子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)應(yīng)用的研究進(jìn)展與展望

魯圓圓，楊 帆，鄭 瑩

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都610041

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer）是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高，2015年中國(guó)新發(fā)病例約6.9萬(wàn)例［1］。對(duì)淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估是子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分期的關(guān)鍵步驟之一，精準(zhǔn)評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否對(duì)指導(dǎo)輔助治療、評(píng)估預(yù)后具有重要意義。然而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道早期子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低（1.0%～9.0%）［2］，且此類患者多合并肥胖、糖尿病等并發(fā)癥，手術(shù)難度增加、術(shù)后易出現(xiàn)淋巴囊腫、淋巴水腫、血管神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究，前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）檢測(cè)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。SLN指原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴引流的第一站淋巴結(jié)，SLN檢測(cè)旨在獲得病理學(xué)分期信息的同時(shí)減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，為子宮內(nèi)膜癌患者的精準(zhǔn)淋巴結(jié)切除提供新的選擇。目前，多部指南提出子宮內(nèi)膜癌的SLN檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)以規(guī)范臨床治療，但尚存少數(shù)灰色爭(zhēng)議地帶亟待討論解決［3–6］。本綜述對(duì)子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié)，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 SLN檢測(cè)的適應(yīng)證

目前國(guó)內(nèi)外指南及專家共識(shí)主張?jiān)缙诘臀Ｗ訉m內(nèi)膜癌患者可獲益于SLN檢測(cè)，在避免系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的同時(shí)獲取分期信息，指導(dǎo)后續(xù)治療。但SLN檢測(cè)在高危子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。

高危子宮內(nèi)膜癌指ⅠB期G3級(jí)宮內(nèi)膜樣癌、Ⅱ型或Ⅱ期及以上的子宮內(nèi)膜癌［7］，惡性程度高，預(yù)后差，即使處于早期仍有可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，SEPAL研究強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除可改善此類患者預(yù)后［8］。部分學(xué)者主張高危子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是多灶性、不可預(yù)測(cè)的，不建議高?；颊叱Ｒ?guī)行SLN檢測(cè)。Ye等［9］前瞻性納入了131例子宮內(nèi)膜癌患者（其中低?；颊?06例，高?；颊?5例）行SLN檢測(cè)，結(jié)果顯示高危患者SLN檢測(cè)敏感性降低（20.0%vs100.0%）而假陰性率顯著上升（80.0%vs0.0%）。高?；颊逽LN假陰性率及非SLN轉(zhuǎn)移率均較高［9–11］，這可能與高?；颊吣[瘤轉(zhuǎn)移堵塞淋巴管改變了原始淋巴循環(huán)相關(guān)。但隨著技術(shù)的革新和研究的深入，支持SLN檢測(cè)在高危子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用的呼聲漸高［12–14］。Soliman等［13］對(duì)101例高?；颊哌M(jìn)行SLN檢查，結(jié)果顯示其SLN檢出率、敏感性和假陰性率分別為89.0%、95.0%和5.0%，同時(shí)術(shù)者對(duì)未顯影側(cè)加行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)可使假陰性率進(jìn)一步降至4.3%，Touhami等［14］的研究中SLN檢出率與前者相當(dāng)，且假陰性率僅為1.4%（1/128）。此外，研究發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)相比，SLN檢測(cè)不影響高危子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后［15-17］。Schiavone等［17］將248例漿液性子宮內(nèi)膜癌患者分別納入SLN檢測(cè)組（n=153）和淋巴結(jié)清掃組（n=95），術(shù)后患者均接受輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（77.0%vs71.0%，P=0.30）。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認(rèn)為SLN檢測(cè)可能使高?；颊攉@益［3］，中國(guó)專家共識(shí)持相同觀點(diǎn)，但也指出高?；颊咝蠸LN檢測(cè)是否需同時(shí)系統(tǒng)性清掃淋巴結(jié)尚待進(jìn)一步研究［4］。

