IL-22在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展①

李玥熠 趙潤生 鄭書深（河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊050017）

近些年來，人們對銀屑病有了更為深刻的認(rèn)識。銀屑病不僅是一種皮膚病，還與心血管疾病、糖尿病、肥胖、炎癥性腸病等多種疾病有著密切的聯(lián)系，進(jìn)而被定義為一種系統(tǒng)性疾病，其極大影響患者的生活質(zhì)量。多種致病因素導(dǎo)致T細(xì)胞的異常激活和分化，異常活化的T細(xì)胞作為銀屑病發(fā)病的調(diào)控核心，通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和與其他細(xì)胞相互作用導(dǎo)致表皮異常增生。在這個過程之中，IL-23/Th17軸是主要的炎癥通路。對發(fā)病機(jī)制的深入了解也為高效治療提供了基礎(chǔ)的理論依據(jù)，一系列新藥的研發(fā)尤其是靶向治療藥物的出現(xiàn)為銀屑病患者帶來了希望。

1 銀屑病概述

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，分尋常型銀屑病（斑塊型銀屑?。⑺螤钽y屑病、皺褶型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病5種。其中尋常型銀屑病占銀屑病患者的90%以上［1］。銀屑病的主要病理表現(xiàn)為表皮過度角質(zhì)化及角化不全、棘層細(xì)胞肥厚、淋巴細(xì)胞浸潤及血管擴(kuò)張等。其病因至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為銀屑病是在遺傳因素和環(huán)境因素等多種因素相互作用下，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和T細(xì)胞功能異常的一種免疫性疾?。?］。在尋常型銀屑病中，血漿和皮膚的IL-22和IL-17細(xì)胞因子水平顯著升高。其中，血漿IL-22水平與銀屑病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［3］。

2 IL-22與IL-22受體

2.1 IL-22及其生理功能 IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族，是活化T細(xì)胞產(chǎn)生的一種關(guān)鍵效應(yīng)分子［4］。Th22、Th17、Th1細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞如NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞以及3型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC3）等都可以產(chǎn)生IL-22［5］。IL-22通過促進(jìn)合成抗菌肽（β-defensin 2/3/4、S100A7、S100A8和S100A9）發(fā)揮其在固有免疫中的作用；在黏膜受損和皮膚損傷時，IL-22誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，促進(jìn)組織再生，這表示IL-22有促炎和組織保護(hù)的雙重作用［6-8］。

2.2 銀屑病患者體內(nèi)IL-22的異常表達(dá)與調(diào)控 IL-22作用的雙重性使得它在組織損傷的急性期具有保護(hù)作用，而在某些慢性疾病中則有助于疾病的進(jìn)展，例如，在銀屑病患者體內(nèi)，IL-22可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和上皮增生，抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化，從而誘導(dǎo)上皮銀屑病樣病變［9-10］。AKIL等［11］發(fā)現(xiàn)血清中IL-22水平與尋常型銀屑病的嚴(yán)重程度有關(guān)，在銀屑病患者皮膚的病變區(qū)域IL-22 mRNA的表達(dá)異常增多，但在對照組中表達(dá)較少。在尋常型銀屑病患者體內(nèi)IL-22的mRNA水平、循環(huán)Th22細(xì)胞的比例、IL-22水平與尋常型銀屑病病變區(qū)域面積、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而在正常人體內(nèi)呈負(fù)相關(guān)［12］。

對銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究表明，銀屑病是固有免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)的結(jié)果，而且銀屑病還表現(xiàn)出自身免疫性疾病的特點(diǎn)［13-14］?，F(xiàn)在認(rèn)為IL-23/Th17軸是尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)通路。T細(xì)胞是銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵因素，致病因素作用于皮膚后，激活的樹突狀細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，同時分泌TNF-α、IL-12、IL-23，IL-12和IL-23介導(dǎo)了原始T細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞的增殖分化。Th17失去了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的調(diào)控，產(chǎn)生IL-22、IL-17和IL-21等細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖［15-16］。在TNF-α和IL-6的作用下原始T細(xì)胞也可以分化為Th-22，進(jìn)一步產(chǎn)生IL-22［17］。

