半夏瀉心湯加減治療食管相關(guān)疾病的研究?

劉洪武， 龔瀟坤， 岑前麗， 宋慶增， 羅貞藝， 余 良， 謝宜春， 譚金晶， 黃曉燕， 謝 勝△

(1.廣東省中山市陳星海醫(yī)院, 廣東 中山 528400；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,南寧 530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南寧 530001)

半夏瀉心湯由張仲景所創(chuàng)并首載于《傷寒雜病論》，為辛開(kāi)苦降、寒溫并用、陰陽(yáng)互調(diào)的代表方劑。經(jīng)后世醫(yī)家靈活化裁，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床各種內(nèi)外雜病的治療且多有良效，現(xiàn)就其治療食管相關(guān)疾病的研究探討如下。

1 半夏瀉心湯治療食管相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)

1.1 半夏瀉心湯的發(fā)展源流

張仲景從少陽(yáng)誤下后的3種轉(zhuǎn)歸、小柴胡湯證及結(jié)胸證對(duì)比的角度對(duì)痞證進(jìn)行辨證論治，認(rèn)為痞證形成的病機(jī)為“寒熱之邪痞塞中焦，脾胃升降失和”，因而獨(dú)創(chuàng)名方半夏瀉心湯。該方清熱燥濕、啟陽(yáng)氣化濕濁，并兼有補(bǔ)中益氣之功，為后世辛開(kāi)苦降、寒溫并用、陰陽(yáng)互調(diào)的代表方劑[1]。方中黃連、黃芩性味苦寒，功能苦寒瀉降，清熱和胃，泄其滿；半夏、干姜性味辛溫，行氣消脹滿，并可振奮胃腸，恢復(fù)脾胃的功能，啟迪陽(yáng)氣以消濕濁，人參、炙甘草、大棗甘溫調(diào)補(bǔ)，補(bǔ)脾胃之失復(fù)其升降之職。原方本為寒熱互結(jié)之痞證而立，《傷寒論》云：“傷寒五六日……但滿而不痛，此為痞，宜半夏瀉心湯。”《金匱要略》亦云：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！薄峨y經(jīng)》曰：“脾之積，名曰痞氣。在胃脘，腹大如盤(pán)?！薄端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》：“清氣在下，則生飧泄，濁氣在上，則生月真脹”，說(shuō)明食管屬于胃，胃為水谷之海，與脾互為表里，脾胃同居中焦為升降之樞。脾主運(yùn)化主升發(fā)，胃主受納，以通為用，以降為和。脾胃二者升降相因，共奏納運(yùn)和布津之功。若脾胃升降失序，脾不升清，胃不降濁，可導(dǎo)致清濁分消不利，百病始生。此外研究指出，本方可恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降，發(fā)揮升清降濁的功能[2]，主要應(yīng)用于食管相關(guān)疾病、功能性消化不良、胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病[3]。后世謹(jǐn)遵“同病異治，異病同治”辨證論治指導(dǎo)原則，還將其廣泛用于治療其他系統(tǒng)疾病且多獲良效[4，5]。

1.2 半夏瀉心湯治療食管相關(guān)疾病的理論探尋

反流性食管炎、食管癌、反流性咽炎屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸”“噎膈”“喉痹”等范疇?！秹凼辣Ｔね趟帷吩疲骸胺蛩嵴撸文局兑?。由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也”，說(shuō)明以上病證雖有寒熱之分，但均與肝氣有關(guān)。情志不暢，肝氣郁結(jié)，失其疏泄則橫逆犯胃，致胃失和降、胃氣上逆而發(fā)本病，故“疏肝和胃、降逆制酸”是治療該病的根本大法，其關(guān)鍵仍是肝脾胃同治。半夏瀉心湯具備辛開(kāi)苦降之功，可充當(dāng)氣機(jī)升降失衡的調(diào)節(jié)器[6]。肝主疏泄，氣行則津行，肝氣郁滯，氣滯則津聚成痰，阻于咽喉可出現(xiàn)噎膈、喉痹之癥，肝郁乘脾，脾胃氣機(jī)升降失常，陰陽(yáng)本末倒置，易形成中焦寒熱錯(cuò)雜病機(jī)，故以上疾病病機(jī)符合半夏瀉心湯證，為臨床運(yùn)用提供了依據(jù)。

