奧美沙坦相關(guān)腸病的研究進(jìn)展

鄒 龍，王 強(qiáng)，李 玥，楊?lèi)?ài)明

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

奧美沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，主要用于高血壓等心血管疾病的治療。2012年，美國(guó)梅奧診所首次報(bào)道長(zhǎng)期服用奧美沙坦后出現(xiàn)嚴(yán)重消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的一系列病例，這些病例主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、腸道吸收不良和體重下降，組織病理學(xué)特征為十二指腸絨毛萎縮和黏膜炎癥[1]。這種疾病被稱為奧美沙坦相關(guān)腸病(olmesartan-associated enteropathy，OAE)。OAE是一種罕見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本文通過(guò)總結(jié)OAE的發(fā)病機(jī)制和臨床特征，提高臨床醫(yī)生對(duì)奧美沙坦等藥物相關(guān)性慢性腹瀉的重視，為慢性腹瀉、腸道吸收不良的鑒別診斷和治療拓寬思路。

發(fā)病機(jī)制

免疫作用OAE發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。OAE患者的臨床病理表現(xiàn)與免疫介導(dǎo)的腸病頗為相似，且在發(fā)病前奧美沙坦暴露時(shí)間一般較長(zhǎng)，提示可能主要為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷在OAE的發(fā)病中起作用[1]。為了探索OAE的免疫學(xué)機(jī)制，Marietta等[2]對(duì)26例OAE患者在奧美沙坦停藥前后分別取得十二指腸黏膜活檢，并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)用藥期間表達(dá)白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)8的淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著高于停藥后，表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)目也高于停藥后，而表達(dá)CD 4的淋巴細(xì)胞無(wú)差異，結(jié)合OAE患者血清免疫學(xué)檢測(cè)也多為陰性的特點(diǎn)，推測(cè)OAE并非由自身抗體致病，而主要是通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)黏膜組織造成損傷，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在用藥期間，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目較停藥后顯著上調(diào)，同時(shí)伴有白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 15和IL- 15受體在上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。IL- 15會(huì)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用[2- 3]。據(jù)此推測(cè)，OAE發(fā)病過(guò)程可能類(lèi)似于難治性乳糜瀉，即患者無(wú)法下調(diào)由奧美沙坦誘導(dǎo)的IL- 15過(guò)表達(dá)，使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)腸黏膜的炎癥調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致CD 8陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞殺傷了上皮細(xì)胞[4]。

OAE患者的結(jié)腸也會(huì)出現(xiàn)與小腸相類(lèi)似的病理學(xué)改變[2]。將結(jié)腸上皮細(xì)胞系Caco2暴露于30 mmol/L的奧美沙坦4 h，即誘導(dǎo)了IL- 15的表達(dá)和分泌，IL- 15受體的表達(dá)也上調(diào)；另外，Caco2細(xì)胞在暴露于奧美沙坦后，其緊密連接蛋白zonulin- 1的正常表達(dá)模式也受到影響[2]。這提示奧美沙坦可能會(huì)通過(guò)破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接復(fù)合物，增加腸黏膜屏障對(duì)大分子的通透性，使免疫原性物質(zhì)進(jìn)入黏膜下層，誘發(fā)免疫反應(yīng)[5]。

非免疫作用OAE的小腸絨毛萎縮不單純與黏膜炎癥有關(guān)，免疫反應(yīng)以外的機(jī)制可能也有參與。除了奧美沙坦外，其他ARB類(lèi)藥物，如替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦等，也會(huì)引起類(lèi)似的腸病表現(xiàn)[6]。因此，血管緊張素Ⅱ受體可能在致病過(guò)程中發(fā)揮作用[7- 8]。血管緊張素Ⅱ受體主要有兩種異構(gòu)體：1型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和2型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)。AT1R在全胃腸道均有表達(dá)，而AT2R主要分布于十二指腸和空腸。奧美沙坦主要通過(guò)在體內(nèi)選擇性地與AT1R不可逆結(jié)合，發(fā)揮其藥理作用，是與AT1R親和作用最強(qiáng)的ARB。當(dāng)AT1R被阻滯后，AT2R在細(xì)胞膜的表達(dá)增多。血管緊張素Ⅱ與AT2R結(jié)合，上調(diào)上皮細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白Bax、GATA- 6的表達(dá)，并下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl- 2的表達(dá)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮非炎癥相關(guān)的致病作用[9]。另外，Kwon等[10]建立的大鼠OAE模型發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦還可顯著提高由交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的腸道自發(fā)性收縮的頻率和幅度，從而引起慢性腹瀉。

