LC3相關(guān)吞噬作用（LAP）在疾病中的研究進展①

李義芳 段曉妍 李小婷 歐 亮 耿 昊 陳 瑩 （中國醫(yī)科大學(xué)塵肺研究室，沈陽110122）

吞噬作用在多細(xì)胞生物中的主要作用有兩方面，一是作為免疫系統(tǒng)防御病原體入侵，二是降解凋亡細(xì)胞或細(xì)胞碎片防止自身免疫性疾病發(fā)生［1］。鑒于吞噬體和自噬體膜來源不同，LC3 相關(guān)吞噬作用（LC3-associated phagocytosis，LAP）與自噬的分子機制存在差異。細(xì)胞內(nèi)大分子蛋白及受損細(xì)胞器主要通過自噬形成的雙層膜自噬體降解，細(xì)胞外來物質(zhì)（凋亡細(xì)胞、入侵病原體）主要通過LAP 形成的單層膜吞噬體降解［2-3］。LAP 與多種疾病發(fā)生密切相關(guān)，如自身免疫性疾病、腫瘤、病原微生物感染及艾滋病等。本文綜述LAP相關(guān)疾病的研究進展。

1 LAP概述

2007 年首次發(fā)現(xiàn)一種新形式的吞噬作用，這種吞噬作用將自噬機制引入吞噬體成熟和降解過程。小鼠巨噬細(xì)胞（RAW-GFP-LC3）吞噬酵母多糖、脂多糖包裹的乳膠顆?；蛑苯油淌舍劸平湍?、大腸埃希氏菌過程中，LC3向單膜吞噬體募集，伴隨細(xì)胞表面模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）激活、相關(guān)分子元件募集、細(xì)胞骨架重排并彎曲質(zhì)膜形成吞噬體、吞噬體與溶酶體融合并酸化降解內(nèi)容物，該過程被稱為 LAP［2］。LAP 不依賴于經(jīng)典自噬起始復(fù)合物（包括 ULK1/2、FIP2000 和Atg13）參與［4］。LAP 激活由病原微生物或凋亡細(xì)胞受體依賴性識別觸發(fā)，除吞噬細(xì)胞的FcγR（已知可誘導(dǎo)常規(guī)吞噬作用）外，Toll 樣受體（TLRs）、磷脂酰絲氨酸受體（TIM4）或β-葡聚糖受體（Decin-1）信號傳導(dǎo)也可觸發(fā)LAP［5-7］。受體識別后發(fā)生吞噬作用，內(nèi)化的吞噬物存在于單膜吞噬體內(nèi)，該吞噬體被稱為LAP 吞噬體（LAPosome），其被磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）快速修飾，PI3P 由 VPS15、VPS34、Beclin-1、UVRAG 和Rubicon 組成的磷脂酰肌醇3-激酶復(fù)合物（PI3KC3）產(chǎn)生，PI3KC3復(fù)合物是第一個參與LAP調(diào)節(jié)的多蛋白復(fù)合物，其中Rubicon 和PI3P 對LAP 至關(guān)重要。Rubicon 是一種含有RUN 結(jié)構(gòu)域的蛋白，既往報道稱Rubicon 是自噬負(fù)調(diào)節(jié)因子，現(xiàn)已證明LAP 依賴于 Rubicon 過程，是 LAP 發(fā)生必需物質(zhì)［2，4-5，8-9］。因此，Rubicon 缺乏為LAP 機制和作用研究提供契機，也可作為去除自噬混雜因素的契合點。Rubicon 在LAP 中有 2 個重要功能。首先，Rubicon 在 LAPo?some 中對定位和穩(wěn)定 PI3KC3 復(fù)合物是必需的［9］。其次，Rubicon 對NADPH 氧化酶復(fù)合物組裝和功能發(fā)揮是必需的，NOX2 是吞噬細(xì)胞的主要氧化酶。LAPosome 被 PI3P 修 飾 后 ，胞 質(zhì) NOX2 亞 單 位p40phox、p47phox、p67phox 和 Rac1 與膜 NOX2 亞單位 p22phox 和 gp91phox 在 LAPosome 膜上組裝為NADPH 氧化酶復(fù)合物（NOX2），具有活性的NOX2可產(chǎn)生活性氧（ROS）。NOX2 和 ROS 對后續(xù) LAP 過程中 LC3 脂質(zhì)化非常重要［4，10］。LC3 脂質(zhì)化需 2 種泛素（UB）樣接合系統(tǒng)，包括ATG5-ATG12 結(jié)合系統(tǒng)和LC3-吞噬體表面上的磷脂酰乙醇胺（PE）結(jié)合系統(tǒng)。第一個UB 樣結(jié)合系統(tǒng)為ATG7（類E1 樣酶）激活A(yù)TG12，可與ATG10（E2酶）相連接。將ATG12與ATG5 結(jié)合，進一步與ATG16L1 結(jié)合形成多聚體ATG15-ATG12-ATG16L1 復(fù)合物。第二個UB 樣結(jié)合系統(tǒng)為胞質(zhì)LC3 被ATG4 切割產(chǎn)生LC3Ⅰ，其與ATG7 和ATG3（E2 樣酶）連接，連接 ATG15-ATG12-ATG16L1 復(fù)合物的 ATG3-LC3Ⅰ與 LAPosome 表面上的PE 共價連接使LC3I 轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)化LC3Ⅱ。LC3 脂質(zhì)化是LAPosome 成熟的標(biāo)志，也是LAPo?some 和溶酶體融合的必要條件。與溶酶體融合后，吞噬物被腔內(nèi)酸性水解酶降解，溶酶體膜中的跨膜泵有助于降解物再循環(huán)和再利用［11］。

