腫瘤壞死因子α誘導蛋白8家族在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展①

翟嘉怡 康思思 杜會博 張 紅 張立民 蔣麗娜 （河北北方學院微循環(huán)研究所，張家口075000）

腫瘤壞死因子 α 誘導蛋白 8（tumor necrosis fac‐tor α induced protein 8，TNFAIP8/TIPE）是由腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）誘導產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)，最早被確定的成員是TNFAIP8（TIPE），同時被命名為SCC-S2，在頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）細胞(PCI-06B)中被鑒定為部分cDNA 克隆，源自轉(zhuǎn)移性輻射HNSCC 患者［1］。隨后發(fā)現(xiàn)其編碼的Fas相關死亡結(jié)構域樣白介素-1β-轉(zhuǎn)化酶抑制蛋白（Fasassociated death domain-like interleukin-1β -convert‐ing enzyme-inhibitory protein，F(xiàn)LIP）的蛋白序列與細胞死亡調(diào)節(jié)蛋白的死亡效應域Ⅱ（death effector do‐mainⅡ，DED Ⅱ）具有高度同源性。目前研究表明，TNFAIP8 家族至少由 4 個 TNF-α 誘導的蛋白組成，即：TIPE、TIPE1、TIPE2 和 TIPE3，各成員之間的序列結(jié)構具有高度相似性，且結(jié)構中都含有死亡效應域，因此被認為是一個新的死亡效應亞家族［2］。這四種蛋白都表現(xiàn)出高度保守的TIPE2 同源域（TIPE2 homology，TH）區(qū)域的高同源性，該同源區(qū)域含有7 個α 螺旋和疏水腔，這些蛋白通過疏水腔與脂質(zhì)信使相互作用［3-4］。雖然這4 種蛋白結(jié)構相似，但生物學功能各不相同。如：TIPE 可調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡并可以促進腫瘤轉(zhuǎn)移［3］；TIPE1 調(diào)控自噬；TIPE2 負調(diào)控固有免疫應答和適應性免疫應答［5］。除了免疫調(diào)節(jié)功能外，TNFAIP8 家族的4 種蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用研究受到眾多學者的關注。本文擬綜述TNFAIP8 家族在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 TIPE與腫瘤

TIPE 亦命名為TNFAIP8、SCC-s2、GG2-1、NDED和MDC-3.13，分子量為23 kD，位于細胞質(zhì)中。TIPE 在骨髓、淋巴結(jié)、胎盤、脾臟、胸腺和甲狀腺組織中表達較高，在腎上腺、心、肺、卵巢、骨骼肌、脊髓和睪丸組織中表達相對較低，在腦組織不表達［6］，其亦表達于未受刺激的內(nèi)皮細胞和細胞因子激活的內(nèi)皮細胞［7］。此外，TIPE在慢性粒細胞白血病、淋巴細胞白血病和肺癌等不同癌細胞中有過度表達，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性HNSCC 細胞中表達有差異性［6］。在癌組織中，TIPE 的v1 轉(zhuǎn)錄變體表達下調(diào)，而v2 轉(zhuǎn)錄變體呈過度表達，并通過抑制p53 的功能來調(diào)節(jié)癌癥的進展［8］。

1.1 TIPE 的調(diào)控因子 TNF-α、核因子活化 B 細胞κ 輕鏈增強子（nuclear factor kappa-light-chain-en‐hancer of activated B cells，NF-κB）和卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子（Chicken ovalbumin upstream pro‐moter transcription factor Ⅰ，COUP-TFⅠ）能夠調(diào)控TIPE 的表達。攜帶核苷酸受體Co 阻遏因子1（nu‐clear receptor co-repressor，NCoR）、轉(zhuǎn)錄中介因子1β（transcriptional intermediary factor 1β，TIF1β）及乳腺癌組織缺失基因（deleted in breast cancer1，DBC1）的COUP-TFI 的阻遏物復合物負調(diào)控TIPE 的啟動子。且用TNF-α 處理可以下調(diào)內(nèi)源性COUP-TFI 蛋白水平，從而減輕對TIPE 啟動子的抑制，進而誘導TIPE基因表達并最終減少Caspase-8 介導的細胞凋亡［9］。MONTEITH 等［10］發(fā)現(xiàn)，突變體 p53 基因通過與 TIPE基因座上的隱蔽p53 反應元件結(jié)合，調(diào)控促存活TIPE基因的表達。另外，GAO等［11］發(fā)現(xiàn)，microRNA-9負調(diào)控TIPE的表達，抑制胃癌細胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長。微小RNA-99a（microRNA-99a，miR-99a）和微小 RNA-138（microRNA-138，miR-138）在骨肉瘤細胞中也負調(diào)控TIPE的表達［12-13］。