2 半夏瀉心湯治療食管相關(guān)疾病的臨床與機(jī)制研究

2.1 臨床研究

2.1.1 反流性食管炎(reflux esophagitis，RE) RE是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的常見(jiàn)類(lèi)型之一，是一種由胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管，繼而出現(xiàn)以反流、燒心為典型癥狀的消化系統(tǒng)常見(jiàn)動(dòng)力障礙性疾病[7]。近年來(lái)，亞洲的RE發(fā)病率急劇上升[8]，目前臨床主要采用質(zhì)子泵抑制劑、促胃腸動(dòng)力藥甚至行抗反流手術(shù)治療，雖在短期內(nèi)能改善癥狀但易反復(fù)，極大地增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理壓力[9]。本病首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，將其屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸病”范疇[10]。

中醫(yī)藥治療本病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，諸多研究表明半夏瀉心湯治療RE取得較為滿意的療效。如可燕[11]將60例RE患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例，研究發(fā)現(xiàn)治療組在改善食管黏膜功能、總有效率、降低復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于對(duì)照組。陳裕平[12]將68例RE患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，研究發(fā)現(xiàn)治療組在有效率、改善臨床癥狀方面均優(yōu)于對(duì)照組。暢玉娟[13]將92例RE患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各46例，研究發(fā)現(xiàn)治療組在總有效率、改善臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。呂瑾[14]將100例RE患者隨機(jī)分成對(duì)照組和聯(lián)合組各50例，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效、各項(xiàng)臨床積分改善比率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。趙鑫[15]將60例食管賁門(mén)癌術(shù)后并發(fā)RE的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例，研究發(fā)現(xiàn)治療組在胃鏡下黏膜分級(jí)改善療效、患者滿意度、主要癥狀積分方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。張新程[16]將80例寒熱錯(cuò)雜型RE患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40例，研究表明治療組在臨床總有效率、臨床癥狀積分方面均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.2 Barrett食管(barrett esophagus，BE) BE是指食管下段復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮替代的一種病理現(xiàn)象，可伴或不伴腸上皮化生[17]。研究發(fā)現(xiàn)，BE和食管腺癌的發(fā)病率每年分別以0.67%、0.46%的速率上升，其中BE發(fā)展為腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了11倍，約為4.47%，若轉(zhuǎn)變成食管腺癌，其預(yù)后非常差，5年生存率僅為9.7%。盡管科研工作者從動(dòng)物模型、遺傳基因等角度探討B(tài)E與食管腺癌的相關(guān)性，并采用手術(shù)、非手術(shù)方式進(jìn)行抑制BE向食管腺癌的轉(zhuǎn)變，但所取得的成效欠佳[18，19]。

BE以“吞咽困難”為主要臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇。中醫(yī)對(duì)噎膈的認(rèn)識(shí)由來(lái)已久，張璐《千金方衍義》言：噎之與膈“本同一氣”，膈證之始，靡不由噎而成，說(shuō)明噎與膈本屬兩病，但噎進(jìn)一步發(fā)展又是膈的前驅(qū)，故往往以噎膈并稱(chēng)。饒振芳[20]從中醫(yī)學(xué)的角度思考BE，認(rèn)為BE亦可從“噎膈”論治，并認(rèn)為胃失和降，食道失于通降，致氣滯、痰阻、血瘀互結(jié)阻滯食道，使食道狹窄為本病病機(jī)的關(guān)鍵，故臨床論治BE應(yīng)以“暢脾胃氣機(jī)，和胃降逆”為治則，而半夏瀉心湯恰恰具備“苦辛、寒熱、補(bǔ)瀉”三功，功專(zhuān)“和胃降逆、暢脾胃氣機(jī)”，與BE病機(jī)相對(duì)應(yīng)，是治療本病的首選方劑。

2.1.3 食管癌(esophagus cancer，EC) EC是發(fā)生在食管上皮組織細(xì)胞的惡性腫瘤。據(jù)報(bào)道，全世界EC的粗發(fā)病率和死亡率分別為22.57%、17.19%，其中我國(guó)EC的粗發(fā)病率和死亡率分別為14.58%、10.80%[21]。目前臨床治療EC主要采用手術(shù)為主、放化療為輔的綜合治療，但復(fù)發(fā)幾率及死亡率仍非常高[22]。因此，越來(lái)越多的學(xué)者聚焦于中醫(yī)藥領(lǐng)域，希望尋求突破點(diǎn)以降低EC患者死亡率，提升其生存率。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，將其屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇。

