低氧適應與低氧運動對慢性病患者微血管反應性的干預效應及機制研究進展

朱歡 萬利劉堯峰 劉曉麗

湖北民族大學體育學院（湖北恩施445000）

微血管作為人體物質(zhì)與能量交換的唯一組織，與人體健康密切相關。在高血壓、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生與發(fā)展中，微血管障礙都起到了重要作用，因此改善微血管功能有利于減少高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)生以及促進患者康復[1，2]。研究表明，有氧運動能提高高血壓、2 型糖尿病、癌癥等慢性疾病患者微血管功能[3]。隨著低氧干預手段在健康促進、運動表現(xiàn)提升中的應用，有研究發(fā)現(xiàn)低氧運動較常氧運動可能更有益于促進高血壓[4]、2 型糖尿病[5]的康復。目前，低氧（高原）訓練已成為提高耐力性運動員運動表現(xiàn)的常用手段，其中微血管功能的提高是重要的非血液學機制之一[6]。但在健康促進方面，低氧適應（單純的低氧暴露）、低氧運動（低氧與運動組合，包括高住高練、低住高練、高住低練等）等低氧干預手段能否成為提高普通人群、慢性病患者微循環(huán)功能的有效手段尚不明確。

微血管反應性是評價微血管功能的常用方法，指局部組織加熱、血流阻斷、藥物注射（乙酰膽堿、硝普納）等刺激下微血管血流灌注量的變化，該方法已成為評價病理狀態(tài)下微血管舒張能力的重要手段，其中微血管密度、血管舒張能力是影響微血管反應性的主要生物學因子[7]?；诖?，本研究通過中國知網(wǎng)、萬方、維普、百度學術、Web of science、PubMed 等數(shù)據(jù)庫，以“微循環(huán)、微血管反應性、微血管、毛細血管、血管舒張、血流灌注量結(jié)合低氧、低氧訓練等中文主題詞和“Mi?crovascular，Microvascular reactivity，Microcirculation，Microvessels，Capillaries，Vasodilation ，Microcircula?tion blood flow perfusion，combined with Hypoxia ad?aptation，Hypoxia training”等英文主題詞檢索相關文獻，總結(jié)低氧適應、低氧運動對慢性病患者微血管反應性的影響及機制，為低氧干預下慢性病患者微血管功能的研究提供理論支撐。

1 低氧適應、低氧運動對慢性病患者微血管反應性的干預效應

以微血管血流灌注不足為特點的微循環(huán)障礙是2型糖尿病、高血壓、缺血性心臟病、阿爾茲海默癥等慢性疾病的重要發(fā)病機制和典型病癥之一，因此提高微血管反應性、增加血流灌注水平對于促進患者康復具有重要意義。

1.1 低氧適應、低氧運動對肥胖人群、2 型糖尿病患者微血管的干預效應

低氧干預對機體代謝具有良好的促進作用，因此低氧干預已成為促進肥胖人群及肥胖相關疾病患者康復的有效手段[8，9]。對于肥胖人群，脂肪組織擴張導致微血管密度降低，誘發(fā)脂肪細胞缺氧、炎癥及營養(yǎng)物質(zhì)輸送障礙，改善脂肪組織微血管功能是預防肥胖相關并發(fā)癥（如胰島素抵抗、血脂異常和糖中毒）發(fā)生的新途徑[10]。改善微血管功能不僅能提高肥胖人群物質(zhì)能量代謝水平，且能有效改善氧氣運輸障礙。研究表明，有氧運動能改善肥胖人群微血管反應性，提高肥胖人群身體功能[11，12]，而低氧運動較常氧運動（有氧）具有更好的效果[13，14]。綜上，低氧運動能提高肥胖人群微血管反應性，促進脂肪分解，降低體重，但在低氧環(huán)境下運動，患者心血管系統(tǒng)的負擔、壓力負荷及血壓增加，加之患者體質(zhì)下降，應注意避免不良風險的發(fā)生。

