幽門螺旋桿菌感染對妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的影響

范夢迪 李青菊 李俊 付威

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院（鄭州450014）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發(fā)現(xiàn)或首次診斷的糖耐量異常疾病。據(jù)報道，我國GDM 的發(fā)病率約為12.8% ～16.7%［1］。GDM 患者可因孕期血糖控制不佳或者血糖監(jiān)測不嚴(yán)密，母兒并發(fā)癥明顯增加［2-3］。幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是消化系統(tǒng)最常見的感染菌，全世界約一半的人受到Hp的影響，且在發(fā)展中國家的比例更高［4］。近年研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與糖尿病有一定的關(guān)系［5-6］，國內(nèi)外研究提示GDM 患者中Hp 的感染率明顯升高［7］，且Hp 感染可通過不同的作用機制參與妊娠期疾病的發(fā)病過程。GDM 患者Hp 感染對母兒的不良影響可能比單一疾病影響更大，因此，更應(yīng)該引起臨床醫(yī)師重視。本研究采用前瞻性、病例對照研究，探討Hp感染對GDM患者妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取2019年1月至2020年1月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)檢的孕婦179 例，根據(jù)孕24 ～28 周OGTT 試驗結(jié)果，將其分為對照組（n= 113）和GDM 組（n= 66）。GDM 組孕婦根據(jù)Hp 的檢測結(jié)果分為Hp 陽性組和Hp 陰性組兩個亞組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：GDM 的診斷符合2014年版（中國）妊娠合并糖尿病診治指南［8］。所有入組的孕婦均為第一胎第一產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非自然妊娠；（2）有習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形等不良孕史；（3）雙胎、多胎妊娠；（4）高齡產(chǎn)婦；（5）嚴(yán)重的肝腎、心功能不全；（6）曾行胃腸切除手術(shù)；（7）有吸煙史，家族病、遺傳病史；（8）整個孕期血糖控制不達(dá)標(biāo)者（控制目標(biāo)：FPG ≤5.3 mmol/L，1 h PG ≤7.8 mmol/L，2 h PG ≤6.7 mmol/L），以及分娩前HbA1C ≥6.0%。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試對象知情同意，并簽署臨床研究知情同意書。

1.2 Hp 檢測方法入組孕婦于次日清晨空腹抽肘靜脈血2 ～5 mL，置于干燥試管，待凝固后離心分離血清，于-20 ℃冰箱保存，采用ELISA 檢測血清中多種HplgG 抗體，包括細(xì)胞毒（CagA）、空泡毒（VacA）和尿素酶亞單位A 和B 抗體。Hp 抗體分型檢測試劑盒來源于深圳市伯勞特生物制品有限公司。因所有孕婦均未進(jìn)行Hp 感染的根除治療，故其中任意一項lgG 陽性即可診斷為Hp 感染。比較對照組及GDM 組Hp 的感染率。

1.3 臨床資料收集所有入組的GDM 患者參加我院產(chǎn)科門診的“GDM 一日門診”管理，并在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下學(xué)習(xí)食物交換份額、血糖監(jiān)測和運動方法基本知識。飲食運動控制血糖仍不達(dá)標(biāo)者給予胰島素治療，隨訪GDM 組孕婦直至分娩結(jié)束（血糖控制不達(dá)標(biāo)者予以排除，共排除11 例孕婦）。對比GDM 組中Hp 陽性組與Hp 陰性組兩亞組的妊娠結(jié)局。收集GDM 患者圍保過程中的孕周、體質(zhì)量、血壓、心率、肝功能、腎功能、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、是否有妊娠劇吐、是否終止妊娠及終止妊娠的孕周，新生兒發(fā)育情況（包括胎兒頭圍、腹圍、股骨長），新生兒體質(zhì)量、身長及所有圍保就診記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hp 感染率的比較對照組總Hp 和Ⅰ型Hp 的感染率分別為33.63%和21.23%，GDM 組總Hp 和Ⅰ型的感染率分別為57.58%和37.87%，GDM組總Hp 和Ⅰ型Hp 感染率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組Hp感染率的比較Tab.1 Comparison of Hp infection rate between the two groups例（%）

