兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療研究進(jìn)展*

黃 霞 綜述，史 源 審校

(1.山東省濟(jì)南市第四人民醫(yī)院皮膚科 250031；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科 400014)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種較為少見(jiàn)的自身免疫性疾病，在兒童時(shí)期更不多見(jiàn)，兒童SLE指在18歲之前發(fā)病的SLE[1]，占15%～20%[2]，本病可累及腎臟、血液、神經(jīng)等多系統(tǒng)、多臟器，因多數(shù)兒童SLE起病隱匿，早期癥狀不典型，容易誤診，病情一般較成人重，病死率明顯高于成人[3]。因此早診斷、早治療非常重要，近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，兒童SLE治療的新方法不斷出現(xiàn)，顯著提高了SLE兒童的治療效果，改善了兒童的生活質(zhì)量和生存率，降低了病死率[4]。本文將近年來(lái)兒童SLE治療的新進(jìn)展、新方法綜述如下，希望對(duì)本病的治療提供一些有益的幫助。

兒童SLE治療以綜合治療為主，力爭(zhēng)做到盡快控制病情活動(dòng)度，達(dá)到臨床緩解,最終目標(biāo)是要提高生存質(zhì)量，降低病死率、復(fù)發(fā)率。因本病所累及系統(tǒng)、器官多，預(yù)后差，精準(zhǔn)治療尤為重要。為提高治療效果，國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)一般會(huì)組建一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、兒科、皮膚科、腎內(nèi)科、血液科、理療科等多學(xué)科，應(yīng)用狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(the SLE disease activity index,SLEDAI)等方法正確評(píng)估兒童的病情[5]，制訂綜合、個(gè)體化的治療方案，在保證療效的情況下，務(wù)必考慮兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的特點(diǎn)，兼顧治療對(duì)患兒性腺損傷、身高等所造成的遠(yuǎn)期影響，不斷提高患兒的生存質(zhì)量，達(dá)到最好的治療效果。

1 藥物治療

近年來(lái)雖然出現(xiàn)了一些新藥，但目前用于兒童SLE的藥物不是很多，治療應(yīng)根據(jù)受累臟器的情況、疾病的不同階段、患兒的年齡等情況選擇合適的藥物，盡量減少不良反應(yīng)。

1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素廣泛用于各種免疫性疾病的治療，是治療兒童SLE的一線藥物，療效肯定。常用潑尼松、甲潑尼龍等。在初始治療的誘導(dǎo)緩解期，如病情較輕，可口服潑尼松治療，劑量為1.5～2.0 mg·kg-1·d-1，每天最大劑量不超過(guò)60 mg，分3次口服。對(duì)于合并狼瘡性腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等損害較重的兒童SLE，為了提高治療效果，經(jīng)常首先靜脈應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，以達(dá)到盡快緩解病情，常用劑量為15～30 mg·kg-1·d-1，每天1次，每天最大劑量不超過(guò)1 g,連用3 d為1個(gè)療程，根據(jù)治療反應(yīng)情況可間隔3～5 d后重復(fù)1個(gè)療程，然后改用潑尼松口服，劑量為1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)治療反應(yīng)情況逐漸減量，每次減少2.5～5.0 mg，最后以較低的劑量長(zhǎng)期維持治療，治療時(shí)間長(zhǎng)短因病情而定。因長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、合并感染、影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育等不良反應(yīng)，為減輕和避免不良反應(yīng)，在減量階段應(yīng)將激素分次口服逐漸改為每天1次清晨頓服或隔日服用。另外，在維持治療階段，當(dāng)糖皮質(zhì)激素減量至一定劑量后，常聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑或羥氯喹等藥物[6]，目的是減少激素的用量或縮短激素的應(yīng)用時(shí)間，直至最后停用糖皮質(zhì)激素。

1.2 免疫抑制劑

治療兒童SLE常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等，其中環(huán)磷酰胺較為重要，這些藥物在疾病的不同階段一般都需要聯(lián)用糖皮質(zhì)激素。藥物的選擇主要依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、累及臟器的種類、患兒的個(gè)體狀況等情況綜合決定。

1.2.1環(huán)磷酰胺

該藥物為最常用的免疫抑制劑之一，用于治療白血病等惡性腫瘤及一些免疫系統(tǒng)疾病，雖然存在骨髓抑制、誘發(fā)感染、性腺損傷等不良反應(yīng)，但因其療效肯定，目前仍被作為兒童SLE初始治療的一線藥物[7]，對(duì)于腎臟、中樞神經(jīng)等受累且進(jìn)展迅速的患兒，初始治療多選用靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺[8-9],劑量為每次0.5～1.0 g/m2，每月1次，6個(gè)月為1個(gè)療程。另外，歐洲一些研究機(jī)構(gòu)曾提出使用低劑量方案，即每次0.5 g/m2，每2周1次，連用6次，臨床證據(jù)表明兩種方案無(wú)明顯差異，但低劑量方案所致性腺損傷等不良反應(yīng)明顯減少[10]。因?yàn)榄h(huán)磷酰胺會(huì)損害男性兒童的生育能力，并引起骨髓抑制等不良反應(yīng)，治療期間要注意監(jiān)測(cè)并隨訪[11]。