2.3 IL-22受體以及IL-22結(jié)合蛋白 IL-22的受體是由異二聚體鏈構(gòu)成的跨膜受體復(fù)合物，復(fù)合物包括兩個亞基，分別為IL-22R1和IL-10R2。IL-22R1屬于Ⅱ類細(xì)胞因子受體家族［18］。IL-22R1僅表達(dá)于非造血細(xì)胞，例如上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和胰腺的腺泡細(xì)胞。骨髓、外周血單核細(xì)胞、脾臟和胸腺內(nèi)的大量免疫細(xì)胞不表達(dá)IL-22R1。IL-10R2則表達(dá)于所有的組織細(xì)胞。IL-22受體特殊的表達(dá)模式使IL-22成為介導(dǎo)白細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間相互作用以及調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞功能的關(guān)鍵媒介［19-20］。IL-22結(jié)合受體后，首先使細(xì)胞內(nèi)的JAK1激酶和Tyk2激酶磷酸化，JAK1和Tyk2激酶通過STAT1/3/5中的絲氨酸和酪氨酸磷酸化，激活下游細(xì)胞內(nèi)通路，包括MAPK、AKT、P38、JNK和ERK1/2等［21］。

IL-22BP（IL-22結(jié)合蛋白，IL-22 binding protein）是另一種IL-22受體，它是由IL-22RA2基因編碼的一種可溶的分泌性單鏈?zhǔn)荏w。IL-22BP存在于各種組織中，包括乳腺、肺、結(jié)腸，其具體來源不清［18］。IL-22BP和IL-22的親和力高于IL-22R1和IL-22的親和力。在正常人體內(nèi)，IL-22BP和IL-22的結(jié)合阻止了IL-22和其跨膜受體復(fù)合物的結(jié)合，從而可以抑制IL-22的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，血清中IL-22/IL-22BP的比值與銀屑病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此認(rèn)為IL-22BP可以調(diào)控IL-22在上皮中的效應(yīng)。但是在銀屑病中，IL-22BP有限的表達(dá)并不能充分拮抗過量的IL-22，反而有助于銀屑病患者的上皮病變的發(fā)展和維持［22］。

3 IL-22對角質(zhì)形成細(xì)胞的調(diào)控及其機(jī)制

3.1 IL-22對角質(zhì)形成細(xì)胞的作用 IL-22作用于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞后，影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、終末分化、黏附和遷移等正常的生理過程，誘導(dǎo)抗菌肽和特定趨化因子產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致上皮重組和炎癥反應(yīng)［23］。角質(zhì)形成細(xì)胞的激活在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。

通過對基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的研究，經(jīng)IL-22誘導(dǎo)的正常角質(zhì)形成細(xì)胞，有4 251個基因表達(dá)量發(fā)生改變，這些基因涉及上皮和血管重塑、免疫反應(yīng)以及JAK激酶通路的傳導(dǎo)、STAT轉(zhuǎn)錄信號的激活等過程。這些基因的激活奠定了銀屑病發(fā)生的分子基礎(chǔ)［24］。IL-22作用上皮角質(zhì)形成細(xì)胞而導(dǎo)致其病變的基因表達(dá)過程是雙向的，IL-22通過激活STAT3促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)。在這個過程中早期表達(dá)的基因包括編碼分泌性細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的基因，例如CCL2、IL-24和SOCS3（suppressor of cytokine signaling3）等。早期基因表達(dá)又促進(jìn)了晚期基因的表 達(dá)，例 如CXCL8、CCL20、S100As和HBD2等基因［25］。

IL-22在正常機(jī)體中通過與受體結(jié)合，誘導(dǎo)基因表達(dá)，編碼引起組織炎癥、免疫監(jiān)視和機(jī)體穩(wěn)態(tài)的相關(guān)分子，從而維持上皮細(xì)胞的屏障作用［26］。當(dāng)IL-22的含量在體內(nèi)失衡，就會引起一系列基因表達(dá)的紊亂。

