替羅非班注射液治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的效果

于國(guó)華 趙立偉 張福鼎 史佳巍

遼寧省鞍山市長(zhǎng)大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，遼寧鞍山 114007

缺血性腦卒中（PIS）是因腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞造成腦供血不足而誘發(fā)的腦組織壞死。資料顯示，在PIS 中，PIS 發(fā)病率占比為26%～43%，由于患者神經(jīng)功能表現(xiàn)為進(jìn)行性加重，故大部分患者發(fā)病48 h 內(nèi)病情會(huì)急劇惡化，致殘率及病死率較高[1-2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈栓塞與血栓的病理生理基礎(chǔ)主要為血小板活化[3]，因而在缺血性腦血管疾病治療中，進(jìn)行抗血小板干預(yù)意義重大。替羅非班為新型抗凝劑，能通過(guò)對(duì)非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa 受體產(chǎn)生拮抗作用而發(fā)揮出治療效果，可劑量依賴性地對(duì)各種刺激誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生抑制作用，還能使新形成的血栓消除，有助于改善腦灌注[4]。本研究探討替羅非班注射液對(duì)PIS患者的臨床應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月～2020年2月鞍山市長(zhǎng)大醫(yī)院收治的82例PIS患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組各41例。對(duì)照組中，男23例，女18例，年齡45～72歲，平均（60.18±4.36）歲；腦卒中部位：基底部19例，放射冠8例，腦干12例，其他2例；合并癥：高脂血癥7例，高血壓13例，糖尿病12例，其他2例。研究組男25例，女16例，年齡46～71歲，平均（60.29±4.17）歲；腦卒中部位：放射冠7例，基底部20例，腦干13例，其他1例；合并癥：糖尿病13例，高脂血癥6例，高血壓14例，其他1例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查后確診，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者處于疾病進(jìn)展期，且發(fā)病到就診時(shí)間＜48 h；③患者近期（2 周內(nèi)）未使用雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等影響血小板功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有血液系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺者；②過(guò)敏體質(zhì)者；③肝腎功能不全者；④臨床檢查確診為大面積腦梗死、腦出血、顱內(nèi)占位、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤者；⑤近30 d 內(nèi)有嚴(yán)重外傷史或外科大手術(shù)史者；⑥伴有嚴(yán)重冠心病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組予常規(guī)治療，內(nèi)容包括改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡、控糖控壓調(diào)脂等，并給予80 mg奧扎格雷鈉氯化鈉注射液（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：80 mg，生產(chǎn)批號(hào)：160818111）+500 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，每日2次；并將0.9%氯化鈉溶液作為安慰劑持續(xù)靜脈泵注，治療時(shí)間為48 h。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司；規(guī)格：50 mL∶12.5 mg，生產(chǎn)批號(hào)：211209022）治療，將12.5 mg 替羅非班注射液治療+250 mL 0.9%氯化鈉溶液持續(xù)靜脈泵注，前0.5 h 泵注速度保持在0.4 μg/（kg·min），然后以0.1 μg/（kg·min）持續(xù)泵注，共48 h。兩組均持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組療效[6]。顯效：癥狀完全消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低＞91%；有效：癥狀接近消失，NIHSS評(píng)分降低91%～15%；無(wú)效：癥狀無(wú)改善或加重，NIHSS評(píng)分降低＜15%；總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組血小板功能[7]。治療前后通過(guò)免疫比濁法對(duì)患者血小板聚集率進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)FACS Calibur 流式細(xì)胞儀對(duì)CD62p 水平進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)波球法對(duì)血小板黏附率進(jìn)行檢測(cè)。③比較兩組神經(jīng)功能。通過(guò)2 周后NIHSS評(píng)分與90 d后改良Rankin 量表（mRS） 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]：0～1分為正?；蚪咏?，2～4分為輕度腦卒中或小卒中，5～14分為中度腦卒中，15～20分為中重度腦卒中，21～42分為重度腦卒中；評(píng)分愈高表示神經(jīng)功能愈差。mRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：≤2分為短期預(yù)后良好，≥3分為短期預(yù)后較差。④比較兩組炎癥因子水平：主要包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于武漢博士康生物工程有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：L0721200722，S0917210918）。⑤比較兩組出血事件發(fā)生情況：皮下淤血、嘔血、血尿、牙齦出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效的比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療后臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血小板功能的比較