LAP 被認(rèn)為是機體天然免疫應(yīng)答的組成部分，在病原微生物清除和抗炎過程中發(fā)揮重要作用。研究證明，成熟的LAPosome 吞噬死亡細(xì)胞后與溶酶體融合的過程可促進TGF-β和IL-10釋放，同時抑制促炎因子 IL-1β、IL-12p40、IL-6 和 IP-10 分泌，治療炎癥和自身免疫性疾?。?2］。

2 LAP與疾病的關(guān)系

2.1 LAP 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythe?matosus，SLE）中的作用 SLE 是典型的慢性多系統(tǒng)、多臟器損傷的自身免疫性疾病，以大量自身抗體及補體形成為特征［13］。SLE 病因多樣，包括環(huán)境因素和遺傳易感性因素。清除凋亡或壞死細(xì)胞功能缺陷也是導(dǎo)致SLE 的重要機制，有效吞噬和清除死亡細(xì)胞可阻止自身免疫綜合征產(chǎn)生［14］。正常情況下，體內(nèi)凋亡細(xì)胞可被巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等專職和非專職吞噬細(xì)胞及時有效地吞噬清除，防止細(xì)胞內(nèi)自身抗原等內(nèi)容物釋放和機體自身免疫應(yīng)答激活［15］。SLE發(fā)病的主要原因為患者血液循環(huán)和淋巴結(jié)中的死亡細(xì)胞及對自身抗原產(chǎn)生自身抗體的血清水平不斷積累卻無法有效清除［16］。因此吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的吞噬清除對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。