IL-22作用于正常人的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞后，通過IL-22-STAT3軸使SLURP2（secreted mammalian Ly6/urokinase plasminogen activator receptor-related protein）的表達(dá)增加。經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的SLURP2調(diào)節(jié)基底膜的角質(zhì)形成細(xì)胞向角質(zhì)層遷移并延緩了角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，減少了角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。經(jīng)過IL-22的誘導(dǎo)，SLURP1的含量也升高。SLURP1可以加速角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化和凋亡。表明SLURP1表達(dá)可能是一種維持銀屑病病變上皮穩(wěn)定性的代償機(jī)制［27-28］。

IL-22-STAT3-Bcl-3通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。IL-22作用于角質(zhì)形成細(xì)胞后誘導(dǎo)STAT3磷酸化，Bcl-3（B cell leukemia-3）被STAT3激活后表達(dá)增加。Bcl-3可以與p50組成復(fù)合體易位到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)CXCL8、S100As和人β防御素2（HBD2）的表達(dá)，這導(dǎo)致表皮變薄等一系列癥狀和炎癥反應(yīng)。同時IL-22受體的表達(dá)也會引起B(yǎng)cl-3含量的升高［25］。

IL-22還可以影響細(xì)胞間縫隙連接（GJIC）從而影響銀屑病的發(fā)病?？p隙連接是由兩個半通道組成的，每個半通道包含6個稱為連接素（Cxs）的跨膜蛋白亞基。IL-22作用于細(xì)胞后，激活JNK信號通路，減少連接素43（Cx43）的表達(dá)，減少了細(xì)胞間的縫隙連接從而影響了細(xì)胞的增殖［29］。

3.2 IL-22對角質(zhì)形成細(xì)胞中microRNAs（miR?NAs）的影響 miRNAs是一種單鏈非編碼RNA，它在一系列細(xì)胞生理過程如細(xì)胞增殖、分化和凋亡中發(fā)揮重要作用［30］。它能夠通過結(jié)合mRNA的3′UTR（3′端非翻譯區(qū)）負(fù)性調(diào)節(jié)mRNA的翻譯［31］。microRNAs在銀屑病中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)免疫失調(diào)［32］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-22作用于角質(zhì)形成細(xì)胞后使miRNAs和mRNAs含量發(fā)生變化，28種miRNAs的表達(dá)增加，其中有5種表達(dá)下調(diào)，15種表達(dá)量是對照組水平的兩倍之多，這影響了眾多基因的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)的生物過程。這為銀屑病發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究提供了廣闊的前景，詳述如下。

IL-22誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞和銀屑病患者損傷皮膚中miR-122-5p上調(diào)。miR-122-5p靶向調(diào)節(jié)Spry2，使Spry2的表達(dá)顯著下調(diào)，從而抑制了Spry2對Erk/MAPK信號通路的負(fù)性調(diào)控［30］。miR-223在銀屑病皮膚損傷和IL-22激活的角質(zhì)形成細(xì)胞中過表達(dá)，miR-223過表達(dá)抑制PTEN的水平，增加了p-Akt的表達(dá)［32］。ABDALLAH等［33］在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病中發(fā)現(xiàn)，IL-22依賴性的miR?31?5p表達(dá)上調(diào)，miR?31?5p在角質(zhì)形成細(xì)胞中的mRNA靶點(diǎn)為Pwp1（periodic tryptophan protein 1 associated with histone modification），miR?31?5p通過下調(diào)Pwp1從而促進(jìn)STAT3上調(diào)。miR-548a-3p在銀屑病的病變區(qū)和IL-22誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，miR-548a-3p通過負(fù)性調(diào)節(jié)PPP3R1（protein phosphatase 3 regulatory subunit B）進(jìn)而抑制了編碼鈣調(diào)磷酸酶亞體B和Cn（鈣調(diào)磷酸酶）在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的作用，而且Cn對Treg細(xì)胞的分化和維持過程也起重要作用，從而影響維持皮膚的穩(wěn)態(tài)和銀屑病的發(fā)?。?1］。這些miRNAs含量的增加促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化和遷移。

