β-環(huán)糊精6位修飾衍生物的研究進展

李紫沁，賀 穎，姚 輝，韓 雪，張玉玲，邱 能

（成都理工大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院化工制藥系，四川 成都 610059）

環(huán)糊精(Cyclodextrin)簡稱CD ，是由環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉、糖原、寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的一組環(huán)狀低聚糖[1]。CD能與多種化合物形成包合物，從而提高包合物中客體分子的水溶性、穩(wěn)定性和抗氧化、抗光解能力，降低毒副作用，同時能使客體分子達到緩釋的效果[2]。

環(huán)糊精主要有α、β 、γ 三類[3-4]，具有獨特的空腔結(jié)構(gòu)，并且內(nèi)部疏水。脂溶性藥物進入空腔后，依賴范德華力或氫鍵與CD形成穩(wěn)定包合物后[5]，能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高藥物的生物利用度[6]。其中β-CD空腔的內(nèi)徑大小適中，應(yīng)用最為廣泛[7]，但其水溶性較低，在強酸環(huán)境下易裂解[8]，因缺乏與金屬離子配位的鍵合位點，不能對金屬離子進行識別，從而限制了β-CD的應(yīng)用。

要改善β-CD的性能，拓展其應(yīng)用范圍，可在2-、3-、6-羥基上進行可變?nèi)〈?。由?-羥基的反應(yīng)活性最高，目前研究最多的是6位羥基取代[9]。與β-CD相比，6位單取代衍生物可以增強藥物的包合作用，更適合作為藥物載體、稀釋劑等[10]。本文就近年來β-CD的6位酯類衍生物、醚類衍生物、氨基類衍生物、酰胺類衍生物等的制備方法進行了總結(jié)。

1 β-CD的6位單取代

1.1 β-CD 的6位單取代酯類衍生物

β-CD的 6位單取代酯類衍生物是指β-CD的第6位羥基發(fā)生酯化反應(yīng)后形成的酯類衍生物。β-CD的 6位單取代酯類衍生物[11-12]具有取代易定位、結(jié)構(gòu)可控、易于分離等優(yōu)勢。

1.1.1 單-6(3-丙烯醛)-β-CD

許志剛等[13]以β-CD為母體化合物，在堿性水溶液中與丙烯酰氯反應(yīng)，得到單-6(3-丙烯醛)-β-CD，該反應(yīng)的產(chǎn)率為62.5%。該合成具有制備簡單、反應(yīng)易控制的優(yōu)點，且產(chǎn)物有著良好的水溶性。合成路線見圖1。

圖1 單-6(3-丙烯醛)-β-CD的合成路線

1.1.2 單-6-脫氧-對甲苯磺?；?β-CD

孫靜等[14]將乳狀的β-CD與對甲苯磺酰氯在堿性環(huán)境下反應(yīng)3h，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，過濾除去不溶物后濾液冷藏。過濾后，用蒸餾水溶解后重結(jié)晶，真空干燥得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為33.2%。合成方法雖然產(chǎn)率較低，但操作簡單安全，且能夠回收未反應(yīng)的對甲苯磺酰氯。韓清華等[15-16]將β-CD溶解于堿性溶液中，先加入對甲苯磺酰氯反應(yīng)2h，再加入對甲苯磺酰氯反應(yīng)3h。之后抽濾分離產(chǎn)物，產(chǎn)率達到46.2%。

圖2 單-6-氧-對甲苯磺?；?β-CD的合成路線

1.1.3 乙氧羰基化-β-CD

張毅民等[17]在碳酸鉀的作用下，用碳酸二乙酯與β-CD發(fā)生反應(yīng)，合成乙氧羧基化-β-CD。由實驗可知，在DEC與β-CD的質(zhì)量比20.2∶1、反應(yīng)8.5h的條件下，產(chǎn)率最高為98%。合成路線見圖3。

圖3 乙氧羰基化-β-CD的合成路線

相較于傳統(tǒng)的合成反應(yīng)采用有毒的羧基化試劑[18]，該合成反應(yīng)使用的試劑DEC相對更加綠色安全。該合成法利用工藝模型，研究了不同因素對收率的影響，從而優(yōu)化了合成路線。

