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    腦苷肌肽聯(lián)合甲氯芬酯治療急性腦出血的療效及對(duì)血清MMP-2/9、TSP-1/2、神經(jīng)相關(guān)因子的影響

    2021-03-29 06:08:42馬雪周世輝
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:血清

    馬雪 周世輝

    錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(遼寧錦州121000)

    急性腦出血(acute cerebral hemorrhage,ACH)是臨床常見(jiàn)腦血管疾病,具有發(fā)病急驟、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn),據(jù)統(tǒng)計(jì),其發(fā)病率占所有急性腦血管病的20%~30%,且死亡風(fēng)險(xiǎn)較高,需給予重視[1-2]。多項(xiàng)研究[3-4]證實(shí),ACH 發(fā)病與全身性血管病變密切相關(guān),僅采取利尿、降低顱內(nèi)壓等常規(guī)治療雖于短時(shí)間內(nèi)可取得良好療效,但遠(yuǎn)期預(yù)后較差。故應(yīng)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予更可靠治療方案,以改善預(yù)后。鹽酸甲氯芬酯屬于腦細(xì)胞保護(hù)劑,可直接作用于患者大腦皮質(zhì),加快腦細(xì)胞功能活化,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。腦苷肌肽屬于促神經(jīng)功能修復(fù)的新型藥物,在腦血管疾病中應(yīng)用廣泛[6]。但關(guān)于兩者聯(lián)合在ACH 中的應(yīng)用價(jià)值仍缺乏循證依據(jù)?;诖耍狙芯砍醮螄L試將腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用治療ACH,結(jié)果顯示,觀察組不僅治療總有效率顯著提高,還可抑制炎性因子表達(dá),可見(jiàn)腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用療效顯著,降低炎癥反應(yīng)程度。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料選取2017年11月至2020年2月我院123例ACH患者,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組,各組41 例。3 組年齡、性別、出血部位、出血量、發(fā)病原因比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

    表1 3 組一般資料Tab.1 General information of 3 groups 例(%)

    1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查證實(shí)為ACH,且符合《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》中ACH 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估,包括病史、一般檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,特別是血常規(guī)、凝血功能和影像學(xué)檢查;患者及家屬均知情,簽訂知情承諾書。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)伴有顱內(nèi)血管畸形者;心肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能異常者;對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏或存在禁忌者;存在急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者;既往有腦卒中、腦外傷史者;合并惡性腫瘤者;伴有腦疝者;瀕臨死亡者。

    1.3 方法3 組均給予營(yíng)養(yǎng)支持、降低顱內(nèi)壓、控制血壓、利尿、調(diào)節(jié)酸堿及水電解質(zhì)平衡、腦保護(hù)劑及吸氧等常規(guī)治療。

    1.3.1 對(duì)照A 組予以腦苷肌肽(吉林振澳制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22025066,規(guī)格:10 mL),20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL,靜脈滴注,1 次/d。

    1.3.2 對(duì)照B 組予以甲氯芬酯(南京圣和藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20054399,規(guī)格:0.25 g),250 mg+5%葡萄糖注射液250 mL,靜脈滴注,1次/d。

    1.3.3 觀察組予以腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)合治療,腦苷肌肽治療方法同對(duì)照A 組,甲氯芬酯治療方法同對(duì)照B 組。3 組均持續(xù)治療2 周。

    1.4 檢測(cè)方法于兩組治療前和治療1、2 周后采集空腹靜脈血4 mL,離心處理,2 500 r/min,15 min,取上清液,保存于-70 ℃恒溫冰箱內(nèi),待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、血小板反應(yīng)蛋白1(thrombospondin 1,TSP-1)、血小板反應(yīng)蛋白2(thrombospondin 2,TSP-2)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)水平,試劑盒購(gòu)自法國(guó)梅里埃公司,所有操作符合規(guī)范。

    1.5 臨床病情程度評(píng)定患者在入院時(shí)使用NIHSS量表對(duì)每位患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)價(jià),分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重,NIHSS≤14 分為輕中度缺損,NIHSS≥15 分為重度缺損。