另外IL-22作用于角質(zhì)形成細(xì)胞還可以引起某些miRNAs的表達(dá)下調(diào)。IL-22通過抑制miR-330的表達(dá)，減弱miR-330對CTNNB1的靶向抑制作用，進(jìn)而增加了β-catenin的表達(dá)，激活基因的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞的增殖；并且使細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)升高和Axin2表達(dá)減少，最終促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［34］。在IL-22激活的角質(zhì)形成細(xì)胞中miR-20a-3p表達(dá)下調(diào)。正常情況下miR-20a-3p負(fù)性調(diào)控SFMBT1，抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，故miR-20a-3p表達(dá)下調(diào)可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)銀屑病的發(fā)展［35］。miR-145-5p在銀屑病的皮損中下調(diào)使得其負(fù)向調(diào)控的MLK3表達(dá)上調(diào)，從而失去了對角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分泌其他細(xì)胞因子的抑制［36］。

此外，有些miRNAs的異常表達(dá)也可以調(diào)控銀屑病的發(fā)生發(fā)展，這是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制。研究表明，miR-197的過表達(dá)可以抑制IL-22誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移。雖然，IL-22可以激活miR-197的表達(dá)，但是miR-197在銀屑病損傷皮膚中的表達(dá)下調(diào)。下調(diào)的原因可能是IL-22受體IL-22RA1是miR-197的靶基因，雖然IL-22通過STAT3途徑誘導(dǎo)了miR-197的表達(dá)，但反過來miR-197調(diào)節(jié)IL-22受體的表達(dá)，減弱了IL-22的生物效應(yīng)。這可能是控制IL-22效應(yīng)的一條新的生物反饋通路［37］。

miRNAs異常表達(dá)影響了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化過程，這促進(jìn)了銀屑病的發(fā)生發(fā)展，miRNAs在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視，同時也為治療提供了新的方向。

3.3 IL-22與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用 多種細(xì)胞因子的協(xié)同作用促進(jìn)了銀屑病的發(fā)病。多種刺激作用于原始T細(xì)胞后誘導(dǎo)定向分化，分化產(chǎn)生Th17、Th1和Th22細(xì)胞，釋放IL-17、INF-γ、IL-22和TNF-α。這些細(xì)胞因子導(dǎo)致棘層肥厚和抗菌肽的合成，進(jìn)一步產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子募集和激活樹突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，通過維持角質(zhì)形成細(xì)胞的激活來促進(jìn)銀屑病的發(fā)展。

IL-22和INF-γ對銀屑病的發(fā)病機(jī)制有重要影響，因?yàn)樗麄兇龠M(jìn)炎癥基因的表達(dá)并改變角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化程序［38-39］。EKMAN等［40］發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-22促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并且維持了細(xì)胞的免疫狀態(tài)，這個功能是通過RAC1/MEK/ERK/NF-κB通路起作用的，RAC1在小鼠中誘導(dǎo)了銀屑病樣皮膚變化并且促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞表面表達(dá)CD44，CD44介導(dǎo)了IL-17/IL-22下游靶點(diǎn)S100A7、S100A8和S100A9的表達(dá)。

DONETTI等［41］發(fā)現(xiàn)IL-22和TNF、IL-17的協(xié)同作用共同促進(jìn)了銀屑病的發(fā)展。當(dāng)IL-22單獨(dú)存在時僅僅影響角質(zhì)形成細(xì)胞終端分化，但I(xiàn)L-22聯(lián)合IL-17和TNF-α共同促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。LI等［42］采用IL-17A、IL-22、IL-1a、抑癌蛋白M和TNF-α（M5）共同處理角質(zhì)形成細(xì)胞后，皮膚出現(xiàn)了類似銀屑病的皮膚損傷。這表明在銀屑病的發(fā)展過程中需要多種促炎因子的協(xié)同作用。

IL-22作用于受體，通過激活表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的信號通路STAT1和STAT3及其下游的信號通路，調(diào)控CCL2、CXCL10、CXCL8等趨化因子的表達(dá)［43］。其中有些細(xì)胞因子，例如CXCL10和CCL20受到IFI16（interferon-inducible protein 16）的調(diào)控，而IL-22作為一種銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)IFI16的表達(dá)［23］。這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)了細(xì)胞趨化，導(dǎo)致免疫細(xì)胞在表皮聚集，加重了銀屑病的炎癥反應(yīng)和皮膚損傷。