TIPE 的幾個下游靶點與癌細胞的存活、增殖、脂肪酸氧化、谷氨酸轉(zhuǎn)運、低氧誘導因子-1α（hypox‐ia inducible factor-1，HIF-1α）信號轉(zhuǎn)導和致癌轉(zhuǎn)化密切相關。這些靶點包括鼠白血病病毒癌基因同源物（abelson murine leukemia viral oncogene homo‐log abelson，ABL1）、長鏈酰基輔酶A 脫氫酶（acyl-CoA dehydrogenase，long chain，ACADL）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、酪氨酸蛋白激酶受體A3（erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma A3，EPHA3）、抗 FAT3 兔多克 隆抗體（anti-FAT3 Rabbit polyclonal antibody，F(xiàn)AT3）、重組人FOXA1 蛋白（hepatocyte nuclear fac‐tor 3-alpha，F(xiàn)OXA1）、神經(jīng)生長相關蛋白43（growth associated protein-43，GAP43）單克隆抗體、IL-24、IL-5、RAS 鼠類肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、蛛毒素受體2（latrophilin 2，LPHN2）、肺癌轉(zhuǎn)移相關轉(zhuǎn)錄本 1（metastasis-associatedlung adenocarcinoma transcript-1，MALAT-1）、甲硫氨酸（DL-Methionine，MET）、活化T細胞核因子5（nuclear factor of activated T-cells 5，NFAT5）蛋白抗體、核受體4A1（NR4A1）、重組人破骨細胞刺激因子（recombinant human osteo‐clast stimulating factor）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基 α（phosphoinositide-3-kinase，catalytic，alpha，PIK-3CA）、S100 鈣結(jié)合蛋白P（S100 calcium-binding pro‐tein P，S100P）、溶質(zhì)載體家族1（神經(jīng)元/表皮高親和性谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白）成員1［solute carrier family 1（neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter），member1，SLC1A1］以及肉瘤基因（sarcoma gene，SRC）［14］。此外，TIPE 可抑制 Hippo 信號通路靶點包括yes 相關蛋白（yes associated protein，YAP）和大腫瘤抑制因子1（large tumor suppressor gene 1，LATS1）的磷酸化，并提高細胞周期蛋白的水平［15］。

1.2 TIPE 在惡性腫瘤中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，乳腺腫瘤標本和結(jié)直腸癌中TIPE 的表達顯著高于鄰近正常組織［16-17］。TIPE可以調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的表達促進腫瘤及血管生成。TIPE 在體外和體內(nèi)均誘導人乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，外源的TIPE 過表達可增強細胞存活、腫瘤生長及進展，并與乳腺癌細胞中的 G1 期到 S 期的轉(zhuǎn)變相關［6，16］。浸潤性導管乳腺癌（invasive ductal breast carcinoma，IDC）患者組織樣本中TIPE 表達水平升高與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期TNM 分期、術后復發(fā)及生存率低呈正相關，顯示TIPE 可以作為IDC 預后的生物標志物［18］。然而，癌癥基因組圖譜（the cancer genome at‐las，TCGA）數(shù)據(jù)庫的RNA 測序顯示，TIPE 的過表達與更好的總體生存率有關。