    1.6 觀察指標(biāo)(1)臨床療效。(2)3 組治療前和治療1、2周后絕對(duì)、相對(duì)腦水腫體積,行頭顱MRI 檢查,絕對(duì)腦水腫體積=腦水腫外緣體積-腦血腫體積;相對(duì)體積=腦水腫外緣體積/腦血腫體積。(3)3 組治療前和治療1、2 周后血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平。(4)3 組治療 前 和 治療1、2 周 后 血 清BDNF、NSE、NGF、GFAP 水平。(5)治療后隨訪4周,比較3 組治療前和治療后2、4 周NIHSS 評(píng)分、改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分,其中NIHSS 評(píng)分總分0~42 分,分值越低,提示神經(jīng)功能恢復(fù)越好;mRS 評(píng)分:0~6 分,分?jǐn)?shù)越高,預(yù)后越差。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比進(jìn)行描述,采用χ2檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 三組臨床療效比較觀察組治療總有效率(95.12%)高于對(duì)照A、B 組(75.61%、78.05%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)照A、B 組兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖1。

    圖1 3 組臨床療效Fig.1 Clinical efficacy of 3 groups

    2.2 三組絕對(duì)、相對(duì)腦水腫體積比較治療1、2 周后,觀察組絕對(duì)、相對(duì)腦水腫體積低于對(duì)照A、B 組(P<0.05),見(jiàn)表2。

    2.3 三組血清MMP-2/9、TSP-1/2 比較治療1、2周后,觀察組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平低于對(duì)照A、B 組(P<0.05),見(jiàn)表3。

    表2 3 組絕對(duì)、相對(duì)腦水腫體積對(duì)比Tab.2 Comparison of absolute and relative brain edema volume in 3 groups ±s

    表2 3 組絕對(duì)、相對(duì)腦水腫體積對(duì)比Tab.2 Comparison of absolute and relative brain edema volume in 3 groups ±s

    注:與同組治療前相比,aP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)觀察組比較,bP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照A 組比較,cP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照B 組比較,dP <0.05

    絕對(duì)腦水腫體積(cm3)治療前治療1 周后治療2 周后相對(duì)腦水腫體積治療前治療1 周后治療2 周后觀察組(n=41)17.82±1.65 11.54±0.89a 7.34±0.41a 1.69±0.32 0.72±0.25a 0.49±0.14a對(duì)照A 組(n=41)18.10±1.74 12.49±0.84ab 8.36±0.41ab 1.70±0.35 0.98±0.24ab 0.67±0.13ab對(duì)照B 組(n=41)17.69±1.64 12.22±0.80ab 8.28±0.45ab 1.65±0.34 0.94±0.27ab 0.65±0.15ab F 值0.640 13.768 73.461 0.253 12.491 20.292 P 值0.529<0.001<0.001 0.777<0.001<0.001

    2.4 三組神經(jīng)相關(guān)因子水平比較治療1、2周后,觀察組BDNF 水平高于對(duì)照A、B 組,NSE、NGF、GFAP 水平低于對(duì)照A、B 組(P<0.05),見(jiàn)表4。

    2.5 三組NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分比較治療后2、4 周,觀察組NIHSS、mRS 低于對(duì)照A、B 組(P<0.05),見(jiàn)表5。

    3 討論

    近年來(lái),隨著老齡化加劇,高血壓性腦出血、動(dòng)脈粥樣硬化性腦出血發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),且流行病學(xué)調(diào)查顯示,ACH 患者病死率高達(dá)40%,防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻[8-9]。研究表明,藥物治療是改善、維持ACH 患者神經(jīng)功能和生活自理能力的重要方式[10]。故積極探索合理、可靠的藥物治療方案至關(guān)重要。