綜上所述，高危型子宮內(nèi)膜癌已不再是SLN檢測(cè)的絕對(duì)禁忌證，但如何選擇患者、術(shù)中方案的制定及術(shù)后輔助治療的決策，尚需更多高質(zhì)量研究來(lái)充實(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 示蹤劑的選擇及注射方式

臨床常見(jiàn)示蹤劑包括熒光染料、生物活性染料（如藍(lán)色染料、納米碳）及放射性锝-99（Tc-99）等，上述示蹤劑可單用或聯(lián)合使用。目前國(guó)內(nèi)外指南多推薦熒光染料吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）為子宮內(nèi)膜癌SLN示蹤劑［3–5］，ICG熒光信號(hào)穿透性強(qiáng)、可顯示深部淋巴結(jié)，尤適用于肥胖患者，以0.50～1.25 mg/mL、2～4 mL經(jīng)子宮頸注射時(shí)示蹤效果最佳［18-19］，但需借助特殊成像設(shè)備，某些醫(yī)療條件較差地區(qū)應(yīng)用受限。ICG示蹤SLN檢出率高，2018年1篇Meta分析顯示ICG的SLN總檢出率高于藍(lán)色染料和Tc-99（94%、86%和86%）［19］。相較于其他示蹤劑，ICG更易致淋巴管腫脹干擾識(shí)別SLN，術(shù)中借助近紅外成像設(shè)備不同顯像模式辨識(shí)標(biāo)本形態(tài)（線形或圓形）、觸診檢查或送冰凍病理學(xué)檢查有助于確保所取標(biāo)本為淋巴結(jié)［20］。納米碳（carbon nanoparticles，CNP）此前多用于乳腺癌、甲狀腺癌等淺表腫瘤，近年來(lái)作為一種新興示蹤劑應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌診治中，其SLN總檢出率超92%［21］，示蹤效果令人滿意。藍(lán)色染料及Tc-99則因易彌散或具放射性、保存運(yùn)輸復(fù)雜等弊端而使臨床應(yīng)用受限。

現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌SLN示蹤劑注射方式多樣，主要包括子宮頸注射、子宮腔鏡下注射、子宮體（底）注射等。子宮頸注射因操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性強(qiáng)、盆腔SLN檢出率高而倍受青睞，是目前國(guó)內(nèi)外指南及研究的首選［3-4］。但由于病灶位于宮腔，且常為多灶性分布，對(duì)于子宮頸注射是否反映癌灶周圍的真實(shí)淋巴引流尚存疑問(wèn)。同時(shí)，該注射方式對(duì)腹主動(dòng)脈旁SLN顯影效果欠佳［22］，但近期學(xué)者發(fā)現(xiàn)子宮頸注射深度改為3～4 cm或聯(lián)合雙側(cè)宮角注射可提高腹主動(dòng)脈旁SLN的檢出率［23-24］。子宮體（底）注射SLN檢出率相對(duì)較低，且腫瘤或子宮肌瘤致子宮體嚴(yán)重變形時(shí)較難實(shí)施。子宮宮腔鏡下于癌周注射理論上可真實(shí)地反映癌灶淋巴結(jié)引流，SLN總檢出率優(yōu)于子宮體（底）注射（82%vs73%）而與子宮頸注射相近（82%vs87%），腹主動(dòng)脈旁SLN檢出率則高于后兩者（45%、21%和5.8%），但操作復(fù)雜，不適用于體積較大或多灶分布難以辨識(shí)的癌灶，且子宮腔鏡操作是否會(huì)引起腫瘤細(xì)胞腹腔播散尚存爭(zhēng)議［18，22，25］。此外，有學(xué)者提出了新型注射方式，2014年Mücke等［26］嘗試經(jīng)陰道于子宮頸峽部肌層注射示蹤劑，最終SLN總檢出率及腹主動(dòng)脈旁SLN檢出率分別為90.3%和18.0%。近期也有研究者使用帶鞘導(dǎo)管自子宮頸外口進(jìn)入子宮腔注射示蹤劑，該法操作簡(jiǎn)便，單用或聯(lián)合子宮頸注射可在保障盆腔SLN檢出率（70.0%～93.5%）的同時(shí)獲得更高的腹主動(dòng)脈旁SLN檢出率（41.5%～66.9%）［27-28］。但上述新型注射方式多為小樣本研究，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其安全有效性。

