利多卡因治療早產(chǎn)兒驚厥的1例報道并文獻復(fù)習(xí)*

劉麗梅，黃 志，李云送，吳文杰

(1.重慶佑佑寶貝婦兒醫(yī)院藥劑科 401147；2.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥劑科，廈門 361003；3.重慶佑佑寶貝婦兒醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401147；4.重慶佑佑寶貝婦兒醫(yī)院兒內(nèi)科 401147)

新生兒驚厥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的常見表現(xiàn)，能夠?qū)е掳l(fā)育遲緩、智力障礙、腦性癱瘓等嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至死亡[1]。足月兒驚厥發(fā)生率為1.5‰～3.5‰，早產(chǎn)兒為1%～13%[2]，早產(chǎn)兒驚厥發(fā)生風(fēng)險高于足月兒，且死亡率約為足月兒的2倍[3]。因此，快速有效地控制驚厥對保護新生兒腦組織至關(guān)重要[4-5]。本文通過1例持續(xù)靜脈泵入利多卡因治療早產(chǎn)兒驚厥的案例，總結(jié)新生兒驚厥的病因，分析利多卡因治療新生兒驚厥的機制、用藥劑量、療程及療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 臨床資料

患兒，男，出生后30 min以“氣促伴反應(yīng)欠佳30 min”入院。孕1產(chǎn)1，胎齡26周+0 d，于2020年10月9日于廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院順利分娩，出生體重850 g，無胎兒宮內(nèi)窘迫史，胎膜早破5 h，羊水清，胎盤早剝、臍帶未見異常，出生后Apgar評分為8分。產(chǎn)婦孕期因?qū)m頸功能不全行子宮頸環(huán)扎，有甲狀腺功能減退癥、原發(fā)性膜性腎病病史，外院給予口服左甲狀腺素鈉片(75 μg，每天1次)、甲潑尼龍片(32 mg，每天1次)、瑞巴派特膠囊(0.1 g，每天3次)、依折麥布片(10 mg，每天1次)治療。產(chǎn)前使用1劑倍他米松(12 mg)。查體：體溫36.8 ℃，脈搏130次/分鐘，心率64次/分鐘；神志清楚，反應(yīng)欠佳，前囟平軟； 膚色紅潤，呼吸急促，可見輕度吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音；心音有力，心律齊，無雜音；四肢肌張力減弱，擁抱反射不能引出。實驗室檢查：血氣分析pH 7.257，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)54.4 mm Hg，動脈血氧分壓(PaO2)82.8 mm Hg，細胞外液剩余堿(BEecf)-3.43 mmol/L，碳酸氫根離子(HCO3-)23.7 mmol/L，血糖5.4 mmol/l。血培養(yǎng)：大腸埃希菌(報陽時間7小時57分)；細菌培養(yǎng)(產(chǎn)婦宮頸分泌物)：大腸埃希菌大量純，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性；腦脊液檢查：腦脊液微量總蛋白(M-TP)3 868.9 mg/L，腦脊液常規(guī)檢查(CSF-RT)黃色、透明，潘氏球蛋白定性試陽性(2+)，有核細胞計數(shù) 263×106/L。腦脊液氯(Cl)、M-TP、葡萄糖(Glu)檢測：Cl 119.7 mmol/L，M-TP 3 868.90 mg/L，Glu 1.99 mmol/L；電解質(zhì)：鉀離子4.82 mmol/L，鈣離子1.31 mmol/L，鎂離子0.48 mmol/L。診斷：(1)新生兒呼吸窘迫綜合征；(2)新生兒肺炎；(3)新生兒呼吸性酸中毒；(4)超低出生體重兒；(5)早產(chǎn)兒；(6)新生兒敗血癥；(7)新生兒電解質(zhì)紊亂；(8)新生兒化膿性腦膜炎。

