孟布酮合成工藝研究

陳曉濤

（青島泰諾信科技有限公司，山東 青島 266043）

孟布酮英文名menbutone，化學(xué)名為3-(4’-甲氧基萘甲?；?丙酸，結(jié)構(gòu)式為：

孟布酮是1965年于德國(guó)批準(zhǔn)上市的原料藥及制劑，1996年被歐洲獸藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)為動(dòng)物專用利膽藥。作為獸用利膽劑，孟布酮具有刺激胃腸道分泌胃液、胰液和膽汁的作用，能顯著增加胃蛋白酶、胰酶和膽酸鹽的分泌量，促進(jìn)胃腸內(nèi)食物的消化與吸收，改善和恢復(fù)肝臟功能代謝。由于其作用溫和、安全，對(duì)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)無(wú)明顯的不良影響，可適用于牛、羊、豬和犬等動(dòng)物的消化不良、厭食、便秘、毒血癥，以及肝臟和胰腺功能不全所致的消化機(jī)能障礙等，治療效果較好，在獸醫(yī)臨床上有較廣泛的應(yīng)用前景[1-3]。

迄今對(duì)孟布酮合成工藝的報(bào)道很少。在公開的合成工藝中，甲基化試劑使用的均是劇毒類的硫酸二甲酯，使用中稍有不慎，就會(huì)給人體皮膚和內(nèi)臟造成很大傷害，給環(huán)境造成極大的污染。同時(shí)，在合成過程中需使用大量的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，生成大量的無(wú)機(jī)鹽，會(huì)嚴(yán)重腐蝕設(shè)備，增加產(chǎn)品純化的難度[4-5]。

本文以1-萘酚為初始原料，以環(huán)境友好、低毒的碳酸二甲酯為甲基化試劑，考察了相轉(zhuǎn)移催化劑種類、甲基化反應(yīng)溫度和傅克酰基化溶劑對(duì)反應(yīng)過程的影響，優(yōu)化了孟布酮的合成工藝。所得的原藥產(chǎn)品純度大于99.5%，總收率達(dá) 72.2%。該方法具有低毒、安全、低耗、低成本等優(yōu)點(diǎn)，適合規(guī)模化制備。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 儀器和試劑

儀器：RE-52C型高效旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，GS-2型恒溫加熱磁力攪拌器，冷凝反應(yīng)裝置，101A-2型數(shù)顯可控烘箱，IR-435型島津高效夜相色譜分析儀，AVANCE500MHz型BRUKER核磁共振儀，MP-500型Yanaco熔點(diǎn)儀，SHZ-D型循環(huán)水式真空泵，機(jī)械攪拌裝置等。

試劑：碳酸二甲酯(工業(yè)品，98%)，1-萘酚(工業(yè)品，98%)，四丁基溴化銨 (化學(xué)純，99%)，丁二酸酐(化學(xué)純，99%)，碳酸鉀 (化學(xué)純，98%)，無(wú)水三氯化鋁 (化學(xué)純，98%)，鹽酸 (化學(xué)純，36.5%)，二氯甲烷(化學(xué)純，98%)，無(wú)水乙醇 (化學(xué)純，98%)。

1.2 反應(yīng)路線

以1-萘酚為原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)和傅克?；磻?yīng)的合成路線見圖1。

圖1 孟布酮的合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)方法[6-7]

1.3.1 1-甲氧基萘的制備

向250mL三口燒瓶中，依次加入7.22g的1-萘酚、75mL的碳酸二甲酯、0.75g 的四丁基溴化銨、8.3g的碳酸鉀，攪拌升溫至120～125℃，保溫反應(yīng)18～24h，TLC跟蹤檢測(cè)至1-萘酚反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾出過量的碳酸二甲酯，降溫后，加入5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=3～4，用100mL二氯乙烷萃取，0.8g無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮后得1-甲氧基萘，收率85.0%，純度99.56%。