1.1.4 十二烯基琥珀酸CD酯

安英杰等[19]將β-CD溶于蒸餾水后加入碳酸鈉，并調(diào)節(jié)pH至8.5，加入十二烯基琥珀酸酐（DDSA）充分反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH至中性，用乙醇水溶液萃取、洗滌、抽濾、干燥后，得到十二烯基琥珀酸CD酯，合成路線見圖4。該產(chǎn)品在食品、日化、微膠囊等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

圖4 十二烯基琥珀酸CD酯的合成路線

1.1.5 順丁烯二酸-β-CD酯

李詠富等[20]采用半干反應(yīng)法，將β-CD、順丁烯二酸、次亞磷酸鈉依次加入耐壓瓶內(nèi)，加入阻聚劑4-甲氧基酚充分反應(yīng)后，得到順丁烯二酸-β-CD酯。合成路線見圖5。

圖5 順丁烯二酸-β-CD酯的合成路線

1.2 β-CD的6位單取代醚類衍生物

β-CD的6位單取代醚類衍生物是指β-CD第6位羥基與另一個含有羥基的化學(xué)物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，變?yōu)槊焰I。β-CD的醚類衍生物的溶解性顯著增強。目前該類衍生物廣泛應(yīng)用在藥物制劑和分離科學(xué)等領(lǐng)域。

1.2.1 磺丙基醚-β-CD

李夏陽等[21]為了解決傳統(tǒng)合成方法中的操作危險、副產(chǎn)物多、產(chǎn)物不純等問題，設(shè)計了3種新型合成路線(圖6)。

三步合成法：以β-CD和1,3-苯磺內(nèi)酯為原料，在水浴加熱條件下，分3次加入堿，并嚴格控制堿的用量，得到磺丙基醚-β-CD。

微波協(xié)同合成法：微波輻射手段可使能量分布均勻，避免了高溫對產(chǎn)物的分解，并且顯著縮短反應(yīng)時間。此方法可以有效減少副產(chǎn)物生成，從而提高產(chǎn)物收率。

堿性電解水催化合成法：將β-CD完全溶解于堿性電解水相中，在較低功率下反應(yīng)后，再調(diào)回原功率反應(yīng)，得到均相產(chǎn)品液。

圖6 磺丙基醚-β-CD的合成路線

1.2.2 磺丁基醚-β-CD

張毅民等[22]將β-CD溶于堿性溶液中與1,4-丁磺內(nèi)酯反應(yīng)，將pH控制在9～11，反應(yīng)完成后調(diào)節(jié)pH至中性。反應(yīng)液經(jīng)脫鹽、濃縮及分離純化后，經(jīng)噴霧干燥得到磺丁基醚-β-CD，產(chǎn)率達到85%，合成路線見圖7。該反應(yīng)是在水相體系中采用分步加堿的方式進行，過程用堿量少，條件溫和，后處理簡單，符合綠色工藝發(fā)展的特點。

圖7 磺丁基醚-β-CD的合成路線

1.2.3 磺烷基醚-β-CD

宋愛晶等[23]將氫氧化鈉溶于水中制備成高堿溶液，再加入β-CD，劇烈攪拌后與磺內(nèi)酯反應(yīng)。用鹽酸將pH調(diào)至中性，濾液經(jīng)冷凍干燥后得到磺烷基醚-β-CD。合成路線見圖8。

圖8 磺烷基醚-β-CD的合成路線

1.2.4 胺乙基-β-CD

劉慧君[24]采用2-氯乙胺鹽酸鹽在堿性環(huán)境中與β-CD反應(yīng)的方法，合成了胺乙基-β-CD[25]。合成路線見圖9。該方法安全，簡單易行，所用時間少，成本低，提高了利用價值。

圖9 胺乙基-β-CD的合成路線

1.3 β-CD 的6位單取代氨基類衍生物

β-CD的 6位單取代氨基類衍生物是指-CD的第6位羥基發(fā)生了基團轉(zhuǎn)化，變成氨基，形成了氨基類衍生物。經(jīng)過氨基修飾的β-CD活性增強，有利于后續(xù)進一步的修飾，β-CD氨基類衍生物可以作為一個中間體，得到最后需要的產(chǎn)品。