截至2020年10月25日，患兒因生后出現(xiàn)氣促，先后給予氣管插管；常頻機械通氣、無創(chuàng)輔助呼吸支持；注射用哌拉西林他唑巴坦(0.076 g，每8小時1次)、注射用美羅培南(0.035 g，每8小時1次)+注射用萬古霉素抗感染(13.5 mg，每12小時1次)；枸櫞酸咖啡因注射液興奮呼吸中樞(5 mg，每天1次)；去乙酰毛花苷注射液強心(0.008 mg，每天1次)；肝素鈉注射液抗凝(10 U，每6小時1次)；補充電解質(zhì)等治療。2020年10月25日下午5：00左右，患兒第1次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢不自主抖動，口吐白沫，口唇無青紫，伴有血氧飽和度下降至85%左右，持續(xù)10余秒，給予苯巴比妥鈉10 mg/kg靜脈推注后緩解，血氧飽和度恢復(fù)正常。40 min后，患兒再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢對稱性、單調(diào)、刻板抖動，伴有血氧飽和度下降至70%左右，再次給予苯巴比妥鈉10 mg/kg鎮(zhèn)靜后無明顯改善，改用咪達唑侖相繼給予0.12、0.15 mg/kg靜脈推注鎮(zhèn)靜，患兒仍有間斷抽搐，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒不等，效果欠佳。完善電解質(zhì)檢查：鈣離子1.31 mmol/L、鎂離子0.48 mmol/L，提示存在新生兒低鎂、低鈣血癥。給予靜脈補鈣、補鎂治療后，患兒仍反復(fù)抽搐伴血氧下降，較前無好轉(zhuǎn)。臨床藥師建議在靜脈補鈣、補鎂及抗感染的同時，加用利多卡因抗驚厥處理(2 mg/kg負荷量，3 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注，然后根據(jù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征逐步減量)。2 h左右抽搐次數(shù)減少，抽搐持續(xù)時間縮短，每次持續(xù)10 s左右；4 h后，患兒未再發(fā)生抽搐。2020年10月26日完善彩超檢查提示：(1)雙側(cè)腦室內(nèi)絮狀回聲；(2)腦外間隙透聲差，考慮感染可能；(3)腦成熟度差；(4)雙側(cè)枕葉及側(cè)腦室外側(cè)白質(zhì)回聲增強。2020年10月27日考慮患兒呼吸較前明顯平穩(wěn)，炎性指標(biāo)明顯下降，未再出現(xiàn)抽搐，故停用利多卡因，總使用時長36 h。

2 討 論

2.1 新生兒驚厥的定義、病因和治療的必要性

新生兒驚厥是指出生后 28 d內(nèi)(足月兒)或糾正胎齡44周內(nèi)(早產(chǎn)兒)出現(xiàn)一種刻板的、陣發(fā)性發(fā)作的、引起神經(jīng)功能改變的表現(xiàn)，伴或不伴異常同步大腦皮質(zhì)放電[6]。其危險因素包括產(chǎn)前孕母因素、產(chǎn)時因素及新生兒因素，如孕齡超過40歲，妊娠期糖尿病、 胎盤早剝，胎兒窘迫、男性、低出生體重兒等[7]。主要病因依然是圍生期缺血缺氧、腦膜炎、顱內(nèi)出血、敗血癥、先天性腦發(fā)育不全，而低血鈣或低血鎂是少見的原因[8-9]。本案例中患兒驚厥發(fā)作的高危因素分析如下：患兒男性、超低出生體重兒、胎盤早剝、胎膜早破5 h，依據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、炎性指標(biāo)、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、電解質(zhì)和血氣分析結(jié)果診斷為新生兒敗血癥、新生兒呼吸性酸中毒、新生兒化膿性腦膜炎及低鈣低鎂血癥。因此，考慮該患兒發(fā)生驚厥的主要原因可能與感染和內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。

有研究報道，新生兒驚厥與腦癱的發(fā)生、認知和發(fā)育延遲及以后驚厥再發(fā)作的可能有關(guān)[10-11]。驚厥發(fā)作時，腦組織的糖消耗快，乳酸水平顯著上升，可引起比較明顯的呼吸和血流動力學(xué)異常，加重腦損傷[7]。因此，對新生兒進行積極的抗驚厥治療是非常重要的。本案例中抗驚厥治療包括積極的針對病因的抗感染及控制驚厥的對癥治療，在苯巴比妥和米達唑侖治療效果欠佳的情況下，使用了利多卡因治療。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，利多卡因用于治療對其他抗驚厥藥物難治性的新生兒驚厥發(fā)作有效且安全性可靠[12]。本例患兒在使用期間效果明顯，癥狀快速得到控制。

