庫欣綜合征一例診治反思

李風(fēng)，曾雪梅

庫欣綜合征（CS）是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱，其按病因可分為依賴促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的CS（包括庫欣病和異位ACTH綜合征）、不依賴ACTH的CS（包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌和不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性增生），所有病因中以庫欣病最為常見，約占CS的70%，腎上腺皮質(zhì)腺瘤占CS的15%～20%［1-2］。有研究表明，CS存在全身各系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［3-4］。CS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣［5-8］，尤其處于疾病早期和臨床表現(xiàn)不典型的病例，臨床易漏診、誤診。本文報道了1例腎上腺皮質(zhì)腺瘤致CS患者的診治過程，旨在使廣大醫(yī)務(wù)工作者尤其是基層全科醫(yī)生了解CS，從而避免漏診、誤診。

1 病例簡介

患者，女，42歲，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高2年，加重9個月，伴皮膚紫癜”于2019-08-27入住廣州市某三甲醫(yī)院?，F(xiàn)病史：2017年11月患者體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高達(dá)150/95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），當(dāng)時無任何不適，一直未予重視。2018年11月體檢再次被告知血壓升高，即在華南理工大學(xué)醫(yī)院（以下簡稱本院）心血管科就診，測血壓160/105 mm Hg，診斷為高血壓，在給患者生活方式教育的同時啟動藥物治療，給予苯磺酸氨氯地平口服并囑患者監(jiān)測血壓。1周后患者復(fù)診，血壓為140～150/80～95 mm Hg，訴上臂測血壓后會出現(xiàn)多個出血點(diǎn)，懷疑苯磺酸氨氯地平副作用，停苯磺酸氨氯地平改纈沙坦口服，并檢查血常規(guī)，兩次結(jié)果示：白細(xì)胞計數(shù) 14.9×109/L、16.2×109/L〔參考范圍：（4.0～10.0）×109/L〕，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)75.0%、81.4%（參考范圍：50.0%～70.0%），血小板計數(shù)257×109/L、274×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕；凝血四項及血生化檢查結(jié)果均在參考范圍，考慮血液系統(tǒng)疾病，遂轉(zhuǎn)廣州市某三甲醫(yī)院血液科進(jìn)一步檢查，未發(fā)現(xiàn)異常?；颊咂つw仍時有散在紫癜，血壓控制欠佳，降壓藥漸增至3種：硝苯地平控釋片、奧美沙坦、美托洛爾緩釋片，自測血壓在135/85 mm Hg左右波動，心臟彩超示高血壓性心臟改變。期間自覺腹部漸大，但體質(zhì)量未增加，自以為是生二胎后難恢復(fù)，未告知醫(yī)生；也因月經(jīng)量少、周期異常多次奔波于本院婦科及廣州市某三甲醫(yī)院婦科、中醫(yī)科治療；并因左下肢乏力轉(zhuǎn)診到廣州市某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，顱腦MRI平掃示：右側(cè)額葉腦白質(zhì)小缺血灶，給予他汀治療。2019年5月患者發(fā)現(xiàn)眼球突出明顯，在本院查甲功三項結(jié)果示：促甲狀腺激素（TSH） 0.137 mU/L，游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.96 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）18.13 pmol/L；血常規(guī)結(jié)果示：白細(xì)胞計數(shù)8.75×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)76.6%，轉(zhuǎn)廣州市某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科檢查，考慮甲狀腺相關(guān)眼疾，并因眼結(jié)膜充血反復(fù)就診于眼科，但效果欠佳。2019-08-14患者再次就診于廣州市某三甲醫(yī)院，腎上腺CT平掃+增強(qiáng)示：左側(cè)腎上腺體部結(jié)節(jié)，大小約29 mm×26 mm×33 mm，密度均勻，邊緣光滑，考慮腺瘤可能性大；左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)肢稍增粗，考慮增生；雙腎多發(fā)性小結(jié)石；遂于2019-08-27收入該院進(jìn)一步檢查治療?；颊咂綍r睡眠欠佳，每晚睡眠時間為3～4 h，易醒。