    李艷艷等[11]報(bào)道顯示,針對(duì)ACH 患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予腦苷肌肽能提高療效,加快神經(jīng)功能恢復(fù)。張立明[12]研究表明,甲氯芬酯用于ACH 患者治療中具有明顯增效作用。在上述研究基礎(chǔ)上,本研究發(fā)現(xiàn),腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用治療ACH 療效顯著。分析原因,腦苷肌肽是一種復(fù)方制劑,主要成分為神經(jīng)節(jié)苷脂和多肽,可通過(guò)抑制興奮性氨基酸釋放,加快神經(jīng)元修復(fù),參與神經(jīng)組織分化、修復(fù)及再生[13]。腦苷肌肽還能提高血液載氧能力,清除局部腦組織氧自由基,為神經(jīng)功能恢復(fù)提供有利條件[14]。鹽酸甲氯芬酯屬于人工合成藥物,可清除氧自由基、減少蛋白質(zhì)交聯(lián),消除對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害,緩解炎癥反應(yīng),從而減輕腦出血、腦水腫狀態(tài);且鹽酸甲氯芬酯具有保護(hù)腦細(xì)胞作用,還可減少血漿內(nèi)纖維蛋白原含量,促進(jìn)其降解產(chǎn)物合成,達(dá)到改善腦循環(huán),降低血管阻力,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的目的[15]。故腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用可從不同途徑、機(jī)制強(qiáng)化療效。同時(shí),動(dòng)物試驗(yàn)表明,ACH 大鼠伴有神經(jīng)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象[16]。NSE 是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶;BDNF 屬于具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì),主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),兩者均可反映神經(jīng)功能缺損程度[17]。NGF、GFAP 亦是臨床常見(jiàn)神經(jīng)因子,在反映神經(jīng)功能改變中具有重要作用[18-19]。本研究表明,單獨(dú)應(yīng)用時(shí),腦苷肌肽對(duì)上述神經(jīng)因子的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于甲氯芬酯,可能與腦苷肌肽較強(qiáng)的神經(jīng)修復(fù)作用有關(guān)。兩者聯(lián)用則可顯著改善上述神經(jīng)因子,且明顯優(yōu)于兩者單獨(dú)應(yīng)用,提示應(yīng)將腦苷肌肽聯(lián)合甲氯芬酯作為ACH 患者優(yōu)先選擇治療方案。

    表3 3 組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平對(duì)比Tab.3 Comparison of serum MMP-2/9 and TSP-1/2 in three groups ±s

    表3 3 組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平對(duì)比Tab.3 Comparison of serum MMP-2/9 and TSP-1/2 in three groups ±s

    注:與同組治療前相比,aP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)觀察組比較,bP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照A 組比較,cP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照B 組比較,dP <0.05

    MMP-2(μg/mL)治療前治療1 周后治療2 周后MMP-9(μg/mL)治療前治療1 周后治療2 周后TSP-1(ng/mL)治療前治療1 周后治療2 周后TSP-2(ng/mL)治療前治療1 周后治療2 周后觀察組(n=41)73.78±10.52 58.51±9.27acd 48.47±8.36acd 221.49±21.84 138.34±15.63acd 69.29±10.27acd 155.86±9.25 126.94±8.96acd 113.25±8.54acd 146.94±9.82 112.47±8.76acd 98.25±8.12acd對(duì)照A 組(n=41)74.52±11.57 69.84±8.12abd 58.41±7.69abd 225.69±24.59 158.36±16.85abd 86.24±12.36abd 157.84±9.63 145.85±9.74abd 126.37±8.96abd 147.82±9.29 126.94±9.83abd 112.69±8.69abd對(duì)照B 組(n=41)75.34±10.82 64.12±9.84abc 53.76±8.69abc 224.36±22.16 149.32±13.26abc 78.36±11.26abc 156.84±8.52 137.41±9.12abc 119.69±9.12abc 145.27±9.41 119.85±9.01abc 105.36±8.74abc F 值0.207 15.873 14.874 0.360 17.560 22.983 0.481 42.730 22.394 0.761 59.560 29.436 P 值0.813<0.001<0.001 0.698<0.001<0.001 0.620<0.001<0.001 0.470<0.001<0.001

    表4 3 組神經(jīng)相關(guān)因子相關(guān)因子對(duì)比Tab.4 Comparison of nerve related factors among 3 groups ±s

    表4 3 組神經(jīng)相關(guān)因子相關(guān)因子對(duì)比Tab.4 Comparison of nerve related factors among 3 groups ±s

    注:與同組治療前相比,aP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)觀察組比較,bP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照A 組比較,cP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照B 組比較,dP <0.05

