不同方式TACE治療不可切除肝癌的療效及安全性分析

龍海燈 王元 宋均飛 潘升權(quán) 項(xiàng)廷淼 殷世武

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率高、早期診斷率低，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)失去外科手術(shù)的機(jī)會(huì)。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療不可切除肝癌的首選方案。傳統(tǒng)的TACE使用碘油作為栓塞劑，雖然栓塞效果確切，但是容易引起肝臟缺血損傷以及化療藥物毒性損傷，整體療效并不盡如人意[1]。載藥微球TACE（TACE with drug-eluting beads，DEB-TACE）是近年來新發(fā)展起來的一種載藥栓塞系統(tǒng)，通過載藥微球的使用能夠持續(xù)向瘤體輸入一定濃度的化療藥物，不僅保證了化療藥物作用于腫瘤的濃度和時(shí)間，也減少了化療藥物進(jìn)入血液循環(huán)所產(chǎn)生的不良反應(yīng)[2-3]。已有國(guó)外研究報(bào)道，DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE[4-5]，但關(guān)于DEB-TACE和傳統(tǒng)TACE用于中國(guó)原發(fā)性肝癌人群治療效果的差異尚缺乏研究。因此，本研究將進(jìn)一步分析DEB-TACE與傳統(tǒng)TACE治療不可切除肝癌的效果及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年10月至2019年9月在合肥市第二人民醫(yī)院接受TACE治療的不可切除肝癌患者76例，其中接受DEB-TACE治療32例（觀察組），接受傳統(tǒng)TACE治療44例（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查明確診斷為不可切除肝癌；（2）肝功能分級(jí) Child-Pugh A或 B級(jí)；（3）門靜脈主干未完全阻塞；（4）預(yù)期生存期≥6個(gè)月；（5）病例資料完整且能堅(jiān)持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并凝血功能異常且無法糾正；（2）合并感染，包括全身感染或肝臟局部感染，如肝膿腫；（3）存在門體靜脈分流。兩組患者性別、年齡、腫瘤負(fù)荷、Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓、TACE次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后采用Seldinger法進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，首先進(jìn)行腹腔動(dòng)脈腸系膜上動(dòng)脈造影，評(píng)估肝動(dòng)脈血流特征、腫瘤血供情況、門靜脈通暢情況后，選擇性插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}并注入化療藥物。對(duì)照組注入碘油（規(guī)格：10 ml/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）與表阿霉素（規(guī)格：10 mg/支，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司）的混懸液進(jìn)行栓塞化療，觀察組注入Callispheres載藥微球（直徑100～300μm，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）搭載表阿霉素，藥物劑量根據(jù)體表面積及腫瘤大小進(jìn)行換算，在傳統(tǒng)TACE和DEBTACE治療后均進(jìn)行微球栓塞以保證腫瘤供血?jiǎng)用}徹底栓塞。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) 治療前及治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，分別行腹部CT或MRI檢查，參照改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），疾病緩解率=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%、疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。治療前及治療后3 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，取空腹靜脈血檢測(cè)ALT、AST等肝功能指標(biāo)；治療后，統(tǒng)計(jì)發(fā)熱、腹痛、使用鎮(zhèn)痛藥、局部膽道損傷、WBC減少等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 治療前及治療后3 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，取空腹靜脈血，采用ELISA試劑盒檢測(cè)甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）。

1.5 遠(yuǎn)期生存情況的隨訪 隨訪截止時(shí)間為2020年6月，隨訪時(shí)間6～45個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月。首次TACE治療后1個(gè)月，復(fù)查CT或MRI以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)價(jià)患者肝臟腫瘤生長(zhǎng)及肝功能恢復(fù)情況，決定是否再次行TACE治療。在腫瘤無進(jìn)展的情況下，首次TACE治療后3、6個(gè)月分別進(jìn)行復(fù)查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定TACE治療的頻率。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或至2020年6月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線并采用log-rank檢驗(yàn)分析兩組患者遠(yuǎn)期生存情況，并采用Cox回歸分析遠(yuǎn)期生存的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，兩組患者疾病緩解率和疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療后肝功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者治療前后血清ALT、AST水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后3 d時(shí)，兩組患者血清ALT、AST水平均高于治療前（均P＜0.05）；治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，兩組患者血清ALT、AST與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖1。治療后兩組患者發(fā)熱、腹痛、使用鎮(zhèn)痛藥、局部膽道損傷、WBC減少的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

圖1 兩組患者治療前后血清肝功能指標(biāo)的變化比較（a：兩組患者治療前后血清ALT水平比較；b：兩組患者治療前后血清AST水平比較）

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的變化比較 兩組患者治療后血清AFP、VEGF水平均呈下降趨勢(shì)（均P＜0.05）。兩組患者治療前后血清AFP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療前，兩組患者血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但治療后3 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，觀察組患者血清VEGF水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的變化比較[a：兩組患者治療前后血清甲胎蛋白（AFP）水平比較；b：兩組患者治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平比較]