治療前，兩組患者的血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能的比較

治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的hs-CRP、IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6 水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組hs-CRP、IL-6 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表2 兩組患者治療前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較（%，±s）

表2 兩組患者治療前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較（%，±s）

組別 血小板黏附率 血小板聚集率 CD62p對(duì)照組（n=41）治療前治療后t值P值研究組（n=41）治療前治療后t值P值42.96±4.08 37.55±3.27 6.625 0.000 35.83±3.25 31.22±1.76 7.987 0.000 3.77±1.02 2.86±0.92 4.242 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值43.12±4.02 34.35±2.78 11.490 0.000 0.179 0.859 4.774 0.000 36.00±3.33 28.13±1.23 14.196 0.000 0.234 0.816 9.215 0.000 3.80±1.03 2.30±0.85 7.191 0.000 0.133 0.895 2.863 0.005

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較（分，±s）

組別 NIHSS評(píng)分 mRS評(píng)分對(duì)照組（n=41）治療前治療后90 d t值P值研究組（n=41）治療前治療后90 d t值P值13.02±2.10 5.00±1.11 23.937 0.000 3.41±0.58 1.96±0.35 13.705 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后90 d 組間比較值P 治療后90 d 組間比較值12.93±2.09 3.90±1.24 21.432 0.000 0.195 0.846 3.463 0.001 3.39±0.60 1.48±0.33 17.867 0.000 0.153 0.878 6.389 0.000

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

組別 hs-CRP（mg/L） IL-6（pg/mL）對(duì)照組（n=41）治療前治療后t值P值研究組（n=41）治療前治療后t值P值4.46±1.08 2.97±0.51 7.989 0.000 126.03±27.03 95.50±14.65 6.358 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值4.40±1.11 2.07±0.89 10.495 0.000 0.248 0.805 5.618 0.000 125.96±27.15 72.44±12.87 11.407 0.000 0.012 0.991 7.572 0.000

2.5 兩組患者治療后出血事件的比較

兩組出血事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療后出血事件發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

PIS 為腦梗死常見(jiàn)腦卒中類型，最常見(jiàn)的為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，其發(fā)生時(shí)間尚未統(tǒng)一，通常指的是發(fā)病12 h～14 d 內(nèi)，且患者出現(xiàn)的臨床神經(jīng)缺損癥狀常在48 h內(nèi)逐漸加重。相關(guān)臨床研究指出，PIS 的發(fā)生與腦外因素，如高纖維蛋白原、高血脂、高血糖和高血壓等有關(guān)，但主要與腦動(dòng)脈粥樣硬化（腦部因素）有關(guān)，是PIS最重要的危險(xiǎn)因素與病因[9]，即腦血栓形成繼續(xù)進(jìn)行，缺血半暗帶漸進(jìn)性低灌注，造成梗死灶體積增大及腦水腫。值得注意的是，缺血半暗帶內(nèi)存在側(cè)支循環(huán)，可存活神經(jīng)元較多，若血液恢復(fù)，則損傷具有可逆性。也有研究表明，PIS 發(fā)病初期，動(dòng)脈血管未完全閉塞，故患者只會(huì)出現(xiàn)輕微臨床癥狀，但血管閉塞持續(xù)發(fā)展后，缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)遭受破壞，將擴(kuò)大閉塞腦動(dòng)脈的范圍，促使半暗帶內(nèi)存活的神經(jīng)元壞死，最終導(dǎo)致臨床癥狀階梯式加重[10]。多項(xiàng)研究顯示，PIS 的發(fā)病機(jī)制主要為血栓發(fā)展，故PIS 治療的關(guān)鍵在于早期阻止血栓擴(kuò)大和蔓延、改善腦組織血流灌注[11-12]。目前臨床治療PIS 的方案有抗凝、溶栓或降纖等，其中最有效的治療方法為溶栓治療，但溶栓治療對(duì)醫(yī)療設(shè)備的要求高，且時(shí)間窗窄、醫(yī)療費(fèi)用昂貴，故抗血栓治療、抗凝治療較為多見(jiàn)。