微血管血流灌注不足是2型糖尿病重要的發(fā)病機制，同時也是2型糖尿病典型的病理性特征[15]。在2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中，自由基的增加、炎癥反應等引起患者微血管內(nèi)皮細胞損傷、一氧化氮（Nitric oxide，NO）降解，導致血管反應性下降及暫時性血流障礙（功能性毛細血管稀疏），隨著疾病的進一步發(fā)展，毛細血管將消失（結(jié)構(gòu)性毛細血管稀疏）[16]。此外，2型糖尿病患者對NO舒血管作用的敏感性下降，導致微血管病變[17]。因此，提高微血管舒張反應和血流灌注量是糖尿病患者康復的重要目標。血管舒張反應的貯備能力與胰島素敏感指數(shù)有著密切關系，胰島素抵抗越嚴重，血管擴張能力越低[18]。研究發(fā)現(xiàn)，低氧運動較常氧運動更能增加2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠運動后的胰島素敏感性，促使eNOS 磷酸化產(chǎn)生NO，促進血管舒張，提高血流灌注水平[19]。但目前，相關研究多以病理性動物模型為主，而低氧對糖尿病患者微血管的干預研究較少，尚缺乏有力的臨床研究證據(jù)。研究表明，高密度脂蛋白（high density lipopro?tein，HDL）對糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞具有多重保護作用并能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的代謝過程，促進毛細血管增生及傷口愈合，因此提高高密度脂蛋白（high-densi?ty lipoprotein，HDL）水平有助于改善2型糖尿病患者內(nèi)皮細胞功能，促進患者康復[20]。低氧運動促進HDL 的表達已得到許多研究的證實[21，22]，但由于相關研究的臨床案例較少，因此利用HDL 保護作用治療糖尿病的最佳方法（如HDL 的最佳含量）尚不明確，未來應進一步闡明作用過程的機制以確定最佳療法。

綜上，微血管反應性的提高有助于增強代謝性疾病患者物質(zhì)能量代謝水平，起到降體重、增強胰島素敏感性的作用，因此低氧運動可作為促進代謝性疾病患者康復的有效手段，但應注意患者是否患有高血壓、心臟病等基礎性疾病以及對患者運動能力進行測評。

1.2 低氧適應、低氧運動對心腦血管疾病（患者）微血管反應性的干預效應

微循環(huán)障礙不僅在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，且能作為高血壓等心腦血管疾病早期診斷的指標[2，23]。因此，改善微循環(huán)功能是促進心腦血管疾病患者康復的非藥物治療目標。低氧適應對改善心腦血管疾病患者微循環(huán)功能具有一定作用，但由于潛在的運動風險限制，相關人體研究案例較少。研究表明，20天的間歇性常壓低氧干預（10%氧濃度，低氧3分鐘+常氧3 分鐘，4～10 次/天）使高血壓患者體內(nèi)NO合成增加、阻力血管舒張功能改善，收縮壓和舒張壓降低，且降壓效果在3 個月后仍然存在[24]。此外，還有研究顯示，高血壓患者經(jīng)過10%～14%氧濃度、每次缺氧0.5～3 小時、持續(xù)10～22 天低氧干預后，收縮壓、舒張壓均降低，心肌血流灌注水平改善，且間歇性低氧訓練與抗高血壓藥有協(xié)同作用，可提高抗高血壓藥物療效[25]。綜上，間歇性低氧干預能改善高血壓患者微循環(huán)功能，但人體臨床研究案例偏少，其能否作為促進高血壓患者康復的非藥物手段需要更多的臨床研究證據(jù)。

此外，動物實驗表明，輕度缺氧適應能促進大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞釋放NO擴散傳導至腦星形膠質(zhì)細胞，并通過低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α啟動腦星形膠質(zhì)細胞的低氧代償性保護反應[26]；低氧適應能誘導小動脈擴張和毛細血管新生重塑微血管功能，代償紅細胞比容增加引起的高黏度對外周血管阻力的影響[27]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)2～3周的低氧適應誘導大鼠腦毛細血管新生及近星形膠質(zhì)細胞的適應，并穩(wěn)定未成熟血管中的血腦屏障結(jié)構(gòu)[28]。還有研究顯示，4周的慢性全身缺氧（11%氧濃度）能夠完全恢復腦腫瘤小鼠微血管密度[29]。綜上，動物實驗表明，低氧干預能促進腦部微血管增生，提高腦部微循環(huán)功能。