既往史及家族史：8年前有甲狀腺癌手術(shù)史，術(shù)后長期服用左甲狀腺素鈉；父親有高血壓病史，58歲發(fā)生腦卒中，78歲因腦卒中去世。

廣州市某三甲醫(yī)院住院檢查及治療經(jīng)過：身高156 cm，體質(zhì)量56.5 kg，血壓159/95 mm Hg，心率79次/min，皮膚菲薄，四肢相對細(xì)小，腹部膨隆，少許紫紋。輔助檢查：血皮質(zhì)醇節(jié)律測定 8：00 17.60 μg/dl，0：00 16.90 μg/dl。ACTH 0.92 pmol/L，兩次查24 h尿皮質(zhì)醇：547.55～579.60 μg。高血壓尿組合：17-酮類固醇7.90 μmol/24 h，17-羥皮質(zhì)類固醇50.10 μmol/24 h。小劑量地塞米松抑制試驗：不被抑制。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）118.12 μg/L，生長激素（GH）0.08 μg/L。血清淀粉樣蛋白A（SAA）23.80 mg/L。糖耐量試驗：空腹血糖5.2 mmol/L，30 min血糖10.1 mmol/L，2 h血糖15.2 mmol/L。同步胰島素：空腹胰島素11.27 mU/L，30 min胰島素35.40 mU/L，2 h胰島素64.39 mU/L。糖化血紅蛋白（HbA1c）6.20%，血尿酸466 μmol/L。血脂四項均在參考范圍。腫瘤標(biāo)志物篩查：CA199 35.80 U/ml。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)12.31×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)84.9%，血紅蛋白112 g/L，血小板計數(shù)280×109/L。血漿甲氧基腎上腺素類物質(zhì)、尿VAM、TSH受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白、血管炎四項、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）六項、免疫球蛋白四項、腎功能、出凝血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、尿常規(guī)、便常規(guī)未見異常。心電圖、垂體+雙眼MRI未見異常。完善術(shù)前評估，2019-09-09于廣州市某三甲醫(yī)院行“腹腔鏡下左腎上腺瘤切除術(shù)+腎周圍粘連松解術(shù)”，術(shù)后病理診斷示：腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

出院診斷：（1）左側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤，CS；（2）甲狀腺癌術(shù)后。

出院后隨訪：繼續(xù)補(bǔ)充氫化可的松40 mg，2次/d，逐漸減量，3個月后停用，繼續(xù)口服左甲狀腺素鈉、鈣爾奇D、維生素D，術(shù)后血壓較術(shù)前明顯下降，只需服用硝苯地控釋片即可控制良好；3個月后停用降壓藥，體質(zhì)量減輕10 kg，面部、腹部恢復(fù)正常；月經(jīng)量、周期恢復(fù)正常；皮膚紫癜、眼球突出及結(jié)膜充血消失。

2 討論

CS又稱皮質(zhì)醇增多癥，是一種由各種原因引起的皮質(zhì)醇分泌過多而導(dǎo)致的臨床綜合征，典型臨床表現(xiàn)有滿月臉、向心性肥胖、肌無力、高血壓、皮膚紫紋、月經(jīng)紊亂、代謝異常及精神癥狀等，病因診斷常結(jié)合影像學(xué)檢查如CT、MRI等；實驗室定性檢查出現(xiàn)下列情況則提示CS診斷［1］：（1）血皮質(zhì)醇升高，失去晝夜分泌節(jié)律；（2）尿游離皮質(zhì)醇升高；（3）小劑量地塞米松抑制試驗皮質(zhì)醇下降不超過50%。治療方案因病因不同而不同。

