EECP治療，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照組相比，EECP治療組患者行走時(shí)疼痛主訴的發(fā)生率降低，而無(wú)痛步行距離、外周血流動(dòng)力學(xué)和踝臂指數(shù)均增加，提示EECP聯(lián)合藥物治療Ⅰ～Ⅱb期下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是一種安全有效的治療方法。BUSCHMANN等[45]考慮到EECP高達(dá)300 mm Hg的壓力可能會(huì)導(dǎo)致缺血肢體不充分灌注，為了提高下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的臨床預(yù)后，研究者在EECP治療基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種新的非侵入性方法即個(gè)體剪切率療法（ISRT），結(jié)果顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用ISRT可顯著增加肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張，顯著改善患者初始跛行距離和內(nèi)皮功能，但踝臂指數(shù)無(wú)明顯改善，為臨床EECP的應(yīng)用又提供了一種新思路。另一項(xiàng)納入了非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者的研究表明，EECP可使眼動(dòng)脈和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的平均血流速度增加，改善收縮和舒張末期血流峰值，以及視力和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[46]。

綜上所述，基于獨(dú)特的血管生物力學(xué)效應(yīng)和對(duì)血管內(nèi)皮的影響，EECP在ASCVD的危險(xiǎn)因素調(diào)控和保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用，可更進(jìn)一步緩解動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的病癥，進(jìn)而降低其癥狀的發(fā)作率，改善生活質(zhì)量和不良情緒，降低住院率、治療成本，從身心兩個(gè)方面治愈患者，也為心血管康復(fù)技術(shù)的發(fā)展帶來(lái)新的契機(jī)和突破，值得在ASCVD患者的康復(fù)治療中推廣應(yīng)用。如何界定EECP治療在不同群體的最佳介入時(shí)間窗、壓力、時(shí)間、療程以及開(kāi)拓在更多領(lǐng)域如睡眠呼吸暫停綜合征等的應(yīng)用，需未來(lái)進(jìn)一步的深入研究。

作者貢獻(xiàn)：翟小亞進(jìn)行文獻(xiàn)收集；蔡曉娜、翟小亞進(jìn)行文獻(xiàn)整理；蔡曉娜撰寫(xiě)論文；蔡曉娜、何益平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校；彭放對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索PubMed、Geenmedical、中國(guó)知網(wǎng)；檢索關(guān)鍵詞：Enhanced external counterpulsation，EECP，coronary artery disease，diabetes mellitus，cardiovascular disease，angina，ischemic stroke，peripheral artery disease，增強(qiáng)型體外反搏，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心絞痛，腦卒中，下肢動(dòng)脈硬化，糖尿病。檢索時(shí)間：數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年9月，文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）內(nèi)容涉及增強(qiáng)型體外反搏在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病方面應(yīng)用的研究；（2）內(nèi)容涉及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群特征、流行病學(xué)資料、危險(xiǎn)因素的描述；（3）語(yǔ)種限定為中文或英文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）信息不全面而無(wú)法利用和提取相關(guān)數(shù)據(jù)；（2）不能獲取全文；（3）未公開(kāi)發(fā)表或出版發(fā)行。