心血管疾病微循環(huán)功能的低氧運動干預研究以健康的動物模型為主，且相關研究較少。有研究顯示，運動能促進毛細血管的增生，而單純低氧暴露（相當于海拔1500 米的低氧環(huán)境）不能引起類似變化，但低氧運動能使毛細血管生成豐富[30]；同時，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）還能與心肌血管內(nèi)皮細胞特異性受體結(jié)合，使小冠狀動脈舒張，增加心肌血液灌注，減少缺血面積[30]。綜上，動物實驗表明，低氧運動能促進心肌毛細血管的生成，但缺乏人體研究案例。

1.3 低氧適應、低氧運動對阿爾茨海默病患者微血管反應性的影響

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有明顯的學習記憶功能進行性衰退的臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生活和生存質(zhì)量，是老年人死亡和殘疾的主要原因[31]。目前，阿爾茨海默癥的發(fā)病原因尚不明確，但腦微血管功能障礙在阿爾茨海默癥的發(fā)病中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者雙側(cè)的對稱性顳葉、頂葉血流量降低，且以顳葉最明顯[32]。研究進一步發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞堵塞導致毛細血管血流減少是阿爾茨海默癥患者腦血流減少的細胞機制，當這種機制被抑制后，腦血流量迅速增加[33]。因此，提高阿爾茨海默癥患者腦部微血管功能有助于疾病的治療。研究表明，間歇性低氧訓練（10%氧濃度）可改善腦和腦外血管內(nèi)皮功能障礙、腦血管網(wǎng)絡稀疏和減少大腦皮層神經(jīng)元丟失，改善患者記憶，減輕AD 病理學改變[34]。還有研究發(fā)現(xiàn)，3 周的間歇性低氧高氧訓練（5 次/周，12%氧濃度/5 min+和33%氧濃度/3 min）能改善AD前期患者血小板d的黏附，降低腦血管障礙的風險，改善認知功能，減緩AD的發(fā)展；且內(nèi)皮細胞NO生成增加，血管內(nèi)皮生長因子誘導毛細血管持續(xù)性增生是改善腦部血流灌注的主要機制[35]。但有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的慢性低氧可通過腺苷酸活化蛋白激酶-mTOR（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路引起AD 小鼠腦內(nèi)自噬通路障礙，加重AD 小鼠病情的發(fā)展[31]。綜上，適度的低氧適應能促進AD患者腦部微血管增生，提高腦部血流灌注，促進患者康復。

1.4 低氧適應、低氧運動對腫瘤疾病患者微血管反應性的影響

微血管密度降低是導致腫瘤組織缺氧的重要原因，導致腫瘤細胞侵襲性表型增加，減弱藥物治療效果，并產(chǎn)生不良預后[36]。研究表明，有氧運動能提高腫瘤組織的經(jīng)皮氧分壓，改善腫瘤組織缺氧現(xiàn)象，減少侵襲性表型的腫瘤細胞及改善患者預后，提高癌癥治療效果[37]。但低氧（運動）干預不利于癌癥患者的康復。HIF-1α作為介導細胞缺氧適應的最重要轉(zhuǎn)錄因子，其高表達與多種腫瘤的不良預后有關。在低氧的干預下，腫瘤細胞中HIF-1α高度表達，促使微血管生成，但新生成的微血管并不具備正常的生理結(jié)構(gòu)和功能，其血管密度和血流量明顯降低，進而造成缺氧現(xiàn)象進一步加重，增加腫瘤細胞的侵入性與轉(zhuǎn)移風險，導致直腸癌、骨癌、鼻咽癌、肝癌及乳腺癌等多種腫瘤的不良預后[38-42]。此外，HIF-1α的高表達可能是癌癥（如乳腺癌）患者不良預后的獨立生物標志物[43]。綜上，低氧干預不利于癌癥患者的康復，低氧刺激下腫瘤組織微血管異常增生加重了細胞缺氧現(xiàn)象，增大了癌細胞擴散風險，引起癌癥患者不良預后。

