五階梯營養(yǎng)治療對結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療所致骨髓抑制的作用

邱丹 呂楊波 陳震宏

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。由于結(jié)直腸癌發(fā)病初期臨床癥狀不典型，早期診斷率低，確診時多為中晚期[2-3]，需采取手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療方案[4]。術(shù)后輔助化療對于根治疾病、延長生存期等具有重要意義，但也會損傷機(jī)體，引起一系列不良反應(yīng)，其中最常見的是骨髓抑制，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)化療不能耐受、貧血、出血、感染甚至威脅生命等情況[5]。五階梯營養(yǎng)治療是最新的腫瘤營養(yǎng)治療方式。本研究采用五階梯營養(yǎng)治療結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者，觀察其對化療周期、營養(yǎng)狀況及化療所致骨髓抑制的影響，并與常規(guī)營養(yǎng)治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2020年2月衢州市人民醫(yī)院收治的200例結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（采取五階梯營養(yǎng)治療）和對照組（采取常規(guī)營養(yǎng)治療），每組100例；兩組患者性別、年齡、體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會結(jié)直腸癌TNM分期（第8版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅱ期高危分層及Ⅲ期患者；（2）均采取手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療方案；（3）年齡在 18～75 歲；（4）卡式（KPS）評分≥70分；（5）患者主觀整體營養(yǎng)狀況評量表（scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）評分＜9分；（6）肝腎功能正常；（7）無腸梗阻，能進(jìn)食。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或現(xiàn)階段患有其他惡性腫瘤；（2）首次化療前血細(xì)胞減少；（3）合并影響血細(xì)胞生存時間的疾病，如肝硬化、脾腫大等；（4）不能配合治療；（5）患有嚴(yán)重的高脂血癥；（6）有糖尿病病史；（7）具有其他不能參加研究的情況。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法 兩組患者在術(shù)后14～21 d完善評估，排除禁忌證后行化療。于每次化療前以及化療后第1、3、7、14、21天復(fù)查血常規(guī)，監(jiān)測整個化療周期。若患者化療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，及時給予護(hù)胃、止吐以及醋酸甲地孕酮分散片（規(guī)格：0.16 g/片，國藥準(zhǔn)字：H20010074，青島國海生物制藥有限公司）改善食欲等對癥治療。

1.2.1 營養(yǎng)治療方式 （1）對照組采取常規(guī)營養(yǎng)治療：無干預(yù)的普通日常膳食，同時給予利可君片（規(guī)格：10 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H33022068，浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司）20 mg/次、3次/d口服。（2）觀察組采取五階梯營養(yǎng)治療：按照PG-SGA評分標(biāo)準(zhǔn)明確營養(yǎng)診斷，計算患者實(shí)際能量攝入量，參照歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指南建議[6]，臥床患者所需的起始能量（非目標(biāo)需要量）按20～25 kcal/（kg·d）計算，活動患者按25～30 kcal/（kg·d）計算，并結(jié)合年齡、營養(yǎng)不良程度、活動情況以及應(yīng)激狀況等調(diào)整為個體化能量需求（即目標(biāo)需要量），同時遵循五階梯營養(yǎng)治療原則依次選擇營養(yǎng)教育（根據(jù)患者實(shí)際攝入量制定營養(yǎng)食譜）、口服營養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutritional supplements,ONS）、全腸內(nèi)營養(yǎng)（total enteral nutrition,TEN）、部分腸外營養(yǎng)（partial parenteral nutrition,PPN）及全腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition,TPN）等治療模式。當(dāng)目前治療階梯不能滿足60%目標(biāo)需要量3～5 d時，應(yīng)升階梯治療[7]。蛋白質(zhì)目標(biāo)需要量應(yīng)保持在1.2～2.0 g/（kg·d），其中惡液質(zhì)患者需達(dá)到1.8～2.0 g/（kg·d）[8]。同時給予利可君片20 mg/次、3次/d口服。

1.2.2 化療方案 兩組患者均給予CAPEOX方案，即奧沙利鉑注射液（規(guī)格：50 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字：H20000337，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg/m2靜脈滴注，第1 天；卡培他濱（規(guī)格：0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字：H20073023，上海羅氏制藥有限公司）1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。該方案每3周1次，共8次。

1.3 觀察指標(biāo) （1）化療情況：8個周期化療完成率、完成的化療周期數(shù)。（2）營養(yǎng)指標(biāo)：首次化療前及每個化療周期后PG-SGA評分、BMI以及血清總蛋白、白蛋白水平。（3）骨髓抑制：主要表現(xiàn)為血三系減少，包括白細(xì)胞抑制、粒細(xì)胞抑制、血小板抑制和血紅蛋白抑制等。按照WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)將骨髓抑制程度分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，將同一患者各項指標(biāo)骨髓抑制程度最嚴(yán)重的分級確定為該患者的骨髓抑制分級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布用 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療情況比較 觀察組有3例（男2例，女1例）退出研究，對照組有4例（男、女各2例）退出研究。觀察組97例患者中，通過營養(yǎng)教育即可滿足目標(biāo)需要量16例，采用營養(yǎng)教育聯(lián)合ONS 39例，采用TEN、PPN、TPN（治療過程中采取的最高營養(yǎng)治療模式，所有患者無跨階梯治療）分別為21、17、4例。觀察組8個周期化療完成率為81.4%，明顯高于對照組的66.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組完成的化療周期數(shù)明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者化療情況比較