遺傳易感性O(shè)AE患者人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)DQ2/DQ8陽(yáng)性率高于一般人群，而且關(guān)于OAE的報(bào)道多見(jiàn)于歐洲，在東亞地區(qū)少見(jiàn)，這提示OAE的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)[1，7]。歐洲與西亞人群HLA-DQ2/DQ8陽(yáng)性率超過(guò)20%，而東亞人群陽(yáng)性率不足5%[11]。在法國(guó)全國(guó)性的研究隊(duì)列中，長(zhǎng)期服用奧美沙坦組患者腸道吸收不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他ARB組(RR=2.49)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)組(RR=3.17)，其他ARB組與ACEI組之間腸道吸收不良的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。You等[13]分析韓國(guó)的全國(guó)性隊(duì)列資料卻未發(fā)現(xiàn)這一差別。表明OAE在不同人群中的發(fā)病率有所差別，可能與HLA-DQ2/DQ8陽(yáng)性率的地域差異有關(guān)。

發(fā)病率與高危因素

OAE患者大多為非西班牙裔高加索人，歐美地區(qū)服用奧美沙坦的患者小腸吸收不良的住院率為5.58～12.49/(100 000人·年)[12，14]。部分OAE患者有自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病家族史，但發(fā)病者性別分布男女均等。HLA-DQ2/DQ8可能會(huì)加重患者免疫介導(dǎo)的損害[1，7，15]。Kamal等[6]總結(jié)了2018年11月前發(fā)表的ARB相關(guān)腸病的病例報(bào)告和病例系列，共有248例患者，因高血壓等原因服用ARB的人群多為中老年人，故ARB相關(guān)腸病的發(fā)病年齡在45～89歲，其中94%的病例服用的藥物是奧美沙坦[6]。OAE患者發(fā)病與奧美沙坦的暴露時(shí)間相關(guān)，其平均藥物暴露時(shí)間約為3年[1，7]。法國(guó)大規(guī)模的觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用奧美沙坦超過(guò)1年的患者小腸吸收不良發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于ACEI組，并隨著藥物暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高：服用奧美沙坦1～2年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為ACEI組的3.66倍(95%CI=1.85～7.29)，超過(guò)2年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高至10.65倍(95%CI=5.05～22.46)，而用藥不足1年者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與ACEI組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。美國(guó)一項(xiàng)納入多數(shù)據(jù)庫(kù)病例的研究也得出相似的結(jié)論[14]。

臨床表現(xiàn)

OAE患者最常見(jiàn)的癥狀是慢性腹瀉和體重下降，部分患者表現(xiàn)為類(lèi)似脂肪瀉的小腸吸收不良。近半數(shù)患者腹瀉為突發(fā)的，每日排便次數(shù)差異較大(平均6次/d)[1]。服用奧美沙坦的患者因腸道吸收不良住院的中位時(shí)間為9 d，顯著高于其他ARB組(2 d)和ACEI組(4 d)患者，提示奧美沙坦可引起更加嚴(yán)重的小腸吸收不良[12]。OAE患者常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括重度脫水、急性腎損傷、嚴(yán)重的低鉀血癥、代謝性酸中毒、明顯的體重下降等，部分患者需要全腸外營(yíng)養(yǎng)[1，15]。也有患者由于維生素B1缺乏，出現(xiàn)Wernicke-Korsakoff綜合征表現(xiàn)[16]。其他常見(jiàn)的癥狀包括乏力、惡心嘔吐、腹痛、腹脹[1，7]。也有報(bào)道稱OAE患者在發(fā)生消化道癥狀的同時(shí)出現(xiàn)丘疹-紅斑樣皮損，并在停用奧美沙坦后迅速消退，提示其可能為OAE的腸外表現(xiàn)。這例患者皮膚病變的組織病理顯示為類(lèi)天皰瘡樣改變或獲得性大皰表皮松解癥[17]。