2 提高慢性病患者微血管反應性的低氧干預處方建議

低氧干預對慢性病患者的作用效應與缺氧程度、每天的低氧循環(huán)次數(shù)、患者低氧敏感程度和總暴露時間及運動強度等因素有關。對于心血管等疾病患者，建議以低氧適應為主。研究發(fā)現(xiàn)，高海拔低氧暴露對冠心病、充血性心力衰竭、動脈高壓、肺循環(huán)異常、心律失常等疾病患者有不利影響，而中度海拔（1285～2650米）暴露使高血壓患者血壓降低[44，45]。還有研究提出，10%或更低的氧濃度可用于優(yōu)秀運動員的訓練，但心血管疾病患者應在不低于12%FiO2的情況下進行，且在正式干預前應進行標準的缺氧試驗，用來評估患者對低氧的反應與適應，以降低不良事件發(fā)生的風險[25]。該研究還顯示持續(xù)2～3周（每日3～4次、每次5～7分鐘、氧濃度為10%～12%）的低氧干預對心血管疾病如高血壓、冠心病和慢性心力衰竭具有顯著的治療效果[25]。此外，另有研究表明，7 天的低氧暴露不能使皮膚微循環(huán)血流量適應性增加[46]，而21 天的低氧暴露能增大視網(wǎng)膜微血管的直徑[47]。綜上，建議以不低于12%氧濃度、持續(xù)2～3 周以上的低氧干預作為提高患者微血管反應性的非藥物治療手段。對于無嚴重并發(fā)癥代謝性疾病患者，建議以持續(xù)4周以上、氧濃度為10%～14%的低氧運動作為提高微血管反應性的非藥物手段。隨著患者身體機能的改善，可適當增加運動強度以獲得新的干預效應，但仍要將運動強度控制在有氧范圍之內(nèi)。由于不同患者的體質(zhì)狀況不同，因此應根據(jù)患者對低氧刺激的反應建立最佳的個體化方案，并根據(jù)個體的基礎疾病、心血管功能、呼吸功能等進一步確定方案的各種因素。

低氧干預效應并非永久性，而是可逆的。在競技體育領域，運動員低氧干預的生理學效應一般可維持3～4 周，且在干預結(jié)束后的3 周左右達到最高效應，此時期適宜運動員參加賽事，此后干預效應逐漸消退[48]。對于慢性病患者，低氧干預效應在干預結(jié)束后也逐漸消退。Fryera 等研究發(fā)現(xiàn)，低氧訓練停訓4 周后，受試者前臂屈肌微血管血流量下降到與干預前相當?shù)乃絒49]。此外，另有研究顯示，低氧訓練的健康效應維持時間較短，不能用于長期的目的[50]。但也有研究指出，低氧的降血壓作用在干預結(jié)束3 個月后仍存在[24]。不同學者研究結(jié)果的差異可能與低氧干預方案有關，低氧干預對機體的影響越深，干預效應可能維持越持久。因此，對于慢性病患者，低氧干預效應具有可逆性，其效應可能維持在1～3個月之間，患者應根據(jù)自身情況建立合理的干預計劃，以獲得長期干預效應。

此外，低氧干預下心血管系統(tǒng)的負擔及壓力負荷增加，蛋白質(zhì)的合成抑制，血細胞比容急劇增大，造成慢性嚴重缺氧以及全身缺氧所產(chǎn)生的微血管炎癥，血壓升高和血栓障礙，免疫抑制，睡眠障礙等不利因素應充分考慮，對患有心血管疾病的危險病人應充分考慮干預的安全性[51]。