迄今為止，已有較多研究表明半夏瀉心湯治療EC的有效性。如吳茂林[23]將70例晚期EC患者分為治療組和對(duì)照組各35例，研究發(fā)現(xiàn)治療組在進(jìn)食哽咽感、胸背痛、生活質(zhì)量(quality of life，QOL)方面的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。趙國(guó)華等[24]采用半夏瀉心湯治療EC化療過(guò)程中所出現(xiàn)的惡心嘔吐、周?chē)蠼档?、體質(zhì)下降等符合半夏瀉心湯證的毒副作用癥狀，結(jié)果表明本方能減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。

2.1.4 反流性咽炎 (reflux pharyngitis) 反流性咽炎是因胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位，包括鼻咽、口咽、喉咽等，出現(xiàn)以喉嚨痛、聲音嘶啞、咽喉有異物感等為主要臨床表現(xiàn)的疾病，與酸存在相關(guān)性。本病癥狀無(wú)特異性，與慢性咽炎、喉炎的癥狀極其相似，患者往往就診于耳鼻喉科而被非消化科醫(yī)生忽視，從而延誤治療[25]。目前本病尚無(wú)特效藥，有研究表明采用泮托拉唑干預(yù)可減輕胃食管咽酸反流的頻率和臨床癥狀[26]，但療效欠佳。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，將其屬于中醫(yī)學(xué)“喉痹”范疇[27]。張曉明[28]將28例反流性咽炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各24例，研究發(fā)現(xiàn)治療組總有效率、改善臨床癥狀及體征方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.5 其他

(1)食管裂孔疝(hiatus hernia)：食管裂孔疝是一種因胃內(nèi)或腹腔內(nèi)臟器經(jīng)膈食管裂孔進(jìn)入到胸腔所引起的消化系統(tǒng)疾病[29，30]。據(jù)報(bào)道，本病的發(fā)病率約5%～10%，臨床主要采用腹腔鏡行抗反流手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)率高，約占8.4%[31，32]。本病屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”“吐酸”范疇，目前中醫(yī)藥對(duì)本病的治療也有相關(guān)報(bào)道。如蘇瑩[33]曾對(duì)一位診斷為食管裂孔疝的女性患者采用辛開(kāi)苦降法進(jìn)行治療，五診后患者訴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪6個(gè)月均無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

(2)食管潰瘍出血(esophageal ulcer bleeding)：食管潰瘍出血為臨床罕見(jiàn)病之一，需與消化性潰瘍、食道胃底靜脈曲張破裂、消化道腫瘤等引起的出血進(jìn)行鑒別[34]?！杜R證指南醫(yī)案》云：“脾胃之病，虛實(shí)寒熱，宜燥宜潤(rùn)，固當(dāng)詳別，其于升降二字，大為緊要”，故“大凡形質(zhì)之失宜，莫不由氣行之失序”。食管潰瘍出血病位本在食管，實(shí)則與脾胃受損密切相關(guān)。脾胃氣機(jī)升降失序，胃氣不降反升，胃中虛火燔灼趨上，致血溢脈絡(luò)之外而發(fā)為本病?！秴轻t(yī)匯講》亦云：“東垣治脾胃之法，莫精于升降?！笔彻軡兂鲅C(jī)與半夏瀉心湯證相符，故治療當(dāng)選半夏瀉心湯作為首選方。如徐光林[35]將食管潰瘍出血40例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各20例，研究發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，表明半夏瀉心湯有促進(jìn)食管潰瘍黏膜愈合及止血的作用。

2.2 機(jī)制研究

很多學(xué)者對(duì)半夏瀉心湯加減治療食管相關(guān)疾病開(kāi)展了相關(guān)機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)其治療機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白基因表達(dá)、抗幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，HP)、抗腫瘤、抗炎等潛在途徑。