    BDNF(ng/mL)治療前治療1 周后治療2 周后NSE(μg/L)治療前治療1 周后治療2 周后NGF(μg/mL)治療前治療1 周后治療2 周后GFAP(ng/L)治療前治療1 周后治療2 周后觀察組(n=41)1.53±0.32 2.34±0.37acd 3.25±0.38acd 13.25±1.34 9.25±0.80acd 8.12±0.74acd 18.67±6.52 7.42±3.29acd 4.74±0.92acd 1.32±0.17 0.84±0.17acd 0.54±0.15acd對(duì)照A 組(n=41)1.47±0.35 2.16±0.40abd 2.94±0.45abd 13.29±1.40 9.76±0.80abd 8.94±0.79abd 19.12±6.37 9.42±3.51abd 6.29±1.25abd 1.35±0.14 0.95±0.14abd 0.78±0.13abd對(duì)照B 組(n=41)1.55±0.33 1.94±0.30abc 2.69±0.42abc 13.14±1.28 10.52±0.83abc 9.45±0.78abc 18.94±6.12 12.07±3.69abc 7.16±1.31abc 1.33±0.16 1.05±0.12abc 0.85±0.14abc F 值0.639 12.759 18.498 0.138 25.515 31.110 0.052 18.205 44.806 0.387 21.576 55.107 P 值0.530<0.001<0.001 0.872<0.001<0.001 0.949<0.001<0.001 0.680<0.001<0.001

    表5 3 組NIHSS、mRS 評(píng)分對(duì)比Tab.5 Comparison of NIHSS,mRS scores of three groups±s

    表5 3 組NIHSS、mRS 評(píng)分對(duì)比Tab.5 Comparison of NIHSS,mRS scores of three groups±s

    注:與同組治療前相比,aP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)觀察組比較,bP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照A 組比較,cP <0.05;與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照B 組比較,dP <0.05

    (n=41) 對(duì)照A 組(n=41) 對(duì)照B 組(n=41)F 值P 值7±2.1414.62±2.0914.57±2.190.1570.855 NIHSS 評(píng)分治療前治療后2 周治療后4 周mRS 評(píng)分治療前治療后2 周治療后4 周觀察組14.3 7.52±0.83a 4.13±0.76a 4.78±0.12 3.14±0.20a 2.21±0.11a 9.25±0.84ab 6.01±0.74ab 4.75±0.14 3.34±0.21ab 2.54±0.15ab 9.49±0.86ab 6.14±0.82ab 4.74±0.13 3.40±0.24ab 2.59±0.17ab 66.583 86.573 1.047 16.088 85.581<0.001<0.001 0.354<0.001<0.001

    研究[20]證實(shí),ACH發(fā)生與進(jìn)展由多種分子機(jī)制共同參與,其中MMPs 與TSP 可能發(fā)揮重要作用。MMP-2、MMP-9 可通過(guò)降解血管基底膜、遷移中性粒細(xì)胞,加重局部腦組織炎癥反應(yīng),造成血腦屏障受損,從而引發(fā)腦水腫,導(dǎo)致腦出血病情惡化[21]。TSP-1、TSP-2 屬于調(diào)節(jié)型基質(zhì)糖蛋白有關(guān)家族成員,主要由被激活的內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元分泌,有關(guān)文獻(xiàn)指出,ACH 患者因受到病變區(qū)域環(huán)境刺激,會(huì)明顯增加TSP-1、TSP-2分泌量[22]。本研究發(fā)現(xiàn),腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用能顯著降低血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平。分析原因,可能是由于腦苷肌肽具有修復(fù)神經(jīng)元、加快神經(jīng)組織再生、加速腦組織新陳代謝作用;鹽酸甲氯芬酯可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立,增加腦細(xì)胞血管網(wǎng),兩者聯(lián)用可共同發(fā)揮改善中樞神經(jīng),減輕腦水腫,促進(jìn)病情改善作用,從而降低血清MMP-2/9、TSP-1/2水平,進(jìn)一步減輕神經(jīng)功能損傷,加快ACH 病情轉(zhuǎn)歸。此外,本研究于治療后隨訪4 周,發(fā)現(xiàn)觀察組治療后2、4 周NIHSS、mRS 低于對(duì)照A、B 組,表明腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用不僅可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),改善預(yù)后情況。但本研究選取樣本量較少,可能造成數(shù)據(jù)偏移,需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步分析與探究。

    綜上可知,腦苷肌肽與甲氯芬酯聯(lián)用治療ACH 療效顯著,可通過(guò)調(diào)節(jié)血清MMP-2/9、TSP-1/2水平、調(diào)節(jié)神經(jīng)相關(guān)因子促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),改善預(yù)后。

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