1.3.1 單-6-脫氧-6-氨基-β-CD

Vijay Vilas Shinde等[26]將β-CD與甲苯磺酰咪唑在堿性條件下反應(yīng)后，再加入氯化銨，得到單-6-脫氧-鄰甲苯磺?；?β-CD，然后加入氨水繼續(xù)反應(yīng)，得到單-6-脫氧-6-氨基-β-CD，總收率為39.49%，合成路線見圖10。該反應(yīng)步驟簡單，反應(yīng)物安全，但是產(chǎn)率較低。修飾后的β-CD價格便宜，穩(wěn)定性高，可重復(fù)使用，可以作為超分子有機催化劑。

圖10 單-6-脫氧-6-氨基-β-CD的合成路線

Temimi等[27]將單-6-氧-對甲苯磺?；?β-CD溶解在80℃水中回流過夜，冷卻至室溫后，倒入丙酮中離心，真空干燥一夜，得到產(chǎn)物單-6-氧-對甲苯磺?；?β-CD，再加入疊氮化鈉、甲酸銨反應(yīng)，得到單-6-脫氧-6-氨基-β-CD，合成路線見圖11。

圖11 單-6-脫氧-氨基-β-CD的合成路線

1.3.2 葉酸-胺基-β-CD

韓彬等[28]將葉酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入NHS和DCC攪拌，隨即向反應(yīng)液中加入單-6-氨基-β-CD和吡啶，充分反應(yīng)后得到產(chǎn)物葉酸-胺基-β-CD。合成路線見圖12。

1.4 β-CD的 6位羥基被OTS活化后的單取代衍生物

圖12 葉酸-胺基-β-CD的合成路線

β-CD 的6位羥基活性較大，易發(fā)生取代，用OTS活化β-CD，可得到單-6-脫氧-對甲苯磺酰基-β-CD，然后再與含氨基的化合物進行反應(yīng)，可得到氨基類衍生物，其水溶性增強，應(yīng)用廣泛。

1.4.1 單(6-乙二胺-去氧)-β-CD

馮鋒等[29]將單-6-氧-對甲苯磺?；?β-CD[30-31]加入乙二胺中，攪拌溶解后升溫至80℃，反應(yīng)后減壓蒸除溶劑。將所得固體溶解在熱水中，攪拌的同時加入丙酮，過濾收集白色沉淀，提純，得到單(6-乙二胺-去氧)-β-CD，產(chǎn)率為80.3%，合成路線見圖13。

圖13 單（6-乙二胺-去氧）-β-CD的合成路線

張淼等[32]使用相同的原料進行反應(yīng)，唯一不同的是在75～80℃溫度下反應(yīng)，該反應(yīng)的產(chǎn)率為81.5%。

1.4.2 葉酸-乙二胺基-β-CD

韓彬等[28]將葉酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入NHS和DCC并攪拌，隨即向反應(yīng)液加入單-6-脫氧-乙二胺-β-CD和吡啶發(fā)生反應(yīng)，生成葉酸-乙二胺基-β-CD。

圖14 葉酸-乙二胺基-β-CD的合成路線

1.4.3 UPA -β-CD

趙楠等[33]以DMF為溶劑，6-乙二胺-β-CD和馬來酸酐為原料，反應(yīng)4h后，用三氯甲烷沉淀，丙酮洗滌，干燥后得到UPA-β-CD，產(chǎn)率為70%，合成路線見圖15。該產(chǎn)物在酸性環(huán)境下的溶解性強，手性拆分方便。

1.4.4 單6-丙烯?；∠闼?β-CD

圖15 UPA-β-CD的合成路線

朱玭玭等[34]將單-6-乙二胺-β-CD、丙烯?；∠闼岷?-羥基苯并三唑溶解于DMF中，加入N,N-二異丙基乙胺 DIPEA和 1- (3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，反應(yīng)后經(jīng)抽濾、純化、干燥，得到單6-丙烯?；∠闼?β-CD，產(chǎn)率為80%，合成路線見圖16。該方法具有反應(yīng)徹底、產(chǎn)物易分離提純、產(chǎn)率高的優(yōu)點。

圖16 單6-丙烯酰化丁香酸-β-CD的合成路線

1.4.5 生物素修飾的β-CD

Yong Chen等[35]將生物素和1-羥基苯并三唑溶解于干燥的DMF中，在冰浴中攪拌0.5h，然后加入單-6-脫氧-6-乙二胺-β-CD和N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，再緩慢滴加干燥的DMF，干燥后得到生物素修飾的β-CD，合成路線見圖17。