2.2.1 調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白基因表達(dá) 劉曉霓等[36]制造胃、十二指腸混合反流動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)與模型組比較,半夏瀉心湯組大鼠調(diào)寧蛋白和鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白基因表達(dá)量降低，細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度增加，表明半夏瀉心湯防治RE的機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)調(diào)寧蛋白和鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白基因表達(dá)，提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，進(jìn)而增強(qiáng)食管平滑肌收縮力發(fā)揮作用。

2.2.2 抗HP HP是一種主要定植于胃竇部的革蘭氏陰性菌，研究發(fā)現(xiàn)全世界約有50%人口被發(fā)現(xiàn)有HP感染，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的發(fā)生關(guān)系密切[37]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HP感染對(duì)GERD的進(jìn)展起重要作用。如Polat等[38]對(duì)17～70 歲的1135例男性和1307 例女性進(jìn)行臨床統(tǒng)計(jì)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約有82. 5% 的GERD患者存在不同程度的HP感染。同時(shí)有研究認(rèn)為，根除HP可能是改善GERD癥狀的重要途徑之一。如日本學(xué)者Hirata等[39]對(duì)40 例Hp感染的GERD患者進(jìn)行3～12個(gè)月的HP根除治療后隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GERD反流癥狀得以緩解，生活質(zhì)量得到改善，尤以治療1 年后及最初就存在嚴(yán)重的反流癥狀者改善明顯。研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯全方及其不同組分對(duì)HP感染小鼠具有根除作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制Toll樣受體(toll-like receptors, TLRs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)[40]。因此，筆者推測(cè)半夏瀉心湯加減治療RE取得良效可能與其發(fā)揮抗HP的作用存在潛在聯(lián)系，但目前針對(duì)本方治療RE與HP的相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究仍較欠缺，這或許將成為新的研究方向。

2.2.3 抗腫瘤 研究表明，半夏瀉心湯加減具有抗腫瘤作用[41-43]。如崔姍姍等[44]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可能通過(guò)干預(yù)信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的表達(dá)，繼而影響食管癌Eca9706細(xì)胞周期的調(diào)控點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2.4 抗炎 有報(bào)道指出，炎癥細(xì)胞因子在RE的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色[45]。李月珍等[46]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)炎癥信號(hào)通路中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38的磷酸化水平，抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子IL-1β、IL-8和TNF-α而起到抗炎作用。然而，本研究的對(duì)象僅為胃炎模型大鼠，對(duì)RE及其他反流性炎癥的研究較為欠缺，故進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究，明確本方治療RE及其他反流性炎癥獲得療效是否與抗炎有關(guān)任重而道遠(yuǎn)。

2.2.5 其他 楊靜波等[47]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯治療胃潰瘍?nèi)〉幂^好的臨床療效。徐光林[35]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對(duì)食管潰瘍出血具有促進(jìn)食管潰瘍黏膜愈合及止血的作用，表明該方對(duì)消化道潰瘍性疾病可能具有潛在修復(fù)作用，但相關(guān)機(jī)制尚未明確，期待中醫(yī)學(xué)者進(jìn)一步深入研究該方促進(jìn)黏膜修復(fù)及止血的潛在機(jī)制。

此外研究表明，半夏瀉心湯加減還具有調(diào)節(jié)腸道菌群[48]、抗氧化應(yīng)激[49]等多重作用，可涉及消化、泌尿、呼吸、循環(huán)、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)[50-51]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，半夏瀉心湯加減治療食管相關(guān)疾病的臨床研究主要集中于RE、EC、反流性咽炎等消化系統(tǒng)臨床常見(jiàn)病，且取得較好療效，同時(shí)對(duì)該方的潛在起效機(jī)制也進(jìn)行了初步探討，主要包括調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白基因表達(dá)、抗HP、抗腫瘤、抗炎等。然而，當(dāng)前的臨床及機(jī)制研究仍存在諸多不足，如臨床研究樣本量小、研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，欠規(guī)范；患者依從性不高，缺乏長(zhǎng)期隨訪；采用評(píng)價(jià)指標(biāo)多樣化；大多研究治療組的干預(yù)措施常在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用半夏瀉心湯或加減方，這可能會(huì)造成治療組療效不明、影響研究結(jié)論可靠性等問(wèn)題。此外，半夏瀉心湯的毒副作用研究不夠完善、機(jī)制研究尚待深化，仍需在臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中加以深入，以利于進(jìn)一步推廣應(yīng)用。