將凋亡細(xì)胞重復(fù)注射至LAP 缺陷但自噬完整的動物體內(nèi)，如Rubicon-/-、NOX2-/-、Cre+ATG5f/f等基因敲除小鼠，凋亡細(xì)胞被吞噬但未被降解，血清自身抗體水平促炎因子水平顯著升高，加速小鼠SLE樣疾病。相反，自噬缺陷但LAP 完整小鼠可順利清除凋亡細(xì)胞，未出現(xiàn)SLE樣疾病，且與野生組動物一樣，可響應(yīng)凋亡細(xì)胞產(chǎn)生IL-10。此外，8 周內(nèi)反復(fù)注射凋亡細(xì)胞的Rubcn-/-小鼠比對照組小鼠更早出現(xiàn)SLE樣癥狀，包括循環(huán)自身抗體產(chǎn)生和腎臟損傷。進一步檢測LAP 缺陷時細(xì)胞因子產(chǎn)生情況，采用骨髓來源巨噬細(xì)胞吞噬胸腺凋亡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)LAP 缺陷巨噬細(xì)胞（Cre+Atg5f/f，Cre+Rubcnf/f，Cre+NOX2f/f等）無法產(chǎn)生IL-10，但分泌高水平的IL-1β、IL-6和CXCL-10。與野生型小鼠相比，LAP 缺陷（Cre+Atg5f/f，Cre+Atg7f/f或Rubcn-/-）小鼠血清中促炎因子（IL-1β、IL-6）水平升高，而LAP 完整（WT 型和Cre+FIp200f/f）小鼠血清IL-10水平升高，所有LAP缺陷型小鼠細(xì)胞因子水平在衰老時均發(fā)生改變，IL-10 水平降低，促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、IL-12p40、IL-10、CXCL1、MIP-1β 和MCP-1）水平升高，而LAP完整型小鼠則未出現(xiàn)上述情況。因此，動物中LAP 缺陷，而非自噬缺陷（Cre+FIp200f/f）可能導(dǎo)致SLE［4］。全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）研究已確定ATG蛋白遺傳缺陷將導(dǎo)致自身免疫性疾病，SLE 患者中發(fā)現(xiàn)ATG5 多態(tài)性，表明ATG5 可能在人類自身免疫性疾病預(yù)防中發(fā)揮作用［17］。

LAP中，凋亡細(xì)胞清除通過吞噬細(xì)胞表面TIM-4受體與死亡細(xì)胞質(zhì)膜上的磷脂酰絲氨酸（PtdSer，PS）受體結(jié)合完成。研究發(fā)現(xiàn)，TIM-4 缺陷小鼠T、B 細(xì)胞過度活化，凋亡細(xì)胞清除障礙，產(chǎn)生大量自身抗體，加重腎臟免疫復(fù)合物沉積，進而促進SLE疾病進展［4］。

2.2 LAP 在腫瘤免疫耐受中的作用 研究證明自噬蛋白在抑制腫瘤或促進腫瘤發(fā)展中起重要作用［18］。自噬蛋白在LAP 中參與多種機體免疫應(yīng)答，說明LAP可能影響腫瘤生長或治療。LAP是機體有效清除死亡細(xì)胞的必需過程，可抑制炎癥因子釋放［5］。腫瘤微環(huán)境中，吞噬凋亡腫瘤細(xì)胞的LAP 過程可抑制IFN-β 等炎癥因子分泌，抑制機體T 細(xì)胞免疫應(yīng)答和抗腫瘤免疫促進腫瘤生長。LAP缺陷小鼠（Cre+Becn1f/f，Cre+Atg5f/f，Rubcn-/-，TIM4-/-）皮下移植皮膚黑色素瘤細(xì)胞（B16F10），腫瘤生長受抑制，LAP功能完整（Cre+Fip200f/f或Atg14f/f）小鼠中未觀察到對腫瘤的抑制作用。同樣在皮下植入劉易斯肺癌（lewis lung carcinoma，LLC）細(xì)胞和結(jié)腸癌MC38細(xì)胞也觀察到LAP 缺陷小鼠腫瘤細(xì)胞生長受抑制，說明LAP功能缺陷可抑制腫瘤生長［19］。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macro?phages，TAMs）是腫瘤中存在的巨噬細(xì)胞，其主要分為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1 型）和替代性活化的巨噬細(xì)胞（M2 型），M1 型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤作用；M2 型巨噬細(xì)胞卻有促腫瘤作用［20］。LAP 缺陷的髓細(xì)胞中，M1型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物CD86表達增加，而M2 型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物CD206 表達下降，說明LAP 功能缺陷可調(diào)節(jié)TAMs 極化。髓細(xì)胞中的LAP 缺陷可抑制免疫抑制性細(xì)胞，如粒細(xì)胞型髓源抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）和單核細(xì)胞型髓源抑制細(xì)胞（Mo-MDSC）浸潤，促進機體免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用［19］。