2.2 入組時、妊娠中晚期、分娩前GDM 患者一般資料比較入組時、分娩前GDM-Hp 陽性組孕婦的年齡、肝腎功能、Hb、PLT、血壓與GDM-Hp 陰性組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。GDM-Hp 陽性組孕婦整個孕期的FPG、餐后血糖、HbA1C 與GDM-Hp 陰性組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2-4。

表2 入組時GDM患者的一般資料對比Tab.2 Comparison of general clinical data of the GDM patients±s

表2 入組時GDM患者的一般資料對比Tab.2 Comparison of general clinical data of the GDM patients±s

注：AST 谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT 谷丙轉(zhuǎn)氨酶；Alb 血清白蛋白；Cr 肌酐；UREA 尿素；FPG 空腹血糖；1 h PG 餐后1 h 血糖；2 h PG 餐后2 h 血糖

項目GD（M-n H=p 3陽8）性組GD（M-n H=p 2陰8）性組t 值P 值年齡（歲）29.55±2.7429.71±2.91-0.2300.819 ALT（U/L）AST（U/L）Alb（g/L）Cr（μmmol/L）UREA（mmol/L）FPG（mmol/L）1 h PG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）17.73±7.90 17.50±4.54 37.64±3.34 40.82±7.58 2.89±0.66 4.61±0.51 10.07±1.19 8.28±1.42 18.67±6.61 18.03±3.83 38.65±4.28 41.92±6.25 2.62±0.54 4.54±0.54 9.64±1.50 8.19±1.54-0.512-0.505-1.073-0.618 1.780 0.557 0.069 0.726 0.611 0.616 0.287 0.539 0.080 0.579 0.197 0.801

2.3 GDM 組患者妊娠結(jié)局的比較在GDM 患者中，Hp 陽性組分娩孕周、孕末胎兒頭圍、腹圍、新生兒體重、身長顯著低于Hp 陰性組（P＜0.05）；Hp陽性組妊娠劇吐（HG）、子癇前期（PE）、早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生率顯著高于Hp 陰性組（P＜0.05）。見表5。

表3 妊娠中晚期GDM 患者血糖比較Tab.3 Comparison of blood glucose in GDM patients in the middle and late pregnancy±s

表3 妊娠中晚期GDM 患者血糖比較Tab.3 Comparison of blood glucose in GDM patients in the middle and late pregnancy±s

注：HbA1C，糖化血紅蛋白

GDM-Hp 陽性組GDM-Hp 陰性組項目FPG（mmol/L）1 h PG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1C（%）（n=38）4.27±0.28 7.10±1.15 6.50±1.03 5.01±0.37（n=28）4.29±0.31 7.57±1.28 6.58±1.18 5.02±0.35 t 值-0.204-1.131-0.245 0.956 P 值0.811 0.196 0.807 0.913

表4 分娩前GDM 患者一般臨床資料對比Tab.4 Comparison of general clinical data of the GDM patients before delivery±s

表4 分娩前GDM 患者一般臨床資料對比Tab.4 Comparison of general clinical data of the GDM patients before delivery±s

注：SBP 收縮壓；DBP 舒張壓；Hb 血紅蛋白；PLT 血小板

項目GDM-Hp 陽性組GDM-Hp 陰性組t 值P 值SBP（mmHg）DBP（mmHg）ALT（U/L）AST（U/L）Alb（g/L）Cr（μmmol/L）UREA（mmol/L）FPG（mmol/L）HbA1C（%）Hb（g/L)PLT（109/L）（n=38）119.15±11.66 79.22±8.22 16.07±11.36 19.92±5.99 35.44±3.56 44.68±8.93 3.37±0.99 4.72±0.67 5.15±0.37 119.28±9.61 217.47±55.74（n=28）117.04±10.55 79.48±7.84 14.50±7.53 17.71±4.94 34.71±3.23 44.28±5.26 3.33±0.93 4.55±0.92 5.07±0.31 120.42±10.50 217.71±43.48 0.962-0.168 0.639 1.426 0.855 0.210 0.175 0.899 0.909-0.457-0.019 0.338 0.867 0.525 0.159 0.396 0.834 0.862 0.372 0.367 0.649 0.985

表5 GDM 組患者妊娠結(jié)局比較Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes in GDM patients