本例患者特點(diǎn)：（1）女性，中年發(fā)??；（2）發(fā)現(xiàn)血壓升高2年，開始未服藥，后加重開始規(guī)律口服藥物，但血壓較難控制，需用3～4種降壓藥物；（3）血常規(guī)結(jié)果示白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高；（4）伴隨多種癥狀（四肢瘀斑、左下肢乏力、月經(jīng)量少、周期紊亂、眼球突出及結(jié)膜充血、腹部變大但體質(zhì)量未增、失眠等）；（5）有高血壓、腦卒中家族史；（6）存在合并癥（甲狀腺癌手術(shù)史）；（7）數(shù)次在基層醫(yī)院各科與三甲醫(yī)院多科之間奔波就診；（8）腎上腺皮質(zhì)瘤手術(shù)后所有癥狀消失。

2.1 問題回顧 回顧分析本例患者歷經(jīng)9個月診治才確診的原因有如下幾方面：（1）對癥候群多、病因多的疾病認(rèn)識不足。CS的發(fā)病率每年為0.7/100萬人～2.4/100萬人［9］，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，許多醫(yī)生尤其是基層全科醫(yī)生不熟悉?；颊吒鶕?jù)自身癥狀，頻繁到多個科室就診，各科醫(yī)生常過于關(guān)注本科疾病，診療思路單一。本例患者有高血壓家族史，心內(nèi)科醫(yī)生傾向于歸類為原發(fā)性高血壓病，當(dāng)降壓效果不明顯時，只以加藥方式繼續(xù)治療；當(dāng)出現(xiàn)右下肢乏力，顱腦MRI檢查示右側(cè)額葉腦白質(zhì)小缺血灶時，則被認(rèn)為是神經(jīng)科問題；當(dāng)出現(xiàn)月經(jīng)量少、不規(guī)則時，則被認(rèn)為是婦科疾病；而多項研究報道，CS中女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂的比例非常高，有的研究顯示高達(dá)80%［3，10］。本例患者還有甲狀腺癌手術(shù)史，術(shù)后長期服用左甲狀腺素鈉，當(dāng)出現(xiàn)突眼、眼結(jié)膜充血時，內(nèi)分泌科醫(yī)生以甲狀腺相關(guān)眼疾來解釋，忽略了可能合并其他疾??；據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者甲狀腺功能異常比例為73.3%，庫欣病患者為45.7%［3］。

（2）對血常規(guī)檢查結(jié)果缺乏重視。本例患者在基層多次檢查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高，但并未發(fā)現(xiàn)感染跡象，結(jié)合皮膚瘀斑情況轉(zhuǎn)三甲醫(yī)院血液科檢查，被告知未發(fā)現(xiàn)異常，醫(yī)生對此未進(jìn)一步考慮除感染之外的白細(xì)胞計數(shù)升高的原因，而CS是腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素引起的，糖皮質(zhì)激素有刺激骨髓中性粒細(xì)胞釋放入血而使中性粒細(xì)胞增多的功能［11］。有研究也顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后外周血中白細(xì)胞計數(shù)升高［12-15］；其次，本例患者皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑情況，但血小板計數(shù)在參考范圍，基層醫(yī)生未進(jìn)一步追究，而既往有研究顯示，瘀斑在CS臨床表現(xiàn)中約占12.5%［3，16］。

（3）接診高血壓患者時對繼發(fā)性高血壓缺乏警惕，尤其對內(nèi)分泌性高血壓認(rèn)識不足，而由腎上腺疾病引起的內(nèi)分泌性高血壓是繼發(fā)性高血壓的重要病因［17-18］。張波等［19］研究顯示，CS患者中高血壓患病率為89.7%；周逸亭［3］分析105例CS患者的臨床資料顯示，其高血壓患病率為69.5%，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患病率為85.7%，且多存在頑固性高血壓，即降壓藥治療效果不佳，通常需要2種以上不同類型的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。既往國外研究顯示，CS患者高血壓病情嚴(yán)重，傳統(tǒng)的降壓藥物常難以控制，而僅有減少皮質(zhì)醇分泌的藥物可改善血壓情況［20］。本例患者為中年女性，以高血壓為首診，血壓在160～170/95～105 mm Hg，服用3種降壓藥血壓勉強(qiáng)控制在130～140/90 mm Hg，而醫(yī)生仍未考慮繼發(fā)性高血壓的可能。