干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon gene，STING）是雙鏈DNA（double-stranded DNA，ds?DNA）誘導(dǎo)機體產(chǎn)生天然免疫應(yīng)答的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，STING 通路在識別腫瘤來源DNA 中起重要作用［21］。腫瘤微環(huán)境中，吞噬凋亡腫瘤細(xì)胞的LAP 過程中，吞噬體中的內(nèi)容物被溶酶體降解，無法激活STING通路，抑制IFNs分泌。LAP缺陷下，被吞噬的凋亡腫瘤細(xì)胞無法降解，釋放細(xì)胞內(nèi)容物（如DNA、酶類等）激活STING通路，誘導(dǎo)IFNs分泌。Rubcn缺陷小鼠中，LLC腫瘤生長受抑制，但這種效應(yīng)在敲除STING 后喪失。STING 缺陷不會抑制腫瘤生長，在STING 缺陷小鼠中同時敲除Rubcn 也不影響腫瘤生長，TAMs 中也未觀察到CD206 表達下調(diào)。因此，LAP 缺陷抑制腫瘤生長的作用依賴于STING。研究表明，IFNs 對腫瘤生長具有抑制作用。LAP 缺陷可抑制腫瘤生長，當(dāng)LAP 和IFN-α/β 受體同時存在缺陷時，抗腫瘤保護效應(yīng)完全喪失。LAP 缺陷下，TAMs 向炎癥基因表達分化，觸發(fā)STING 依賴的IFN-Ⅰ應(yīng)答，促進 T 細(xì)胞活化，分泌 IFN-γ、GZMB 等效應(yīng)子發(fā)揮抗腫瘤作用。LAP 缺陷可起抗腫瘤作用，該作用依賴于STING的IFN應(yīng)答［19］。

腫瘤細(xì)胞的侵襲性、高增殖率和高有絲分裂指數(shù)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生持續(xù)性細(xì)胞死亡，也可由抗癌治療過程（如放射治療和藥物治療）引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。因此，在腫瘤各階段，腫瘤微環(huán)境中都含有大量凋亡或死亡細(xì)胞，而這些細(xì)胞可激活專職吞噬細(xì)胞的LAP 功能。巨噬細(xì)胞吞噬和清除凋亡細(xì)胞的過程啟動LAP，細(xì)胞分泌IL-10 和TGF-β，后者可抑制抗原提呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）成熟，可使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［20］。研究表明，敲除巨噬細(xì)胞LAP 特異蛋白可抑制吞噬凋亡細(xì)胞降解，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，提示抑制LAP 可作為腫瘤治療的潛在靶點［21］。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境相互作用的結(jié)果，LAP 對腫瘤轉(zhuǎn)移的機制需進一步研究。

2.3 LAP 在病原微生物清除中的作用 吞噬作用對病原微生物降解和清除至關(guān)重要，是細(xì)胞抗菌免疫的關(guān)鍵機制之一［22］。LAP 可通過其特有的LAPo?some 結(jié)構(gòu)提高病原體殺滅效率。眾多病原體，如細(xì)菌、真菌及原生動物等都可通過激活吞噬細(xì)胞表面PRRs觸發(fā)LAP，最終殺滅病原微生物。

單核細(xì)胞增生李斯特菌（Listeria monocyto?genes，L.m.）是目前唯一通過LAP 過程被靶向殺滅和清除的病原菌。巨噬細(xì)胞表面受體Mac-1（αMβ2、CR3）在LAP 清除L. m. 的過程中扮演重要角色。Mac-1缺乏的巨噬細(xì)胞無法激活鞘磷脂酶AsMease。L. m. 與 Mac-1 相互作用激活 ASMase，ASMase 將膜鞘磷脂裂解為神經(jīng)酰胺，由此產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺富集膜平臺促進NOX2 亞基組裝，從而激活NOX2。NOX2 產(chǎn)生的ROS 不僅在正反饋循環(huán)中放大AS?Mase活性，還可募集LC3至含L.m. 的吞噬體。LAP通過促進含有L.m. 的吞噬體與溶酶體融合，L.m.被溶酶體中酸性水解酶降解，增強巨噬細(xì)胞抗菌活性及小鼠抗菌免疫應(yīng)答。此外，NOX2 缺陷巨噬細(xì)胞中ASMase 活性受損，表明LAP 靶向殺滅L.m. 過程中需要Mac-1 誘導(dǎo)ASMase，以及ASMase 和NOX2的相互作用［23-24］。