在結(jié)腸癌患者中也發(fā)現(xiàn)，TIPE 的過表達與增殖指數(shù)升高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加密切相關。TIPE 的基因敲減可導致結(jié)腸癌細胞（CACO2 和HCT116）的增殖、克隆形成及軟瓊脂克隆形成減少，TIPE 的抑制與細胞周期蛋白D1 和p-Rb 水平降低有關，TIPE 可能是結(jié)腸癌進展中的下游靶點［18］。非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的 TIPE 表達高于正常組織，且其升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和存活率低有關［19］。抑制TIPE 表達可導致肺癌細胞（A549和H1299）的增殖、集落形成能力、侵襲和遷移減少。TIPE 通過抑制大腫瘤抑制激酶1（large tumor sup‐pressor kinase 1，LATS1）調(diào)控Hippo通路促進腫瘤細胞的增殖和侵襲，而LATS1 是Yes 相關蛋白1（yes associated protein 1，YAP1）的負調(diào)控因子［20］。TIPE的過表達也見于肝細胞癌中，并且與TNM 分期、腫瘤復發(fā)和預后不良呈正相關。TIPE 通過抑制體外LATS1 和YAP 磷酸化增加HCC 增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲及體內(nèi)腫瘤生長，進而引起對Hippo 信號通路的調(diào)節(jié)［17］。胰腺癌TIPE 的過表達與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和表皮生長因子受體（epidermal growth factor re‐ceptor，EGFR）水平有關，可促進腫瘤的進展［21］。在子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）中也發(fā)現(xiàn)了TIPE 的過表達，且與FIGO 分期晚期、更高分級、深肌層浸潤（MI）、淋巴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復發(fā)、低存活率呈正相關。此外，TIPE 的過表達可獨立預測EC 的復發(fā)、總體預后和無病生存率。TIPE 的過表達在腸內(nèi)型胃腺癌（intestinal-type gastric adeno‐carcinoma，IGA）中與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預后不良也有類似的相關性，TIPE 也是 IGA 的預后標志物［21］。在胃癌患者樣本和細胞株中發(fā)現(xiàn)TIPE 水平的升高與TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關，且胃癌細胞系中TIPE的下調(diào)會導致細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移降低［22］。TIPE 在鉑類耐藥上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中的表達比鉑敏感性疾病更高，并且與轉(zhuǎn)移和存活率低有關，這表明它可預測EOC 中的鉑耐藥和治療預后［23］。此外，食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的TIPE 基因的沉默可以減少細胞增殖、遷移和侵襲，并增加ESCC 細胞的凋亡，也證明TIPE 是ESCC 中下段食管切除術后患者淋巴轉(zhuǎn)移復發(fā)的預測因子［24］。

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymor‐phism，SNP）TIPErs11064 降低了微小 RNA-22（mi‐croRNA-22，miR-22）和 TIPE 的 3'-UTR 的結(jié)合親和力，導致宮頸癌患者的蛋白表達增加，這種多態(tài)性也顯示與宮頸癌風險、鉑類耐藥和低生存率的增加有關［25］。研究發(fā)現(xiàn)，含有特定 SNP rs1045241C>T 的TIPE 基因與中國人群中非霍奇金淋巴瘤（non-hodg‐kin's lymphoma，NHL）風險的增加有關，進一步證明了TIPE 在腫瘤發(fā)生中的重要性［26］。雄激素可誘導前列腺癌中TIPE的表達，且異種移植模型中反義寡核苷酸對TIPE 的抑制顯著增強了輻射或多西紫杉醇介導的對異種移植模型中激素難治性PC-3 前列腺細胞腫瘤生長的抑制［27］。在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)腫瘤組織中可見TIPE 進行性上調(diào)［28］。近期有研究表明，TIPE 參與了骨肉瘤（osteosarcoma，OS）的發(fā)生和發(fā)展，沉默TIPE 會通過抑制細胞周期和增加細胞凋亡而降低OS細胞的生存能力和生長，miR-138作為腫瘤抑制因子通過負調(diào)控TIPE發(fā)揮重要的抑瘤作用［12-13］。