IL-22、IL-17A和TNF-α協(xié)同作用誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-36s，IL-36s直接誘導(dǎo)KC自身表達(dá)和產(chǎn)生促炎介質(zhì)如TNF-α、IL-6、IL-8，這可能促進(jìn)了銀屑病患者的皮膚炎癥發(fā)展［44］。IL-20細(xì)胞因子的亞家族成員，包括IL-19、IL-20和IL-24，在銀屑病的病變區(qū)域中高表達(dá)。IL-17和IL-22協(xié)同作用可以誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-20亞家族蛋白的產(chǎn)生［45］，IL-22和IL-24的協(xié)同作用促進(jìn)了類鈣調(diào)蛋白（calmodulin-like protein 5，CALML5）以及其他基因的表達(dá)，從而影響了角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化［22］。

4 IL-22治療前景

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)IL-22對銀屑病發(fā)生發(fā)展的具有重要作用?，F(xiàn)如今，IL-22的水平已經(jīng)成為一種動態(tài)檢測銀屑病和判斷銀屑病治療是否有效的指標(biāo)。已知IL-22由多種細(xì)胞分泌，再作用于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞上的IL-22R并激活下游的信號通路，影響細(xì)胞內(nèi)多種基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，最終實(shí)現(xiàn)其效應(yīng)。這過程為我們研究銀屑病的治療提供了廣闊的前景。

ISHIZAKI等［26］通過研究Tyk2對IL-22和IL-23下游信號的作用，提出Tyk2可能是一個銀屑病的治療靶點(diǎn)。有研究表明，針對共同細(xì)胞因子下游通路的STAT3的小分子抑制劑STA-21可以通過抑制表皮增生、真皮淋巴細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管增生，對銀屑病的治療發(fā)揮作用［46］。此外，口服JAK1、JAK3抑制劑托法替尼對銀屑病的治療有較好的有效性、安全性及可耐受性［47］。TAMEHIRO等［48］使用具有銀屑病樣皮膚的RhoH-/-小鼠模型，將IL-22BP/Ig-Fc融合體注入小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚炎癥被抑制，這表示IL-22BP可以通過結(jié)合IL-22發(fā)揮對銀屑病的治療作用。基于對銀屑病患者體內(nèi)非正常miRNAs表達(dá)的研究，一些研究者提出miRNAs以及其調(diào)控通路可能是治療銀屑病的一個重要方向［30，34］。

靶向治療是銀屑病治療的重要研究方向，基于銀屑病炎癥通路的研究，生物制劑現(xiàn)在主要針對于IL-23/Th17軸和TNF-α信號通路?？筎NF-α單抗是最早使用的治療銀屑病的生物制劑，也是用來評價(jià)新藥物的標(biāo)準(zhǔn)，包括etanercept、infliximab、adalimum?ab和certolizumab。目前經(jīng)過臨床試驗(yàn)的IL-23/Th17軸的藥物有：抗IL-23/IL-23R單克隆抗體（ustekinumab、guselkumab、tildrakizumab、risanki?zumab）、抗IL-17A/IL-17F單克隆抗體（secukinum?ab、ixekizumab、brodalumab）［15］。此外，KHK4083，一種抗人CD134的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)表明其對銀屑病治療有一定的作用［49］；itolizumab是一種抗CD6的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)表明，應(yīng)用Itolizumab后患者的銀屑病癥狀得到了改善［50］。

IL-22作為IL-23/Th17軸中的關(guān)鍵因子之一，其靶向治療也在逐步研究之中。PERERA［24］向銀屑病小鼠模型注射IL-22單克隆抗體，經(jīng)過治療后，動物模型體內(nèi)浸潤性的CD3+細(xì)胞數(shù)量減少，并且外皮蛋白（involucrin）的表達(dá)減少，皮膚變薄，治療效果符合抗TNF-α治療的金標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在，已經(jīng)有兩種IL-22的單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，分別是ILV-094（Fezakinumab）和ILV-095。IL-22單克隆抗體Feza?kinumab已經(jīng)實(shí)施了一期臨床試驗(yàn)，用來評估其治療銀屑病的療效和安全性。但結(jié)果未公布，并被輝瑞公司列入未完成項(xiàng)目。另一種抗體ILV-095經(jīng)一期實(shí)驗(yàn)后并不能達(dá)到有效終點(diǎn)。所以，對于IL-22的靶向治療仍需要進(jìn)一步的研究［51］。