3 低氧適應、低氧運動提高微血管反應性的主要生物學機制

3.1 低氧通過缺氧誘導因子（HIF-1）促進毛細血管增生

低氧環(huán)境下微血管組織學（毛細血管增生）和血液動力學（血細胞濃度、血流速度）適應性變化是微血管反應性提高的重要機制。缺氧、代謝變化、血液動力學和機械應力改變等因素共同作用可引起毛細血管增生，并由促血管生成信號和抗血管生成信號控制[52]。低氧通過缺氧誘導因子（HIF-1）促進VEGF 表達是毛細血管增生的主要正向機制。VEGF 可直接刺激新生血管的形成，是目前已知的作用最強、特異性最高的血管生成誘導劑[53]。毛細血管密度的增加可減少氧氣彌散到細胞的距離，增強對細胞的供氧能力。VEGF在特定組織中的缺失導致毛細血管密度顯著降低，組織細胞凋亡。在低氧刺激下，HIF-1 促進VEGF 基因轉(zhuǎn)錄（表達）使毛細血管生成增加，該途徑可能是低氧干預提高微血管反應性的主要生物學機制。毛細血管增生使組織中的血流量增加，物質(zhì)能量代謝水平提高，使組織（如心肌、骨骼肌等）得到充足的氧氣、能量的供應，進而改善心肌缺血，提高代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。┗颊咂咸烟堑睦玫?。

3.2 微血管流體剪切應力增大促進內(nèi)源性NO 生成與釋放

NO作為血管舒張因子，可介導血管產(chǎn)生內(nèi)皮依賴式和非依賴式兩種舒張形式，其中內(nèi)皮依賴式舒張能力的提高是運動改善微血管反應性的主要生物學機制[3]。運動中，血流量的增加使血管剪切應力增大，促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)源性NO，并提高血管平滑肌細胞對NO敏感性的提高[54]。低氧刺激下，機體通過舒張阻力血管，產(chǎn)生自我調(diào)節(jié)機制，增加血流灌注量，使血管內(nèi)皮剪切應力增大，因此低氧環(huán)境下較低強度的運動可能即可促進NO的釋放，提高血管內(nèi)皮依賴式舒張能力。對于慢性病患者及運動能力較差的老年人群，低氧環(huán)境下較低的運動強度便能達到較高濃度的NO生成，不僅達到了較好的干預效果，且有助于增加運動干預的可接受性和依從性。但運動與低氧的效應并非簡單的疊加，其中的相互作用關系仍需進一步研究[55]。此外，內(nèi)皮素（Endothelin，ET）是體內(nèi)最強的血管收縮因子，其與NO 濃度的平衡對血管張力、血流量的維持有著重要的意義。Meng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，4周高原訓練使賽艇運動員血液中NO、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase ，eNOS）濃度、微血管反應性顯著升高，但ET無顯著變化。還有研究發(fā)現(xiàn)，隨著海拔的升高，NO 含量逐漸升高，而ET-1 含量卻呈下降趨勢[56]。綜上，低氧干預下NO 合成增加、ET含量不變或降低對微血管反應性的提高也有著重要作用。

3.3 低氧通過PPARγ和PPARβ/δ改善血脂代謝因子的表達，提高微血管反應性

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome prolif?erator-activated receptor，PPAR）包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3 種亞型。研究表明，低氧干預能通過激活PPARγ路徑提高胰島素的敏感性[57]。胰島素能促使eNOS磷酸化誘導NO產(chǎn)生，增強機體抗氧化能力，減少炎癥反應等途徑，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用，提高血管舒張功能[19]。此外，低氧干預還能通過激活PPAR-β/δ的激活能增強脂肪酸代謝，改善血脂代謝因子的表達[57]。高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂聯(lián)素等血脂代謝因子的改變與微血管反應性有著密切關系。氧化性低密度脂蛋白能直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮細胞脫落、炎癥反應并抑制NO 的釋放，而血管剪切應力的生理性增加能夠減輕血管黏著斑過度重塑，促使內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)的黏附更為牢固，減少內(nèi)皮細胞損傷，促進NO 的合成與釋放[58]。生成的NO 能進一步促進低密度脂蛋白氧化過程，降低低密度脂蛋白含量，進而對微血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用[59]。綜上，低氧通過PPARγ和PPARβ/δ改善血脂代謝因子的表達有助于微血管反應性的提高。

4 結(jié)論

低氧干預提高微血管反應性在慢性病的康復治療中有一定的應用價值，肥胖、糖尿病等代謝性疾病患者可通過低氧運動提高微血管反應性，而心腦血管等疾病患者應以低氧適應為主；但低氧干預不適于癌癥患者的康復，在癌癥的治療過程中微血管的增生增大了癌細胞轉(zhuǎn)移的風險。