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較 觀察組患者中位生存期為41個(gè)月，高于對(duì)照組的25個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 3。

圖3 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.5 遠(yuǎn)期生存影響因素的Cox回歸分析 以遠(yuǎn)期生存為應(yīng)變量，以TACE方式、門靜脈癌栓及治療后3 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)血清VEGF水平為自變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEB-TACE治療是遠(yuǎn)期生存的保護(hù)因素（P＜0.05），門靜脈癌栓、治療后1周VEGF水平升高是遠(yuǎn)期生存的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存影響因素的Cox回歸分析

3 討論

TACE是治療不可切除肝癌的首選方式。傳統(tǒng)的TACE以碘油作為栓塞劑、與化療藥物混合后選擇性注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，同時(shí)產(chǎn)生化療藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)以及缺血缺氧的損傷效應(yīng)，能夠有效殺傷癌細(xì)胞、提高患者的生存率。但是，傳統(tǒng)TACE所使用的碘油乳劑可導(dǎo)致化療藥物進(jìn)入血液循環(huán)，既增加了全身不良反應(yīng)，也降低了作用于局部腫瘤病灶的藥物濃度并影響療效。DEB-TACE是近年來新發(fā)展起來的TACE技術(shù)，通過載藥微球的使用能夠持續(xù)釋放化療藥物，使局部腫瘤病灶內(nèi)保持較高的化療藥物濃度并延長(zhǎng)了化療藥物作用于腫瘤細(xì)胞的時(shí)間，預(yù)期能夠取得較傳統(tǒng)TACE更為理想的療效[6-8]。已有國(guó)外研究報(bào)道，DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE；納入12項(xiàng)研究的Meta分析證實(shí)，DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌的CR率、術(shù)后12個(gè)月生存率均高于傳統(tǒng)碘油TACE[9]。

近年來，國(guó)內(nèi)也陸續(xù)開展了DEB-TACE治療，李亞華等[10]及劉金等[11]研究均報(bào)道了DEB-TACE治療原發(fā)性肝癌的確切療效，但目前尚缺乏以國(guó)內(nèi)肝癌患者為對(duì)象的DEB-TACE與傳統(tǒng)TACE的比較研究。本研究以接受DEB-TACE或傳統(tǒng)TACE治療的不可切除肝癌患者為對(duì)象，首先通過分析近期療效及肝功能、不良反應(yīng)發(fā)生率來評(píng)價(jià)兩種治療手段的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后1、3、6個(gè)月時(shí)，兩組患者疾病緩解率和疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明DEB-TACE治療不可切除肝癌的療效確切，至少能夠取得不劣于傳統(tǒng)TACE的效果；且根據(jù)已有數(shù)據(jù)，DEB-TACE的疾病緩解率和疾病控制率低于傳統(tǒng)TACE，今后可進(jìn)一步增加樣本量來進(jìn)行確認(rèn)。兩組患者術(shù)后肝功能的變化以及發(fā)熱、腹痛、使用鎮(zhèn)痛藥、局部膽道損傷、WBC減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明DEB-TACE治療不可切除肝癌的安全性理想。

腫瘤標(biāo)志物是反映腫瘤負(fù)荷及惡性生物學(xué)特征的指標(biāo)，AFP、VEGF是常用的肝癌標(biāo)志物，AFP能夠反映病灶內(nèi)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)活力[12-13]、VEGF能夠反映病灶內(nèi)血管的新生活力[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清AFP、VEGF水平均較治療前下降，且DEBTACE治療后血清AFP水平與傳統(tǒng)TACE比較無差異，而血清VEGF水平較傳統(tǒng)TACE明顯降低，說明DEB-TACE及傳統(tǒng)TACE在殺傷肝癌細(xì)胞的作用上可能相當(dāng)，但DEB-TACE能夠較傳統(tǒng)TACE更為有效地抑制血管新生，進(jìn)而能夠在遠(yuǎn)期病情中展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。通過對(duì)本研究中兩組患者TACE術(shù)后生存情況的隨訪結(jié)果分析可見，觀察組患者生存情況優(yōu)于對(duì)照組，且DEB-TACE是遠(yuǎn)期生存的保護(hù)因素，而治療后1周VEGF升高是遠(yuǎn)期生存的危險(xiǎn)因素，說明DEBTACE能夠改善不可切除肝癌患者的遠(yuǎn)期生存情況且這一改善作用可能與抑制VEGF的生成有關(guān)。

綜上所述，與傳統(tǒng)TACE比較，DEB-TACE治療不可切除肝癌具有更為理想的遠(yuǎn)期療效，并且安全性更高。