圖17 生物素修飾的β-CD合成路線

1.4.6 單6-丙烯酰乙二胺-β-CD

朱玭玭等將單6-乙二胺β-CD溶解在1-羥基苯并三唑中，再依次加入丙烯酸、N, N-二異丙基乙胺 和 1- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，反應(yīng)后經(jīng)抽濾、純化、干燥，得到單6-丙烯酰乙二胺-β-CD，產(chǎn)率為88%，合成路線見圖18。與傳統(tǒng)路線[36]相比，本反應(yīng)的效率得到了顯著提升。

圖18 單6-丙烯酰乙二胺-β-CD的合成路線

1.4.7 單-6-脫氧-二乙烯三胺-β-CD

韓彬等[28]將單-6-氧-對甲苯磺?；?β-CD在75℃下與干燥處理后的乙二烯三胺反應(yīng)，生成單-6-脫氧-二乙烯三胺-β-CD，產(chǎn)率為70%，合成路線見圖19。

1.4.8 葉酸-二乙烯三胺基-β-CD

圖19 單-6-脫氧-二乙烯三胺-β-CD的合成路線

張淼等[32]在氮氣保護下，將葉酸在二甲基亞砜中充分溶解后，加入NHS和DCC，在30℃避光攪拌2h，再加入用干燥的吡啶溶解的單-6-脫氧-二乙烯三胺-β-CD，繼續(xù)在30℃下避光反應(yīng)40h。結(jié)束后過濾不溶副產(chǎn)物DCU，減壓蒸餾去除吡啶。丙酮中析出產(chǎn)物，過濾得到粉末狀固體，用丙酮洗滌，45℃真空干燥，得到葉酸-二乙烯三胺基-β-CD，合成路線見圖20。

圖20 葉酸-二乙烯三胺基-β-CD的合成路線

1.4.9 單-6-脫氧-三乙烯四胺-β-CD

韓彬等將單-6-氧-對甲苯磺酰基-β-CD在75℃下與干燥處理后的三乙烯四胺反應(yīng)，生成單-6-脫氧-三乙烯四胺-β-CD，產(chǎn)率為70%，合成路線見圖21。

圖21 單-6-脫氧-三乙烯四胺-β-CD的合成路線

1.4.10 葉酸-三乙烯四胺基-β-CD

韓彬等[28]將葉酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入NHS和DCC攪拌，隨即向反應(yīng)液中加入單-6-脫氧-三乙烯四胺-β-CD和吡啶，充分反應(yīng)后得到葉酸-三乙烯四胺基-β-CD，合成路線見圖22。

圖22 葉酸-三乙烯四胺基-β-CD的合成路線

1.5 β-CD的 6位單取代氨基酸類衍生物

β-CD的6位羥基與氨基酸反應(yīng)，得到含氨基的化合物修飾的衍生物，再加入化合物對氨基進行修飾，得到β-CD的6位單取代氨基修飾類衍生物，增強了其在酸性溶劑中的水溶性。

1.5.1 L-精氨酸-β-CD

趙美霞等[37]將L-精氨酸、單-（6-O-對甲苯磺?；?β-CD、水和三乙醇胺的混合溶液在氮氣保護下，加熱到85℃反應(yīng)24h，冷卻重結(jié)晶后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為35.2%，合成路線見圖23。此方法將氨基酸與CD進行連接，能用于研究水溶液中的分子識別、包合作用實質(zhì)、分子的自組裝等內(nèi)容[38]。

圖23 L-精氨酸-β-CD的合成路線

1.5.2 單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD

吳磺溢等[39-40]以單-(6-O-對甲苯磺?；?-β-CD為原料，與L-絲氨酸、L-蘇氨酸和L-酪氨酸發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到了3種氨基酸改性的β-CD衍生物單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD，其產(chǎn)率分別為22%、25%、29%，合成路線見圖24。

圖24 單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD的合成路線

1.6 β-CD的6位單取代酰胺類衍生物

1.6.1 α-FACD、γ-FACD、FA-diCD

Juan-Juan Yin等[41]在葉酸的混合物中加入DCC、NHS、DMF，在黑暗中保持3h后加入單-6-脫氧-6-氨基-β-CD、吡啶進行反應(yīng)。反應(yīng)后過濾得到沉淀物，用乙腈、乙酸乙酯和乙醇洗滌后，得到3種產(chǎn)品α-FACD、γ-FACD、FA-diCD，產(chǎn)率分別為41.6%、11.4%、7.1%，合成路線見圖25。