2.2 利多卡因治療新生兒驚厥的作用機制

利多卡因是可卡因的胺衍生物，在兒科中通常用作局部麻醉和Ⅰb類抗心律失常，其性質(zhì)穩(wěn)定，組織穿透力強，能通過血腦屏障，起效快，具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用，同時伴有降低顱內(nèi)壓作用。目前，利多卡因抗驚厥的機制未完全明確。有研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因能明顯減輕大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性的腦血管痙攣，減少海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞凋亡，對缺血缺氧的神經(jīng)細胞有保護作用[13]。大腦皮層對利多卡因敏感度強，異常放電引起的癲癇持續(xù)狀態(tài)的抽搐發(fā)作能夠被其迅速緩解，而意識水平無下降，生命體征也無明顯影響。

2.3 利多卡因治療新生兒驚厥的使用劑量及療程

利多卡因在歐洲應(yīng)用較為廣泛，但是作為抗癲癇藥物在英國和美國沒有得到廣泛應(yīng)用。有研究建議新生兒驚厥使用利多卡因治療[7，14]，方法如下：首次劑量為10 min內(nèi)給予負荷量2 mg/kg，隨后分3個時間段持續(xù)靜脈給藥，第1個12 h或第1個6 h給予6 mg·kg-1·h-1，第2個12 h給予4 mg·kg-1·h-1，第3個12 h給予2 mg·kg-1·h-1；而早產(chǎn)兒驚厥同樣首次10 min內(nèi)給予2 mg/kg的負荷量，但建議隨后6 h以4 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈給藥[15]。根據(jù)上述推算新生兒驚厥利多卡因使用時間為30～36 h。本案例患兒在征得家長知情同意的前提下使用了利多卡因，無明顯不良反應(yīng)。本案例為超低體重早產(chǎn)兒，實際初始12 h維持利多卡因滴速為3 mg·kg-1·h-1，第2個12 h維持滴速為2 mg·kg-1·h-1，第3個12 h維持滴速為1 mg·kg-1·h-1，總時長36 h，控制驚厥效果良好，監(jiān)測期間未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.4 利多卡因使用期間的用藥監(jiān)護

(1)療效監(jiān)護：關(guān)注患兒使用利多卡因后驚厥是否發(fā)生，如果再次發(fā)生，關(guān)注發(fā)作頻率、類型、每次發(fā)作的持續(xù)時間；監(jiān)測電解質(zhì)、腦電圖。(2)安全監(jiān)護：利多卡因可引起低血壓，用藥期間應(yīng)監(jiān)測血壓；使用利多卡因期間還要重點關(guān)注毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)?！秾嵱门R床藥物手冊(第3版)》記載將局部麻醉藥直接注入血管內(nèi)，血藥濃度大于5 μg/mL時可能出現(xiàn)中毒癥狀[16]。使用利多卡因最需要重視的是心臟毒性(心動過緩、心律失?；蛐呐K停搏)，用藥期間應(yīng)監(jiān)測心電圖，心臟毒性最有可能發(fā)生在血藥濃度大于9 mg/L[15]時。可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)包括：口唇發(fā)紺，全身冷汗，面色蒼白、潮紅，皮膚風(fēng)團樣皮疹等。利多卡因自身不致敏，其發(fā)生過敏反應(yīng)的機制可能為利多卡因在肝臟的分解產(chǎn)物或藥液的防腐劑與蛋白質(zhì)結(jié)合形成新的抗原，刺激機體導(dǎo)致過敏，過敏反應(yīng)可能快速發(fā)生，也可能緩慢發(fā)作[12]。(3)依從性監(jiān)護：囑咐護士觀察利多卡因的滴速，使用總時長不超過48 h；監(jiān)測患兒生命體征，出現(xiàn)過敏反應(yīng)則立即采取搶救措施，包括吸氧、抗過敏等。

綜上所述，大部分新生兒驚厥發(fā)作經(jīng)過常規(guī)抗驚厥處理均可緩解。對于常規(guī)抗驚厥處理及對癥治療無效的新生兒驚厥發(fā)作，建議可嘗試改用利多卡因抗驚厥治療。本案例中，患兒經(jīng)過利多卡因抗驚厥治療后，未再出現(xiàn)驚厥發(fā)作，用藥過程中也未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但利多卡因注射液用于新生兒抗驚厥發(fā)作，屬于超說明書用藥，使用前應(yīng)做好知情告知，該用藥方案不做常規(guī)推薦使用，僅用于常規(guī)抗驚厥治療無效的替代方案。