3 SLN算法

子宮內(nèi)膜癌盆腔SLN引流有3 個(gè)主要通路：上子宮頸旁通路（upper paracervical pathway，UPP），沿子宮動(dòng)脈引流髂外淋巴結(jié)和（或）閉孔淋巴結(jié)；下子宮頸旁通路（lower paracervical pathway，LPP），沿子宮靜脈引流髂內(nèi)和（或）骶前淋巴結(jié)；骨盆漏斗韌帶通路（infundibulopelvic pathway，IPP）：沿骨盆漏斗韌帶引流腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。

據(jù)報(bào)道示蹤劑顯影多位于UPP通路（髂外淋巴結(jié)及閉孔淋巴結(jié)），但考慮到部分高?；颊呖赡艹霈F(xiàn)骶前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，LPP通路的SLN檢測(cè)不應(yīng)忽略。鑒于UPP及LPP兩條通路持續(xù)引流盆腔淋巴至低位腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域，為確保術(shù)中所取腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)為SLN而非次級(jí)淋巴結(jié)，Geppert等［29］主張只有在UPP、LPP兩條通路均無(wú)SLN顯影的前提下，才能將IPP通路顯影的淋巴結(jié)視作SLN。Persson等［30］于2017年首次提出一種旨在實(shí)現(xiàn)UPP、LPP兩條通路雙側(cè)顯影的SLN算法，檢出效果優(yōu)異但程序較為繁瑣且研究中重復(fù)注射示蹤劑可能導(dǎo)致多個(gè)相鄰淋巴結(jié)顯影影響辨識(shí)SLN。隨后Bollino等［31］簡(jiǎn)化了此SLN算法，根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)分層決定處理方式，最終要求所有患者均應(yīng)實(shí)現(xiàn)UPP通路SLN檢測(cè)，僅對(duì)高?；颊咭骍PP、LPP雙通路顯影，對(duì)UPP通路未能顯影的患者行髂外淋巴結(jié)及近端閉孔淋巴結(jié)切除術(shù)，高?；颊週PP通路未能顯影需行骶前淋巴結(jié)清掃術(shù)。但上述SLN算法目前尚未廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)中，尚需積累更多臨床資料。

目前研究多依照NCCN指南中的SLN算法，即若未能實(shí)現(xiàn)雙側(cè)顯影，應(yīng)清掃未顯影側(cè)淋巴結(jié)。術(shù)中可疑淋巴結(jié)均應(yīng)切除，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否切除則取決于術(shù)者決策［3］，嚴(yán)格遵循SLN算法可提高SLN檢出率、降低假陰性率，進(jìn)而為臨床決策提供準(zhǔn)確信息。