1.2.2其他免疫抑制藥物

硫唑嘌呤等其他免疫抑制劑在兒童SLE的治療中也有重要的作用，主要作為糖皮質(zhì)激素的輔助治療藥物及維持治療藥物，在激素減量過(guò)程中使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯,可減少激素的用量并提高治療效果[12]。2019年歐洲指南提示[13]，對(duì)于輕癥糖皮質(zhì)激素治療效果不好者可聯(lián)用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤中的1種，對(duì)于存在血液系統(tǒng)損害的患兒可以使用環(huán)孢霉素和他克莫司治療。另外，除了作為維持治療藥物，歐洲腎臟病學(xué)會(huì)也推薦使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯作為輕型狼瘡性腎炎的初始誘導(dǎo)緩解藥物[14]。另有多項(xiàng)研究提示，嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤比較，不良反應(yīng)小但療效相近，而且有益于改善患者的遠(yuǎn)期腎功能[15-17]。硫唑嘌呤用量：1.0～2.5 mg·g-1·d-1。嗎替麥考酚酯用量：每次600 mg/m2,每天2次口服，治療過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)硫唑嘌呤等藥物引起的消化道癥狀、骨髓抑制、引發(fā)腫瘤等不良反應(yīng)。

1.3 羥氯喹

羥氯喹是氯喹的羥基衍生物，最初被用于治療瘧疾，后發(fā)現(xiàn)羥氯喹有免疫抑制、抑制磷脂酶、光保護(hù)作用而被用于治療兒童SLE，并一直被作為一線藥物使用[18],另外，該藥物通過(guò)抗高血脂、抗血栓等作用還具備保護(hù)心血管的作用，適用于兒童SLE合并心血管損傷的患兒，歐洲及中華醫(yī)學(xué)會(huì)建議該藥可用于所有類型的兒童SLE[19]。羥氯喹主要用于僅有皮膚、關(guān)節(jié)損害而無(wú)明顯其他主要臟器損傷的輕癥患兒[20-21]，主要作為輔助用藥，對(duì)一些輕癥患兒也可以單用，劑量為4～6 mg·kg-1·d-1。最大劑量為400 mg/d。該藥的不良反應(yīng)除了胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈等反應(yīng)外，有時(shí)還引起視網(wǎng)膜病變，美國(guó)眼科協(xié)會(huì)建議為減少視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，除了治療期間注意眼科篩查外，羥氯喹的劑量最好不要大于5 mg·kg-1·d-1。

1.4 生物制劑

目前用于臨床的生物制劑主要有利妥昔單抗和貝利木單抗，主要作用于B淋巴細(xì)胞，抑制抗體產(chǎn)生而達(dá)到治療效果。利妥昔單抗臨床應(yīng)用較早，在兒童SLE的治療中取得了不錯(cuò)效果[22-23]，2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)貝利木單抗用于治療成人SLE，療效確切，以后在兒童SLE的治療中也取得了較好療效[24]。2019年貝利木單抗才進(jìn)入中國(guó)，為我國(guó)兒童SLE的治療增加了更好的選擇。兩種藥物主要用于難治性的兒童SLE，尤其是那些對(duì)常規(guī)藥物治療效果差或不耐受且合并多臟器損傷的患兒，通常需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺共同使用[25]。另外，目前還有一些生物制劑正在臨床試驗(yàn)階段，比如烏司奴單抗等，為將來(lái)兒童SLE的治療帶來(lái)更多的選擇。此類藥物安全性較高，不良反應(yīng)主要包括感染、白細(xì)胞減少、低球蛋白血癥等，要注意監(jiān)測(cè)。

2 血液凈化

血液凈化治療在兒科的發(fā)展非常快，已經(jīng)用于很多兒童危重癥的救治，療效肯定。但有關(guān)兒童SLE血液凈化治療的研究不多。目前常用的血液凈化方法主要包括血漿置換、DNA免疫吸附、連續(xù)腎臟替代治療等。2016年美國(guó)凈化學(xué)會(huì)制訂的成人SLE適應(yīng)證為重癥SLE和狼瘡性腎炎[26],但目前尚缺乏用于兒童SLE治療的指南。其治療機(jī)制是能快速清除體內(nèi)的自身抗體、免疫復(fù)合物等致病物質(zhì)，達(dá)到加速緩解病情的效果，臨床主要用于進(jìn)展迅速且病情危重的兒童SLE初始誘導(dǎo)緩解治療，需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺。作為一種重要的輔助治療手段，目前已取得了較好的臨床效果[27]。

3 其他治療

除了以上所述的方法，還有一些應(yīng)用較少的治療方法，比如造血干細(xì)胞移植、靜脈注射免疫球蛋白等。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用造血干細(xì)胞移植治療兒童SLE等自身免疫性疾病的報(bào)道很少，療效不確切且合并出血等不良反應(yīng)較多[28]，一直無(wú)明顯進(jìn)展，療效尚需大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。靜脈注射免疫球蛋白已廣泛用于治療兒童免疫系統(tǒng)疾病，如川崎病、免疫性血小板減少癥等，療效肯定。靜脈注射免疫球蛋白目前臨床用于治療兒童SLE已有一些報(bào)道，主要用于重癥或常規(guī)治療無(wú)效的患兒，取得一些療效，但還需進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。

4 結(jié) 語(yǔ)

兒童SLE的治療雖然已經(jīng)有了不少進(jìn)展，但一直缺乏一套療效確切、不良反應(yīng)小、適合兒童的治療方案，隨著SLE發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，新藥的不斷出現(xiàn)，肯定會(huì)制訂出一套適合兒童身心發(fā)育特點(diǎn)、療效好的治療方案。