2 TIPE1與腫瘤

TIPE1 在小鼠組織中包括肝組織、神經(jīng)元、肌肉組織、雌性和雄性生殖器官的生殖細胞及上皮源性分泌細胞中均有表達。TIPE1 不表達于成熟B 淋巴細胞和T淋巴細胞，但在人的B淋巴母細胞和小鼠T淋巴細胞中表達。在多數(shù)人類癌細胞中檢測到TIPE1 的mRNA 水平升高，如宮頸癌、卵巢癌、舌癌和黑色素瘤［29］。有研究表明，TIPE1 的下調(diào)抑制了小鼠成纖維細胞（NIH/3T3 和L929 細胞）程序性壞死，這表明 TIPE1 對于 Z-VAD-FMK 和 TNF-α 誘導的程序性壞死至關重要［4，30］。另外，TIPE1還可以調(diào)節(jié)自噬。例如，在6-羥多巴胺（6-OHDA）帕金森病模型中，氧化應激誘導了TIPE1表達，這反過來通過與TSC2結(jié)合受體FBXW5的競爭性結(jié)合而增加多巴胺能神經(jīng)元的自噬；從而通過阻止mTOR 的蛋白酶體降解來增加結(jié)節(jié)性硬化癥復合體2（tuberous sclero‐sis complex 2，TSC2）的穩(wěn)定性，TSC2 是 mTOR 的關鍵負調(diào)控因子。TIPE1 與Rac1 呈負相關，這與TIPE相同，但與 TIPE 不同的是，TIPE1 可抑制 JNK 和 NF-κB 通路，抑制細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白B1、MMP-2 和 MMP-9，上調(diào) Bax、Bik、Puma、Caspase-8 和Caspase-3，最終誘導凋亡、降低細胞生長［31-32］。

TIPE1 通過抑制骨肉瘤細胞單核細胞趨化蛋白-1受體（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）表達阻止腫瘤組織內(nèi)巨噬細胞的浸潤，發(fā)揮其抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，TIPE1 的過度表達抑制肝癌細胞生長、誘導腫瘤細胞死亡，TIPE1 在體內(nèi)可顯著減輕腫瘤負擔，在體外可降低細胞增殖、誘導Caspase非依賴性凋亡，其作用機制為Rac1 和其靶點P65 抑制TIPE1 及c-Jun 氨基末端激酶通路，降低細胞生長，TIPE1 對腫瘤的預后具有監(jiān)測作用［31］。在肺癌中也發(fā)現(xiàn)TIPE1 通過下調(diào)細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白 B1、MMP-2 和 MMP-9，上調(diào) Caspase-8 和 Cas‐pase-3促進腫瘤細胞的凋亡，阻止體內(nèi)腫瘤生長，降低腫瘤的侵襲力［32］。TIPE1 還可通過上調(diào) Bax、Bik和Puma 等促凋亡蛋白介導小鼠巨噬細胞（RAW264.7）的凋亡和順鉑誘導的細胞死亡，也可降低體內(nèi)腫瘤生長。

3 TIPE2與腫瘤

眾所周知，Ras 是一種介導細胞存活、增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的癌基因。TIPE2 可以通過與RalGDS 蛋白家族的Ras 相互作用域結(jié)合來防止Ras 與其效應器蛋白形成活性復合物［33］。因此，TIPE2可作為Ras的抑制劑，阻止Ral 和Akt 的活化，并維持細胞存活和死亡之間的穩(wěn)態(tài)，TIPE2 下調(diào)可導致Ral 和Akt 活化增加，細胞轉(zhuǎn)移的增加，使細胞死亡減少，說明TIPE2是一種潛在的腫瘤抑制因子［34］。

與正常對照組比較，腎細胞癌（renal cell carci‐noma，RCC）組織中TIPE2顯著升高及黏液瘤耐藥蛋白 1（myxoma resistance protein 1，MX1；Ⅰ型干擾素誘導基因）下調(diào)，TIPE2 表達與TNM 分期呈正相關，與MX1 表達呈負相關，這表明TIPE2 在腎細胞癌發(fā)病機制中具有重要作用［35］。原發(fā)性肝細胞癌（pri‐mary hepatocellular carcinoma，HCC）患者TIPE2 的低水平表達與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關，如HCC 細胞系中TIPE2 過表達會抑制Rac1 和減少F-肌動蛋白聚合，減少MMP-9和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uro‐kinase plasminogen activator，uPA）的表達，最終減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲［36］。另外，TIPE2 過度表達，減少了 LPS 誘導的 TNF-α 對 MMP-13/MMP-3 的上調(diào)，減少了細胞轉(zhuǎn)移和胞外信號相關激酶（extracellular signal-related kinase，ERK）1/2、NF-κB 活化，從而抑制 TNF-α 誘導的肝細胞癌轉(zhuǎn)移［37］。WANG 等［38］發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）編碼的非結(jié)構蛋白5A（non-structural protein 5A，NS5A）相互作用并誘導TIPE2 的降解，導致HCV 誘導的肝細胞癌發(fā)展。