4 SLN的病理學(xué)檢測(cè)與微轉(zhuǎn)移

對(duì)SLN的病理學(xué)評(píng)估，NCCN指南及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)建議使用病理學(xué)超分期（ultrastaging）［3–5］。病理學(xué)超分期指連續(xù)超薄H-E染色切片聯(lián)合或不聯(lián)合免疫組織化學(xué)，該方法不僅能夠提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率，還可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶大小劃分宏轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶直徑>2 mm）和低體積轉(zhuǎn)移（low volume metastasis，LVM），并進(jìn)一步細(xì)分LVM為微轉(zhuǎn)移（micrometastasis，MM），即轉(zhuǎn)移灶直徑為0.2～2.0 mm；以及孤立腫瘤細(xì)胞（isolated tumor cells，ITC），即轉(zhuǎn)移灶直徑≤0.2 mm［10］。但超分期耗時(shí)久且需經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師操作，不利于指導(dǎo)術(shù)中決策，其具體實(shí)施流程及應(yīng)用指征需進(jìn)一步研究。除超分期外，術(shù)中快速冷凍切片（frozen section，F(xiàn)S）病理學(xué)檢查能有效識(shí)別宏轉(zhuǎn)移，鑒于宏轉(zhuǎn)移時(shí)非SLN轉(zhuǎn)移率顯著高于低體積轉(zhuǎn)移［32］，中國(guó)專家共識(shí)及部分學(xué)者提出術(shù)中可酌情行FS評(píng)估SLN，根據(jù)FS結(jié)果決定手術(shù)范圍［4，10，33］，但FS識(shí)別LVM敏感性較低，且可能使淋巴結(jié)組織扭曲，不利于進(jìn)一步病理學(xué)超分期［34］，術(shù)中未識(shí)別的LVM是否會(huì)影響患者預(yù)后尚未明確，F(xiàn)S評(píng)估SLN的安全可行性及具體指征需要進(jìn)一步研究。此外，既往多用于乳腺癌臨床診治的一步核酸擴(kuò)增分析法（one-step nucleic acid amplification assay，OSNA）近年來(lái)也有研究將其引入子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)中，OSNA耗時(shí)短，有利于指導(dǎo)術(shù)中決策且相較于超分期轉(zhuǎn)移檢出率更高（20.69%vs8.15%）［35］，但無(wú)法評(píng)估轉(zhuǎn)移灶形態(tài)學(xué)特征且成本高，目前尚未在子宮內(nèi)膜癌診治領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

LVM的臨床意義及管理尚存爭(zhēng)議。2021年NCCN指南認(rèn)為ITC不作為分期升級(jí)的依據(jù)，但I(xiàn)TC可指導(dǎo)輔助治療方案的制定［10］。研究發(fā)現(xiàn)LVM可能與盆腔外復(fù)發(fā)有關(guān)，輔助治療可改善此類患者預(yù)后，但存在過(guò)度治療的可能［36–39］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)所有存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者予以輔助治療，最終LVM者無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者相當(dāng)（86%vs90%），優(yōu)于宏轉(zhuǎn)移者（86%vs71%）［38］。而Plante等［36］的研究中視ITC為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，僅對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性（宏轉(zhuǎn)移、MM）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的高?；颊哂枰暂o助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在ITC患者無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）與存在MM、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者相近（95.5%、85.5%和87.6%）而明顯優(yōu)于宏轉(zhuǎn)移者（58.5%），由此提出存在ITC的低風(fēng)險(xiǎn)患者從輔助治療中獲益有限，輔助治療方案應(yīng)結(jié)合組織病理學(xué)檢查結(jié)果、子宮狀態(tài)及患者整體情況制定。目前看來(lái)在臨床實(shí)踐中對(duì)于LVM患者的管理應(yīng)結(jié)合患者具體情況個(gè)體化分析，需要進(jìn)一步臨床研究以指導(dǎo)診療實(shí)踐。

綜上所述，SLN檢測(cè)作為系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃與免淋巴結(jié)切除的一種折衷方法，在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用日趨成熟、極具前景。目前ICG是國(guó)外研究及指南最為推薦的示蹤劑，而子宮頸注射也因其操作的簡(jiǎn)易性、可重復(fù)性、高成功率及高盆腔淋巴結(jié)檢出率備受青睞。但SLN檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌患者中的應(yīng)用仍有許多爭(zhēng)議，譬如SLN檢測(cè)在高危子宮內(nèi)膜癌中標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用規(guī)范、SLN最佳算法、評(píng)估SLN的最佳方式、低體積轉(zhuǎn)移的臨床意義等仍需進(jìn)一步研究予以明確，期待未來(lái)更多大規(guī)模研究指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)的臨床應(yīng)用。