圖25 α-FACD、γ-FACD、FA-diCD的合成路線

1.6.2 雙氯芬酸-β-CD

Vieira等[42]采用兩步法合成，首先對β-CD甲?；玫絾?6-脫氧-對甲苯磺?；?β-CD，然后在微波下對雙氯芬酸鈉進行核物質(zhì)取代，得到雙氯芬酸-β-CD。合成路線見圖26。

圖26 雙氯芬酸-β-CD的合成路線

1.7 其它類β-CD的6位單取代衍生物

1.7.1 單-6-去氧-碘代-β-CD

張淼等將單-6-脫氧-對甲苯磺?；?β-CD和碘化鉀放入圓底燒瓶，加入DMF加熱攪拌，在90℃反應(yīng)5h后，減壓蒸餾除去溶質(zhì)，用丙酮除去未反應(yīng)完的KI，抽濾得到固體，80℃下真空干燥12h，得到單-6-去氧-碘代-β-CD，產(chǎn)率為81%，合成路線見圖27。

圖27 單-6-去氧-碘代-β-CD的合成路線

1.7.2 6-氧-烯丙基-β-CD

朱玭玭等將β-CD溶于無水DMF中，冰水浴下加入氫化鈉后攪拌1h，再逐滴加入3-溴丙烯，室溫反應(yīng)7h。將反應(yīng)液分散在丙酮中，抽濾、干燥后得到6-氧-烯丙基-β-CD，合成路線見圖28。利用親核反應(yīng)來合成以雙取代為主的6-氧-烯丙基-β-CD，方法操作簡單，耗時短。

圖28 6-氧-烯丙基-β-CD的合成路線

1.7.3 手性吡咯烷官能團修飾β-CD

翟琳等[43]在氮氣保護下，將單-(6-脫氧-對甲苯磺?；?-β-CD懸浮于干燥的DMF中，升溫后加入手性吡咯烷，側(cè)鏈反應(yīng)后加入氫氧化鈉，再將混合物倒入丙酮溶液中，析出白色沉淀，過濾后得到手性吡咯烷官能團修飾的β-CD[44]，產(chǎn)率為67%，合成路線見圖29。

圖29 手性吡咯烷官能團修飾β-CD的合成路線

1.7.4 單-(6-鄰氨基苯甲酸-6-脫氧)-β-CD

周興龍等[45]在氮氣保護下，將DMF、鄰氨基苯甲酸、碳酸鈉和單-(6-脫氧-對甲苯磺酰基)-β-CD在85℃下反應(yīng)12h后，用丙酮洗滌、DMF洗脫后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為82%，合成路線見圖30。產(chǎn)物能夠在水相中高效催化Heck偶聯(lián)反應(yīng)，能應(yīng)用于綠色環(huán)保催化反應(yīng)中。

圖30 單-(6-鄰氨基苯甲酸-6-脫氧)-β-CD的合成路線

2 結(jié)論

利用化學(xué)方法對β-CD 的6位進行修飾，可得到一系列的β-CD衍生物，從而改善CD的理化性質(zhì)，擴大其在食品、環(huán)境、化工、農(nóng)藥、醫(yī)藥學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用范圍[46]。目前對CD的修飾方法有[47-48]：①直接修飾羥基；②將羥基選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H核活性的基團，再進行修飾；③將羥基選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)榭呻x去基團，再進行修飾；④其他特殊化修飾。

對β-CD 的6位羥基進行修飾，可提高β-CD的水溶性和包合能力，擴大β-CD及其衍生物在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用[49]。β-CD及其衍生物的包合藥物可用于治療阿爾茲海默癥、癌癥等多種疾病。

目前6-β-CD的衍生物種類繁多，主要包含醚類、酯類、氨基類和酰胺類等。研究者開發(fā)了各種制備方法，但是這些制備方法很多還不夠成熟，存在產(chǎn)率較低、制備周期長、所用試劑危險性較大等問題。因此對β-CD進行修飾，需要進一步對其制備方法進行改進，以提高產(chǎn)率，找到更綠色、環(huán)保、安全的制備方法。隨著社會的發(fā)展，人們對高端醫(yī)藥產(chǎn)品的需求越來越高，因此β-CD衍生物的應(yīng)用將會越來越廣泛。