膠質(zhì)瘤組織和細胞也發(fā)現(xiàn)有較低水平的TIPE2表達。TIPE2 過度表達能夠?qū)е履z質(zhì)瘤細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和EMT 被抑制，其作用機制為抑制缺氧誘導的Wnt/β-catenin 級聯(lián)的組成成分，如β-catenin、cyclinD1 和 c-myc 等組分的上調(diào)［39］。在前列腺癌中也發(fā)現(xiàn)TIPE2 水平下調(diào)和表達恢復，其作用機制是通過抑制PI3K/Akt信號傳導來減少細胞轉(zhuǎn)移、侵襲和EMT［40］。與正常胃黏膜上皮細胞相比，胃癌細胞中TIPE2 表達下調(diào)甚至檢測不到，如讓TIPE2 過表達，TIPE2 通過抑制 Akt 減少 PI3K/Akt/GSK3β/βcatenin 信號通路GSK3β 的激活，從而減少胃癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲［41］。體外結(jié)果也證實TIPE2表達與胃炎向胃癌的進展呈負相關，并且發(fā)現(xiàn)TIPE2上調(diào)p27的表達是其抑制腫瘤活性的潛在機制。另外，在胃癌組織中幾乎檢測不到TIPE2，這提示TIPE2 可能成為胃癌診斷、進展的低豐度生物標志物［42］。TIPE2可通過Akt/GSK-3β 信號傳導和蛋白酶體依賴的方式解除對 EMT 標記物（如 Snail1，Snail2/Slug 和Zeb1）的調(diào)控，進而發(fā)揮其在胃癌中的抗轉(zhuǎn)移作用［43］。TIPE2 的表達抑制了胃癌細胞生長并通過激活內(nèi)在凋亡通路和抑制Akt 及ERK1/2 信號來誘導體內(nèi)外細胞的凋亡［44］。腫瘤細胞TIPE2表達顯著下調(diào)，且TIPE2 表達水平的增加與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床晚期呈負相關。TIPE2 的過度表達減少了腫瘤細胞的集落形成、轉(zhuǎn)移和侵襲，并通過降低Rac1、F-actin的聚合活性和VEGF 的表達，使腫瘤侵襲性和血管生成顯著降低［45-46］。

最近研究發(fā)現(xiàn)，TIPE2 在乳腺腫瘤組織和細胞中表達下調(diào)，并且TIPE2 在體內(nèi)外的過度表達抑制了腫瘤生長，還通過抑制EMT 來減少乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。TIPE2 對乳腺癌細胞β-catenin、細胞周期蛋白 D1、c-myc、p-p38、p-Akt 有抑制作用［47］。TIPE2 也能通過增強免疫反應和 IFN-γ、TNF-α 的分泌抵抗腫瘤，顯著降低乳腺癌細胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移［48］。TIPE2 在外周 T 淋巴瘤和彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中表達上調(diào)。生發(fā)中心B 細胞（germinal centre B-cell，GCB）型 DLBCL 中 TIPE2 的上調(diào)明顯高于非 GCB 型DLBCL，表明TIPE2可作為改善預后的預測指標［49］。TIPE2 可調(diào)節(jié)腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）與皮膚鱗狀細胞癌（skin squa‐mous cell carcinoma，SCC）之間的相互作用，巨噬細胞TIPE2的下調(diào)極大地影響了與SCC 細胞共培養(yǎng)時的表型修飾，并且具有高TIPE TAM 的患者與較差的五年生存率有關［50］。

4 TIPE3與腫瘤

4.1 TIPE3 的表達、定位 TIPE3 和其他 3 個家族成員相比，具有高度的結(jié)構和序列同源性，但關于它的生物學功能報道較少［4］。TIPE3 結(jié)構也含有大疏水腔的 TH 折疊，由 7 個 α 螺旋組成，其中 6 個與TIPE2 相似，另一個被命名為 NT 區(qū)域，其具有 19 個氨基酸序列獨特的N-末端螺旋［7］。TIPE3 蛋白主要在上皮衍生的分泌細胞中表達，且表達水平不同，包括腎上腺、心肌、結(jié)腸、腎、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、胰島、前列腺上皮、呼吸氣管、小腸、胃、睪丸和子宮。然而，在食道和骨骼肌中并未發(fā)現(xiàn)其表達［51］。