實(shí)驗(yàn)室檢查

目前尚未發(fā)現(xiàn)有助于OAE診斷的特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果多用于病情評(píng)估和鑒別診斷。OAE患者最常見(jiàn)的異常指標(biāo)是正細(xì)胞正色素性貧血和低白蛋白血癥；由于嚴(yán)重的慢性腹瀉，患者可出現(xiàn)電解質(zhì)異常、血清肌酐升高等[1，15]。有病例報(bào)道OAE患者在消化道癥狀出現(xiàn)后合并不明原因的肝臟損傷，表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，在發(fā)病7個(gè)月后達(dá)到峰值(分別為324、162 U/L)，而停用奧美沙坦2個(gè)月后，轉(zhuǎn)氨酶自行恢復(fù)至正常水平[18]。

部分OAE患者C反應(yīng)蛋白輕度升高，也可能有抗核抗體陽(yáng)性，偶有抗腸上皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性[15]。但用于鑒別乳糜瀉的抗麥膠蛋白抗體、抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體和肌內(nèi)膜抗體在所有OAE患者中均為陰性[1，15]。HLA-DQ分型檢測(cè)顯示，OAE患者HLA-DQ2/DQ8陽(yáng)性率可達(dá)到70%～80%，明顯高于一般人群[1，7]。Rubio-Tapia等[1]研究的病例中，12例(54.5%)患者經(jīng)十二指腸液抽吸培養(yǎng)證實(shí)有小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(>105CFU/ml)，但其中10例進(jìn)行口服抗生素治療均無(wú)臨床獲益。

影像、內(nèi)鏡及組織病理檢查

無(wú)論影像還是內(nèi)鏡檢查，OAE患者的表現(xiàn)均不特異[19]。多數(shù)患者影像和內(nèi)鏡檢查可無(wú)明顯異常。部分患者影像學(xué)表現(xiàn)出小腸彌漫的水腫和腸壁增厚，以及腹腔淋巴結(jié)增大。內(nèi)鏡可觀察到小腸彌漫的絨毛萎縮或黏膜結(jié)節(jié)，部分患者可有小腸淺潰瘍，有些患者伴有嚴(yán)重的糜爛性胃炎或胃潰瘍。結(jié)腸鏡一般沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)[7，20- 22]。

病理學(xué)方面尚未發(fā)現(xiàn)疾病特異性表現(xiàn)。OAE患者的十二指腸黏膜活檢大多有絨毛的完全或部分萎縮，不同程度的急性、慢性黏膜炎癥，或嗜酸性粒細(xì)胞增多。超過(guò)半數(shù)的患者有上皮內(nèi)和固有層淋巴細(xì)胞增多，增多的淋巴細(xì)胞為多克隆的CD3陽(yáng)性、CD8陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞[15]。這些表現(xiàn)與自身免疫性腸病、乳糜瀉的病理特征相似。有報(bào)道約20%的患者小腸黏膜活檢病理有上皮下膠原層增厚表現(xiàn)[19]。

OAE患者小腸以外的其他胃腸道部位也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的病理改變，提示奧美沙坦的致病作用可能累及整個(gè)胃腸道[1]。對(duì)患者進(jìn)行胃活檢有淋巴細(xì)胞性胃炎、膠原性胃炎的報(bào)道；結(jié)腸活檢有顯微鏡下結(jié)腸炎(包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎)、結(jié)腸腺隱窩上皮細(xì)胞凋亡等病理學(xué)改變[19]。