1.3.2 孟布酮的制備

向500mL三口燒瓶中，依次加入15.8g的1-甲氧基萘、10.5g的丁二酸酐、200mL二氯甲烷，降溫至0～5℃，分3批加入15.0g無(wú)水三氯化鋁，加完后升溫至 30～35℃，保溫反應(yīng) 8～10h，TLC 跟蹤檢測(cè)至1-甲氧基萘反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入600g冰水中，攪拌反應(yīng)1h，抽濾，得粗品。用25%乙醇100mL重結(jié)晶2次，得孟布酮成品，總收率為84.95%，純度為99.60%。熔點(diǎn)175～178℃（標(biāo)準(zhǔn)值 176～179℃）。1H NMR（500MHz，DMSO），δ：11.012(s,1H)，8.991～8.998(d,1H)，8.323～8.339(d,1H)，8.007～8.011(d,1H)，7.730～7.765(t,1H)，7.625～7.650(t,1H)，6.594～6.612 (d,1H)，3.836 (s,3H)，3.294～3.318 (t,2H)，2.626～2.639 (t,2H)，表明該化合物為孟布酮。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同的相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

由于碳酸二甲酯的活性低于硫酸二甲酯，其作為親電試劑與親核試劑發(fā)生的甲基化反應(yīng)，需要在堿性條件下，由相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)加速反應(yīng)進(jìn)程，以提高收率和改善產(chǎn)品品質(zhì)。在縛酸劑為碳酸鉀、反應(yīng)溫度100℃、反應(yīng)時(shí)間16h的條件下，考察不同的相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

由表1可以看出，相轉(zhuǎn)移催化劑種類的不同，對(duì)1-萘酚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品收率產(chǎn)生了較大的影響。四丁基溴化銨能明顯增強(qiáng)碳酸二甲酯的反應(yīng)活性，提高甲基化反應(yīng)的選擇性，從而改善1-萘酚的轉(zhuǎn)化率，提高反應(yīng)的收率，較其它催化劑的效率更高。

表1 不同相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 Influences of different catalyst on the reaction

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

碳酸二甲酯作為甲基化試劑參與反應(yīng)時(shí)，溫度對(duì)其的影響較大。溫度過低，反應(yīng)緩慢，難以進(jìn)行；溫度過高，則會(huì)發(fā)生甲氧羰基合化反應(yīng)。在縛酸劑為碳酸鉀、相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨的條件下，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響Fig.1 Influences of different temperature on the reaction

由圖1可以看出，反應(yīng)溫度影響碳酸二甲酯的活性和產(chǎn)品收率。超過120℃，碳酸二甲酯的活性較好，但隨著溫度升高，副反應(yīng)的發(fā)生率增加，會(huì)影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量，導(dǎo)致后續(xù)產(chǎn)品的制備和精制過程繁瑣。

2.3 F-C酰基化試劑對(duì)反應(yīng)的影響

F-C?；磻?yīng)過程中，無(wú)水三氯化鋁作為催化劑需要無(wú)水條件，因此對(duì)溶劑的選擇有較高的要求。由于反應(yīng)的活性較高，因此需要低溫、惰性溶劑體系，以遏制副反應(yīng)的發(fā)生，提高收率和質(zhì)量。在催化劑為無(wú)水三氯化鋁、溫度0～5℃的條件下，考察不同溶劑體系對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

由表2可以看出，不同試劑對(duì)產(chǎn)品的收率和純度有較大影響。二氯甲烷作為溶劑時(shí)，在產(chǎn)品的后處理過程中能更好地分離析出，雜質(zhì)可進(jìn)入二氯甲烷相，產(chǎn)品的收率和純度均較高，粗品經(jīng)純化后的質(zhì)量更好。

表2 不同試劑對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 Influences of different solvent on the reaction

3 結(jié)論

本文研究了孟布酮的合成方法。以1-萘酚為起始原料，經(jīng)碳酸二甲酯甲基化反應(yīng)、傅克?；磻?yīng)和重結(jié)晶后，得到孟布酮成品。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為99.6%，總收率為72.2%。該方法的反應(yīng)起始物料綠色環(huán)保，操作安全，反應(yīng)條件溫和，適合于規(guī)模化制備。