（4）病史采集及體格檢查不夠詳細(xì)、系統(tǒng)。本例患者生二孩后半年開始健身鍛煉，生育后體質(zhì)量和生育前沒有變化，出現(xiàn)各種癥狀同時覺腹部漸大，但體質(zhì)量并沒有增加，可考慮為向心性肥胖，患者自認(rèn)為生產(chǎn)所致，遂因其他癥狀到醫(yī)院就診，但醫(yī)生未對其發(fā)病前后的體型、睡眠及其他伴隨情況進(jìn)行詢問和了解，未進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查。而多項研究顯示，向心性肥胖是CS最常見的臨床表現(xiàn)［3，21-23］。

2.2 診治反思

2.2.1 醫(yī)生層面 （1）作為基層全科醫(yī)生，應(yīng)加強(qiáng)各科知識的學(xué)習(xí)，經(jīng)常閱讀期刊文獻(xiàn)，掌握的疾病盡可能寬泛，特別要關(guān)注一些臨床表現(xiàn)多樣、癥狀與體征常見但又有一些特異性臨床表現(xiàn)的少見疾病。

（2）建立以患者為中心的思維方式。不同于?？漆t(yī)生，基層全科醫(yī)生所接觸到的疾病種類較多，且基層門診量較大，全科醫(yī)生如何既深入問診又控制好接診時間，是一個值得思考和處理好的問題。對于病癥復(fù)雜的門診病例，全科醫(yī)生應(yīng)以患者為中心［24］，與患者建立密切關(guān)系，取得信任，盡可能多、盡可能快地獲得相關(guān)信息，尤其是獲得患者原本不愿吐露或者以為不需要向醫(yī)生說明、但實際上對診療有參考價值和提示作用的信息。本例CS患者病史和癥狀復(fù)雜，基層醫(yī)生在門診接診時確實會出現(xiàn)一時無法明確診斷的可能，其中很重要的一個原因是對相關(guān)信息掌握不夠全面。因此，基層醫(yī)生要更加重視問診技巧，把握傾聽、評價、詢問、觀察、理解等問診基本要素［25］，善于通過開放式提問引導(dǎo)患者把就診原因、身體感受及各種狀況說出來，同時留心觀察患者的體型、表情、語氣等，再加上細(xì)致的體格檢查，有利于發(fā)現(xiàn)疾病的蛛絲馬跡，從而做出綜合評估，及早確診。

（3）對基層常見的以慢性病首診的患者，應(yīng)加強(qiáng)綜合性檢查和相關(guān)疾病排查。如本例患者以高血壓首診，這是基層常見病、慢性病，醫(yī)生在接診時應(yīng)警惕繼發(fā)性高血壓的可能性，尤其是內(nèi)分泌性高血壓。應(yīng)盡量完善高血壓的相關(guān)檢查（如血生化、血鉀、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超、腎臟及腎上腺彩超、尿常規(guī)及眼底檢查等），必要時行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測；在此基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步通過對患者的年齡、血壓水平及控制難易度、高血壓損害、共病、家族聚集性等因素進(jìn)行綜合評估，提煉出篩查繼發(fā)性高血壓的指征［26］。另外還要加強(qiáng)體格檢查，重視對包括年齡、性別等因素在內(nèi)的綜合評估。有些疾病發(fā)病與年齡、性別有關(guān)，如CS中腎上腺皮質(zhì)腺瘤具有顯著女性患病傾向，且在40～60歲高發(fā)［22，27-29］。

（4）注意疾病的鑒別診斷。例如應(yīng)注意CS與肥胖癥、抑郁癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎的鑒別，肥胖癥患者也有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，腹部有條紋，但尿游離皮質(zhì)醇不高，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常；抑郁癥患者尿游離皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇、17-酮類固醇升高，且不能被地塞米松抑制，但無CS的臨床表現(xiàn)；結(jié)節(jié)性多動脈炎臨床表現(xiàn)也常存在高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)、精神方面改變、皮膚青斑、缺血及視網(wǎng)膜血管炎等，但血皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇均在參考范圍。