念珠菌屬，新型隱球菌和煙曲霉是人類常見條件致病菌，當(dāng)宿主免疫功能低下或受損時，可引發(fā)嚴(yán)重疾病［25］。LAP在真菌感染期間的抗真菌免疫中起關(guān)鍵作用，可有效殺滅真菌。Dectin-1 可識別真菌細(xì)胞壁的β-1，3-葡聚糖，在啟動LAP 過程中起關(guān)鍵作用［7］。KYRMIZI 等［26］發(fā)現(xiàn)，煙曲霉分生孢子萌發(fā)后，暴露出β-1，3-葡聚糖，通過Dectin-1/Src/Syk激酶信號級聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)LAP，隨后LC3-Ⅱ被募集至含曲霉菌的吞噬體，最終殺滅煙曲霉。Dectin-1 缺陷小鼠的β-葡聚糖識別功能受損，導(dǎo)致對煙曲霉引發(fā)的真菌感染易感性增強［27］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，慢性肉芽腫病患者NOX2基因編碼突變導(dǎo)致LAP 功能受損，更易受煙曲霉感染導(dǎo)致侵襲性曲霉病，嚴(yán)重危及患者生命［28］。證明啟動 LAP 受體 Dectin-1 在抗真菌宿主防御中的重要性。盡管LAP 在病原微生物降解和清除發(fā)揮重要作用，但一部分病原微生物對抗LAP 過程中已進化出多種逃避策略。根據(jù)病原體種類不同，每種微生物逃避機制也不盡相同。細(xì)菌對LAP 的逃避主要依賴于Ⅲ型分泌系統(tǒng)（Type 3 secretion system，T3SS）和毒力因子作用，真核真菌和寄生蟲則通過細(xì)胞壁或細(xì)胞膜成分逃避LAP殺傷。

福氏志賀菌進入細(xì)胞后可被LAP 靶向降解，但部分志賀菌一方面可在其T3SS 及其效應(yīng)蛋白作用下脫離LAPosome，另一方面T3SS 分泌的IcsB 可募集宿主蛋白Toca-1 至胞內(nèi)細(xì)菌周圍，這兩種蛋白相互作用可抑制細(xì)胞中早期吞噬體LC3募集［29］。類鼻疽假單胞菌也利用其T3SS 及效應(yīng)蛋白BipD 和轉(zhuǎn)運蛋白 BopA 逃避 LAP 的殺傷作用。BipD 或 BopA 缺陷菌株可使更多類鼻疽假單胞菌定位于成熟的LAPosome，使其在巨噬細(xì)胞中存活率降低［30］。杜氏軍團菌通過其特有的T4SS 效應(yīng)蛋白RavZ 逃避LAP，使其無法脂質(zhì)化LC3，吞噬體無法與溶酶體融合為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)樣液泡，導(dǎo)致杜氏軍團菌在巨噬細(xì)胞中存活率提高［31］。結(jié)核分枝桿菌（Mtb）可激活多種PRR，但LAP 無法有效清除Mtb。Mtb 可分泌CpsA蛋白［一種含有LytR-CpsA-Psr（LCP）結(jié)構(gòu)域的蛋白］，阻止NOX2 在吞噬體上組裝進而抑制ROS 產(chǎn)生，影響LC3 募集，從而抑制LAP。研究證明，含有ΔcpsA 突變體的吞噬體募集NOX2，產(chǎn)生ROS，并成熟為吞噬溶酶體，ΔcpsA 突變體在LAP 缺陷巨噬細(xì)胞中存活率提高，因此Mtb是否逃避LAP取決于Cp?sA［32］。真菌細(xì)胞壁成分黑色素可抑制LAP 的殺傷作用，黑色素可選擇性地從吞噬體膜中去除p22phox，從而抑制LAP。黑色素敲除株（Δalb1）可促進NOX2 活化和ROS 生成。向暴露于Δalb1 的人單核細(xì)胞中加入純化黑色素可完全抑制ROS 生成，阻斷 LAP［29，33］。米根霉（一種引發(fā)毛霉菌病的絲狀真菌）也利用黑色素延長其在巨噬細(xì)胞的存活時間，米根霉中的黑色素可阻止吞噬體成熟進而阻止LAP對其的靶向殺傷作用［34］。雖然巨噬細(xì)胞對利什曼原蟲前鞭毛體進行內(nèi)化可促進LC3 脂質(zhì)化，但利什曼原蟲可通過表面金屬蛋白酶GP63 抑制LAP。GP63 直接切割SNARE 家族的蛋白囊泡相關(guān)膜蛋白8（VAMP8）可抑制NOX2 向含有利什曼原蟲的吞噬體募集，從而導(dǎo)致LAP 功能障礙。因此，活體利什曼原蟲可主動抑制LAP的靶向作用［35］。