替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，能對(duì)血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原受體特異性結(jié)合產(chǎn)生可逆性抑制作用，從而阻止血小板聚集，達(dá)到抑制血栓形成的目的[13]。目前替羅非班已被廣泛應(yīng)用于進(jìn)展性腦卒中、血管內(nèi)治療、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈溶栓等臨床研究中，其在預(yù)防腦卒中發(fā)展、改善功能獨(dú)立性、預(yù)防支架血栓形成等方面均具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血小板聚集率、血小板黏附率、CD62p 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明與常規(guī)治療相比，替羅非班注射液治療PIS 效果更顯著。替羅非班能阻斷血小板活化，能聚集在動(dòng)脈粥樣硬化部位，有效抑制血小板聚集，進(jìn)而起到降低血小板聚集率、改善神經(jīng)功能與血小板功能等作用[14]，最終改善患者臨床預(yù)后。在急性腦梗死發(fā)病機(jī)制中，炎癥反應(yīng)起到關(guān)鍵作用[15]，其可導(dǎo)致腦損傷進(jìn)一步加重。IL-6 是一種重要促炎細(xì)胞因子，也屬于炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，腦組織缺血壞死后，經(jīng)一系列炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，白細(xì)胞進(jìn)一步粘附與聚集，從而形成微栓子，導(dǎo)致小血管阻塞。hs-CRP 與進(jìn)展性腦卒中的機(jī)制尚不明確，通常是機(jī)體CRP 升高時(shí)，炎癥細(xì)胞因子凝血途徑啟動(dòng)，從而促使血栓形成[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-6及hs-CRP 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組出血事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），進(jìn)一步提示PIS患者采用替羅非班注射液治療安全有效，能對(duì)炎癥因子水平進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，且出血事件少，用藥安全性高[17]。推測(cè)原因可能是：①炎癥細(xì)胞因子在部分凝血途徑中有所參與；同時(shí)，腦動(dòng)脈狹窄后，組織缺氧缺血，使大量炎癥因子產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)被激活，使微循環(huán)遭受破壞，加重缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)缺損程度不斷發(fā)展；正是因?yàn)檫@種相互作用關(guān)系，使得替羅非班在發(fā)揮抗血小板聚集效果的同時(shí)能下調(diào)炎癥因子水平[18]。②替羅非班半衰期短，停止使用后，其對(duì)出血時(shí)間延長(zhǎng)的作用能夠被完全糾正，因此與其他血小板抑制劑相比，出血相關(guān)并發(fā)癥更少，安全性更高。推測(cè)原因可能是[19]：①炎癥細(xì)胞因子在部分凝血途徑中有所參與；同時(shí)，腦動(dòng)脈狹窄后，組織缺氧缺血，使大量炎癥因子產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)被激活，使微循環(huán)遭受破壞，加重缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)缺損程度不斷發(fā)展；正是因?yàn)檫@種相互作用關(guān)系，使得替羅非班在發(fā)揮抗血小板聚集效果的同時(shí)能下調(diào)炎癥因子水平。②替羅非班半衰期短，停止使用后，其對(duì)出血時(shí)間延長(zhǎng)的作用能夠被完全糾正，因此與其他血小板抑制劑相比，出血相關(guān)并發(fā)癥更少，安全性更高。

綜上所述，PIS患者臨床治療中采用替羅非班注射液具有較高的有效性及安全性，且能夠積極改善神經(jīng)功能，降低炎癥因子水平，值得推廣。