2.2.2 制度層面 （1）基層門診要執(zhí)行定期病例討論制度。疑難病例討論制度是《醫(yī)療質(zhì)量安全核心制度要點(diǎn)》的核心制度之一，但基層醫(yī)院通常只在本科室內(nèi)進(jìn)行病例討論?？紤]到門診的特點(diǎn)，可利用微信或QQ等信息化平臺，加強(qiáng)各科醫(yī)生之間的信息溝通，尤其對同一患者因癥狀不同而反復(fù)就診的情況，應(yīng)給予特別關(guān)注，通過病例討論加快確診、減少誤診。

（2）落實首診負(fù)責(zé)制。首診負(fù)責(zé)制也是醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全的核心制度之一，其落實的關(guān)鍵在于首診醫(yī)師。首診醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行必要和詳細(xì)的體格檢查，認(rèn)真書寫門診病歷，為后續(xù)診療過程提供充分必要的信息，特別是對于多癥狀、復(fù)雜、疑難病例應(yīng)及時請上級醫(yī)師和有關(guān)科室醫(yī)生會診，或提交病例討論會進(jìn)行討論；對仍不能確診的患者，要跟蹤隨訪。

（3）充分發(fā)揮家庭醫(yī)生簽約服務(wù)的作用。家庭醫(yī)生簽約可為全科醫(yī)生與社區(qū)居民建立起一種長期、穩(wěn)定的服務(wù)關(guān)系，為居民提供全面、有效、連續(xù)的綜合醫(yī)療服務(wù)和健康管理［30］，在這種模式下，家庭醫(yī)生有機(jī)會全面掌握患者身體狀況、生活方式等，形成對患者疾病及就診的全程化跟蹤，充分發(fā)揮全科的優(yōu)勢，集成患者就診和治療的各種信息，做出綜合研判，給予患者更精準(zhǔn)的服務(wù)與指導(dǎo)。

（4）加快區(qū)域醫(yī)聯(lián)體建設(shè)。依托信息技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)平臺建立醫(yī)聯(lián)體，有利于促進(jìn)醫(yī)療資源共享，推進(jìn)患者雙向轉(zhuǎn)診，強(qiáng)化醫(yī)療機(jī)構(gòu)上下聯(lián)動［31］，特別是在推進(jìn)分級診療背景下，區(qū)域醫(yī)聯(lián)體建設(shè)有利于優(yōu)化醫(yī)療資源配置、提高衛(wèi)生服務(wù)效率［32］。本例患者在各科以不同的臨床癥狀就診，各科醫(yī)生以不同癥狀轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院，基層各科醫(yī)生之間、基層與上級醫(yī)院醫(yī)生之間信息封閉，缺少溝通聯(lián)動和共同探討的機(jī)會。如果患者的就診信息能夠通過醫(yī)聯(lián)體實現(xiàn)共享，既可加強(qiáng)雙向轉(zhuǎn)診，及時解決疑難問題，又可對多癥狀、復(fù)雜疾病做出鑒別診斷，在充分利用醫(yī)療資源的同時降低社區(qū)居民看病成本，提高滿意度。

綜上所述，CS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，作為基層醫(yī)生應(yīng)提高對本病的認(rèn)識，加強(qiáng)類似疾病的學(xué)習(xí)，在臨床工作中建立以患者為中心的思維方式，重視問診技巧及體格檢查，詳細(xì)而全面地掌握信息，結(jié)合患者年齡、性別等因素綜合評估，使疾病得以及早診斷和治療；而相關(guān)制度的落地實施，則有助于基層衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量的提高。

作者貢獻(xiàn)：李風(fēng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料收集和整理以及論文的撰寫和修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；曾雪梅參與分析與討論。

本文無利益沖突。