鑒別診斷

OAE主要需與其他可引起慢性腹瀉和小腸絨毛萎縮的疾病相鑒別。小腸絨毛萎縮最常見(jiàn)原因是乳糜瀉，其他病因包括自身免疫性腸病、炎癥性腸病、淋巴瘤、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎、膠原性腸病、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等。其他藥物，包括抗生素、化療藥、免疫抑制劑等，也可引起小腸絨毛萎縮、吸收不良，但以O(shè)AE的癥狀最嚴(yán)重[8，23]。無(wú)論與哪種疾病進(jìn)行鑒別，首要的鑒別點(diǎn)就是患者的病史，包括用藥史、合并癥等。治療反應(yīng)也是非常重要的鑒別點(diǎn)。OAE在停用奧美沙坦后很快就會(huì)出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)的跡象，但對(duì)無(wú)麩質(zhì)飲食，抗生素治療效果不明顯。因此，對(duì)于有奧美沙坦用藥史的慢性腹瀉患者，在開(kāi)始其他治療前，先停用奧美沙坦并觀察臨床表現(xiàn)，對(duì)鑒別診斷有著重要的提示意義。血清抗體和HLA分型有助于乳糜瀉、自身免疫性腸病等疾病的診斷。病理表現(xiàn)也有一定的鑒別作用。如果小腸黏膜沒(méi)有上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，或有上皮下膠原層增厚表現(xiàn)，則乳糜瀉可能性小；OAE與自身免疫性腸病之間通過(guò)組織學(xué)鑒別較為困難，但如果有上皮下膠原層增厚，則更傾向于OAE；上皮下膠原層增厚通常也不支持小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；如果有肉芽腫，則需考慮克羅恩病或感染性疾病[7，19，24]。

治療及預(yù)后

OAE患者在診斷前往往已接受其他腸病的相關(guān)治療，最常見(jiàn)的為針對(duì)乳糜瀉和自身免疫性腸病的治療方案，如無(wú)麩質(zhì)飲食、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。單純無(wú)麩質(zhì)飲食不能有效控制OAE患者的癥狀。95%的OAE患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療后，癥狀可有部分改善[1，7]。在考慮OAE的診斷并停用奧美沙坦后，所有患者均可觀察到臨床反應(yīng)，短至幾天內(nèi)癥狀即可明顯好轉(zhuǎn)；97.4%的患者無(wú)需應(yīng)用其他藥物，但也有患者停藥后癥狀僅部分改善，需要加用糖皮質(zhì)激素后方能完全緩解[6，25]。停用奧美沙坦后復(fù)查十二指腸活檢者，組織學(xué)均明顯改善或達(dá)到完全緩解，平均停藥時(shí)間為242.3 d(54～707 d)；重復(fù)胃活檢者也表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性胃炎或膠原性胃炎的緩解[1]。Marthey等[15]回顧性總結(jié)了OAE患者在確診前的病歷，發(fā)現(xiàn)因低血壓等緣故偶然中斷奧美沙坦者，90%在停藥后臨床癥狀改善，隨后再次接受奧美沙坦治療，癥狀均有復(fù)發(fā)。

總 結(jié)

長(zhǎng)期服用奧美沙坦的患者若出現(xiàn)慢性腹瀉、小腸吸收不良和體重下降，十二指腸活檢病理表現(xiàn)出絨毛萎縮，伴或不伴有黏膜炎癥，需考慮患有OAE的可能性。OAE在停用奧美沙坦后，癥狀和組織學(xué)改變均可得到明顯改善。雖然OAE需要在排除其他腸病后方可診斷，但是該病通過(guò)更換降壓藥即能得到有效治療，在確定診斷前也可嘗試干預(yù)。OAE是奧美沙坦罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，但容易誤診，病情嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致不良后果，不容忽視。臨床上一旦意識(shí)到此病，通過(guò)停藥就可以簡(jiǎn)單、安全地進(jìn)行治療和驗(yàn)證。對(duì)OAE的認(rèn)識(shí)可以幫助臨床醫(yī)生重視藥物相關(guān)性腸病，對(duì)不明原因慢性腹瀉的患者應(yīng)注意詢問(wèn)用藥史，避免對(duì)該類(lèi)疾病的錯(cuò)誤診斷或過(guò)度治療。