2.2 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較 兩組患者化療前及第1、2、3個化療周期后PG-SGA評分、BMI以及血清總蛋白、白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；第4個周期開始，觀察組PG-SGA評分均低于對照組，BMI及血清總蛋白、白蛋白水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。對照組末次化療后與化療前營養(yǎng)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；與觀察組末次化療后營養(yǎng)指標(biāo)比較，差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較 兩組患者整個化療周期中出現(xiàn)的骨髓抑制以Ⅰ～Ⅱ級為主，觀察組白細(xì)胞抑制、粒細(xì)胞抑制總發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者血紅蛋白抑制、血小板抑制總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表 4。

表4 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較

3 討論

以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案在結(jié)直腸癌的綜合治療中必不可少。然而，由于骨髓分化程度低，分裂相對旺盛，奧沙利鉑在抑制DNA合成[9]、產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)及抗腫瘤活性的同時，也會損傷機(jī)體的骨髓造血系統(tǒng)及造血微環(huán)境，從而導(dǎo)致血細(xì)胞減少，并引起一系列并發(fā)癥[10]。據(jù)報道，接受奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌患者中有45%～77%會出現(xiàn)骨髓抑制。在結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療中，腫瘤營養(yǎng)治療是重要組成部分之一[11]。約40%～65%的結(jié)直腸癌患者被診斷為營養(yǎng)不良[12]。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會和歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會均指出，當(dāng)消化道惡性腫瘤患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險或發(fā)生營養(yǎng)不良時，在化療期間需給予營養(yǎng)治療[6，13]。多項研究表明，結(jié)直腸癌化療患者的營養(yǎng)狀況、免疫功能、體力狀況、生活質(zhì)量、治療耐受性及依從性等經(jīng)過營養(yǎng)治療后能得到有效改善[14-16]。但是，約71%營養(yǎng)不良的腫瘤患者未得到有效的營養(yǎng)治療[17]，近20%的腫瘤患者直接死于營養(yǎng)不良或相關(guān)并發(fā)癥[18]。因此，對結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)評估并給予及時的營養(yǎng)治療具有重要臨床意義。

本研究觀察組采用五階梯營養(yǎng)治療，根據(jù)患者性別、年齡、日常飲食、營養(yǎng)狀況、病情變化及不良反應(yīng)等制定出科學(xué)、合理且均衡的個性化營養(yǎng)方案，從而保證機(jī)體對營養(yǎng)素的攝入需求，避免機(jī)體營養(yǎng)素自我消耗[19]，同時觀察了患者的化療情況、營養(yǎng)狀況及骨髓抑制情況。觀察組8個周期化療完成率明顯高于對照組（常規(guī)營養(yǎng)治療），提示五階梯營養(yǎng)治療有助于提高結(jié)直腸癌患者對化療的耐受性。在營養(yǎng)狀況方面，兩組患者化療第1、2、3個周期后營養(yǎng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；第4個周期開始，觀察組PG-SGA評分均低于對照組，BMI及血清總蛋白、白蛋白水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認(rèn)為該現(xiàn)象可能與患者心理變化、對化療及不良反應(yīng)的適應(yīng)、臨床對癥預(yù)防處理等情況有關(guān)。此外，對照組患者末次化療后營養(yǎng)狀況較化療前有所下降，提示化療導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者營養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化，但第4個周期開始觀察組營養(yǎng)狀況明顯優(yōu)于對照組，提示五階梯營養(yǎng)治療對結(jié)直腸癌患者的營養(yǎng)狀況具有一定的改善作用。在骨髓抑制方面，腫瘤營養(yǎng)治療能否起到改善作用，目前尚存爭議。Monika等[20]選取了117例結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療患者并隨機(jī)分為ONS組和對照組，連續(xù)監(jiān)測12周發(fā)現(xiàn)兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；筆者認(rèn)為可能與觀察周期短、營養(yǎng)治療方式單一等有關(guān)。本研究在每次化療結(jié)束后定期復(fù)查血常規(guī)并評估骨髓抑制情況，連續(xù)觀察化療全周期的結(jié)果顯示五階梯營養(yǎng)治療能明顯改善患者白細(xì)胞抑制、粒細(xì)胞抑制，與武四美等[4]、李帆等[21]的研究結(jié)果一致；但對于血小板抑制、血紅蛋白抑制無明顯影響?？梢?，五階梯營養(yǎng)治療可緩解結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療所致骨髓抑制（白細(xì)胞抑制、粒細(xì)胞抑制）。筆者分析原因，可能是由于白細(xì)胞及粒細(xì)胞半衰期短，而血小板半衰期較長，紅細(xì)胞系半衰期更長，因此白細(xì)胞及粒細(xì)胞下降是骨髓抑制的首發(fā)表現(xiàn)且紅細(xì)胞系的變化不易從外周循環(huán)池中反映出來。

綜上所述，五階梯營養(yǎng)治療有助于緩解結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療所致骨髓抑制（白細(xì)胞抑制、粒細(xì)胞抑制），提高化療周期完成率，改善患者營養(yǎng)狀況。