2.4 LAP 在獲得性免疫缺陷綜合征（acquired im?munodeficiency syndrome，AIDS）中的作用 AIDS 由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所導(dǎo)致，HIV 根據(jù)其基因型分類可分為HIV-1 和 HIV-2，HIV-1 是引起 AIDS 全球流行的主要亞型，我國也以 HIV-1 流行為主［36］。HIV-1 病毒蛋白u（Vpu）是HIV-1 特有的Ⅰ型膜蛋白，主要具有2 個功能：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中通過泛素-蛋白酶系統(tǒng)引導(dǎo)CD4 受體快速降解；抵抗骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原2（bone marrow stromal cell antigen，2BST-2）作用，使 HIV-1子代病毒顆粒可順利從被感染細(xì)胞中釋放［37］。

BST-2 是一種在HIV-1 感染細(xì)胞中由干擾素α誘導(dǎo)產(chǎn)生的宿主限制因子。病毒復(fù)制晚期，BST-2通過其N 末端胞質(zhì)尾段和GPI 與細(xì)胞膜連接，再將其末端插入病毒包膜和質(zhì)膜中將新生HIV-1病毒顆粒牢固束縛于被感染細(xì)胞表面，阻止病毒釋放。MADJO 等［38］首次證明 Vpu 利用 LAP 機制降解細(xì)胞膜上的BST-2 以促進HIV-1 病毒傳播。LAP 相關(guān)蛋白 Beclin1、ATG5 與 LC3C 促進 Vpu 拮抗 BST-2 的作用，促進HIV-1 釋放。Vpu 與BST2 跨膜結(jié)構(gòu)域作用過程中，Vpu 選擇性將LC3C 募集于質(zhì)膜。ATG5 定位于LC3C 募集位點，使LC3C 脂質(zhì)化并緊密附著于質(zhì)膜。Vpu 誘導(dǎo)的LC3C 局部富集可加速BST2 分子降解，導(dǎo)致出芽點的BST2 被清除。Vpu 誘導(dǎo)的LAP可能有助于將含有BST2 和病毒的吞噬體與溶酶體融合，并促進其降解。因此，Vpu 被認(rèn)為是LAP 受體，將LC3C分子募集于攜帶BST2分子的吞噬體上，并在出芽部位加速BST2 分子被LAP 降解，以促進HIV-1病毒傳播［38-39］。

3 展望

綜上所述，LAP 與人類疾病聯(lián)系密切。SLE 疾病模型中，LAP可抑制促炎因子產(chǎn)生，并通過凋亡細(xì)胞有效吞噬和清除阻止疾病發(fā)展，發(fā)揮機體保護作用。腫瘤疾病模型中，LAP 缺陷可激活STING 通路進而釋放IFNs，起抗腫瘤作用。針對機體感染病原體種類不同，LAP 清除病原體的機制各有不同。且LAP 可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞回收類視黃醇，有助于視力維持［40］。因此，LAP的功能具有雙面性，取決于其被激活的環(huán)境。目前關(guān)于LAP 與疾病關(guān)系的研究尚處于起步階段，隨著相關(guān)研究深入，有望發(fā)現(xiàn)更多LAP在疾病方面的分子調(diào)控機制。