4 討論

LANCIERS 等［9］在1999年首先發(fā)現(xiàn)孕期婦女可能對Hp 更易感。AZAMI 等［10］的薈萃分析顯示，全世界孕婦中Hp 的感染率為46%（95%CI：38%～54%）。本研究共納入179 例妊娠婦女，Hp 陽性者76 例，Hp 總感染率為42.45%，與上述感染率基本接近。CARDAROPOLI 等［7］的一項前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，Hp 在GDM 患者中的感染率較正常妊娠婦女明顯升高，且矯正混雜因素后，差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中GDM 組的Hp 感染率顯著高于對照組（57.57%vs. 33.62%，P＜0.05），說明GDM 患者較正常妊娠婦女對Hp 更易感，與上述研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示Hp 感染可影響GDM 患者的不良妊娠結(jié)局，與相關(guān)研究結(jié)果一致［11-12］，另一方面，GDM 與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系也是明確的［2-3］，可能導(dǎo)致母親流產(chǎn)、早產(chǎn)，妊娠高血壓綜合征，感染，羊水過多，酮癥酸中毒以及巨大兒、胎兒生長受限，胎兒畸形、死亡等，嚴(yán)重影響母嬰健康。因此對于Hp 陽性的GDM 患者來說，同時受到2 種疾病的影響，其妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險較正常妊娠婦女以及單患GDM 或單患Hp 感染要顯著增加，因此更應(yīng)該受到臨床醫(yī)師的重視。

Hp 致病作用所產(chǎn)生的毒力因子以CagA 蛋白和VacA 蛋白為主要標(biāo)志，根據(jù)Hp 菌株CagA 蛋白的有無，將其分為兩型：Ⅰ型：高毒力株，有CagA；Ⅱ型：無CagA。本研究結(jié)果顯示Ⅰ型Hp 的感染與不良妊娠結(jié)局關(guān)系更密切，其原因是感染Ⅰ型Hp后易引起十二指腸潰瘍、胃癌及胃外疾?。?3］，而感染Ⅱ型后一般不易引起疾病。本研究采用血清學(xué)檢測的方法來進(jìn)行Hp 診斷，是因為它操作簡單，成本低廉，且為無創(chuàng)性診斷。血清學(xué)檢查是利用免疫酶法檢測特異性HpIgG 抗體，可能代表當(dāng)前的感染，也可能代表先前的暴露［14］，因此可能出現(xiàn)假陽性，造成實驗誤差。但大部分孕婦未進(jìn)行Hp感染的根除治療，且血清學(xué)檢測的敏感性和特異性均較高，分別為80%～100%和69%～95%［15］，因此血清學(xué)檢測是妊娠期Hp 感染診斷的首選方法。

關(guān)于Hp 感染導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的可能機制如下所述：由于孕婦體液積聚，免疫耐受性和類固醇激素變化使妊娠早期胃酸產(chǎn)生減少［16］，可導(dǎo)致潛伏性的Hp 激活，從而加劇惡心和嘔吐癥狀，導(dǎo)致妊娠劇吐；孕期母體長期劇烈的惡心、嘔吐導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)攝取不足，再加上缺鐵性貧血的影響，最終導(dǎo)致胎兒生長受限。Hp 毒力因子CagA 在體外與胎盤組織發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤異常［17］，且這些抗體主要識別定位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的抗原［18］，從而導(dǎo)致全身性的內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致子癇前期［19］。因此，CagA 陽性的Hp 菌株感染不僅加劇了母體自身炎癥反應(yīng)，更導(dǎo)致了子癇前期典型的胎盤異常。此外，胎盤功能障礙是妊娠疾病重要的特征，還可能導(dǎo)致流產(chǎn)和胎兒生長受限。

總之，Hp 感染和GDM 在妊娠婦女中很常見，兩者共患對母兒的危害高于單一疾病，更應(yīng)該引起重視。以往研究主要集中在Hp 感染對糖尿病的影響［5-6］以及Hp 感染對妊娠的影響［20］，本研究的創(chuàng)新點在于（1）首次在GDM 患者中進(jìn)行Hp 的相關(guān)研究；（2）初步研究探討Hp 感染對GDM 患者妊娠結(jié)局的影響。本研究同時存在不足之處：Hp感染的診斷未采用金標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行Hp 的根除治療組與未根除治療組妊娠結(jié)局差異的研究。后期研究將進(jìn)一步完善實驗，得到更可靠的結(jié)果。