TIPE3 分布在整個細胞質(zhì)中，在細胞膜上濃度很高。TIPE3 的核定位可增加磷脂酰肌醇-4，5 二磷酸［Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PtdIns（4，5）P2］的核水平，作為轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)可結(jié)合并轉(zhuǎn)移脂質(zhì)第二信使PtdIns（4，5）P2，因此被認為是脂質(zhì)傳感器或脂質(zhì)呈遞蛋白。因磷酸肌醇水平在大多數(shù)癌癥中高度上調(diào)，TIPE3 可能在腫瘤發(fā)生和炎癥變化中發(fā)揮重要作用。TIPE3 在細胞環(huán)境中是通過升高PtdIns（4，5）P2 和 PtdIns3，（4，5）P3 水平來促進腫瘤發(fā)生［7］。TIPE3 中的 NT 區(qū)可能與其促腫瘤活性有關，因為TIPE3的缺失逆轉(zhuǎn)了其增殖活性，并誘導了肺、膀胱和結(jié)直腸癌細胞系的細胞死亡［7］。

4.2 TIPE3 在惡性腫瘤中的作用 TIPE3 在人肺、宮頸、結(jié)腸和食道癌組織中表達增加；在人星形細胞瘤、肺癌、肝癌、慢性粒細胞白血病和來自胃的未分化的癌細胞系呈中度表達；在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱移行細胞癌和胃癌細胞中的表達很低［51］。在NIH 3T3-HRasV12 小鼠移植瘤模型中，TIPE3 過度表達促進了腫瘤生長，而在TIPE3缺失的小鼠，推遲了致癌物誘導腫瘤發(fā)生。TIPE3 的TH 結(jié)構域中的任何分子改變，都高度影響其脂質(zhì)結(jié)合能力，如PtdIns3，（4，5）P3 水平和 Akt 活化［7］。通過磷酸化信號通路來增加TIPE3 水平，進而激活Akt 和MAPK，這取決于PI3K 和PLC 的活性。最近研究發(fā)現(xiàn)，TIPE3蛋白的亞細胞定位與NSCLC細胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關。研究證明，TIPE3 過表達，定位于細胞膜上，并通過激活Akt 和ERK 信號傳導，增加NSCLC 細胞生長和轉(zhuǎn)移，使其具有致癌作用。TIPE3 的強制胞質(zhì)定位通過失活TIPE3、Akt 和ERK信號抑制細胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮相反的作用［52］。與鄰近的正常組織相比，TIPE3 在乳腺癌組織中過度表達，并且從導管原位癌到IDC 到淋巴轉(zhuǎn)移癌，TIPE3 的過度表達與疾病進展呈正相關，這也與人表皮生長因子受體2 的表達呈正相關。下調(diào)TIPE3 可顯著減少乳腺癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，并且使MMP-2 和uPA 水平升高。體外研究也發(fā)現(xiàn)，TIPE3 過度表達極大增加了乳腺癌小鼠模型中的腫瘤轉(zhuǎn)移［53］。

5 小結(jié)

TNFAIP8 家族4 種蛋白在不同癌癥中的差異表達，表明它們有可能成為各種癌癥的診斷、預后和治療的生物標志物。此外，沉默TIPE會抑制細胞周期、增加細胞凋亡，從而抑制癌細胞生長；TIPE1 降低細胞增殖、誘導細胞凋亡的主要作用機制為Rac1和其靶點P65 抑制TIPE1 及c-Jun 氨基末端激酶通路；TIPE2 則可通過激活內(nèi)在凋亡通路和抑制Akt、ERK1/2 信號來誘導細胞的凋亡；而定位在細胞質(zhì)上的TIPE3，可失活Akt 和ERK 信號從而抑制細胞增殖和轉(zhuǎn)移。與其他3種蛋白不同，TIPE2還可增強免疫反應以及 IFN-γ、TNF-α 的分泌抵抗腫瘤，從而降低癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。目前，關于TIPE1 和TIPE3 的研究報道較少，后續(xù)研究應多關注這兩個成員在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。另外，TN‐FAIP8家族的蛋白在不同腫瘤中表達不同，關于TN‐FAIP8（TIPE）蛋白質(zhì)家族在不同腫瘤發(fā)展中的實際作用應進行深入研究，使TNFAIP8 家族成員在腫瘤診斷、治療和預后中起到更重要的作用。