新型冠狀病毒肺炎的肺外表現(xiàn)
——嗅覺障礙

陸越悅，何晗昳，滕堯樹，，李 勇，

1浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院耳鼻咽喉科，杭州 310006 2浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310006

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起，典型的臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、乏力，但其中也不乏無典型癥狀的感染者。流行病學調查顯示，COVID-19患者可出現(xiàn)不同程度的嗅覺障礙，該癥狀可成為COVID-19患者唯一的臨床表現(xiàn)，其原因可能與遺傳易感性有關[1-2]。因此，充分認識SARS-CoV-2感染后嗅覺障礙的特點對于全面防治COVID-19具有重要的臨床價值和社會意義，臨床醫(yī)生，尤其是耳鼻咽喉科醫(yī)生在診治嗅覺障礙患者時更應時刻保持警惕，以免延誤COVID-19的診治。本文總結了SARS-CoV-2感染后嗅覺障礙的流行病學特點、發(fā)病機理、治療和預后，討論了其在COVID-19篩查中的臨床價值。

SARS-CoV- 2感染后嗅覺障礙的流行病學特點

早在2020年3月，英國耳鼻喉科-頭頸外科協(xié)會提醒醫(yī)生：來自德國、意大利和韓國等許多國家的證據(jù)表明，大量COVID-19患者可出現(xiàn)嗅覺障礙(德國2/3，韓國30%)[3]。歐洲鼻科學會也提出，嗅覺障礙是COVID-19癥狀的重要組成部分(20%～60%)，且其可早于其他癥狀(發(fā)熱、咳嗽、乏力)出現(xiàn)。一項來自伊朗的非同行評議研究發(fā)現(xiàn)，這次疫情大流行期間，嗅覺障礙的發(fā)病數(shù)量突增，其與COVID-19確診量呈顯著相關性[4]。在諸多大流行國家(美國、英國、意大利、西班牙、德國、法國、荷蘭和伊朗)中，Google檢索嗅覺主題詞的頻率與COVID-19每日確診量增加存在強相關性[5]。這些研究均提示，嗅覺障礙與COVID-19存在不同程度的相關性。

關于COVID-19患者嗅覺障礙的發(fā)生率，不同國家和地區(qū)報道差異較大，這可能與研究入組病例數(shù)、COVID-19嚴重程度及嗅覺測試方法不同有關。一項歐洲多國(法國、比利時、意大利和西班牙)調查發(fā)現(xiàn)，417例輕、中度COVID-19患者中，357例(85.6%)出現(xiàn)嗅覺障礙，其中嗅覺缺失284例(79.6%)，嗅覺減退73例(20.4%)，嗅覺障礙早于其他癥狀出現(xiàn)者占11.8%，此外，女性患者嗅覺障礙發(fā)生率顯著高于男性[6]。另兩項大樣本的調查亦顯示，嗅覺障礙是輕、中度COVID-19患者的主要癥狀之一，與鼻塞、流涕癥狀無關；COVID-19檢測陽性患者人群中，嗅覺喪失人群比例高達68%，而陰性人群中僅16%出現(xiàn)嗅覺喪失[7-8]。然而，可能是由于COVID-19入組病例病情嚴重程度差異等原因，Levinson等[9]報道SARS-CoV-2感染患者嗅覺障礙疾病發(fā)生率相對較低，僅為23.7%。我國武漢214例COVID-19住院患者中，78例(36.4%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其中外周神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)中，以味覺和嗅覺減退最為常見[10]。韓國大邱對3191例COVID-19患者電話隨訪研究還發(fā)現(xiàn)，12.2%(389/3191)COVID-19患者早期即出現(xiàn)急性嗅覺缺失，且易發(fā)生于女性和年輕患者[11]。此外，8.7%COVID-19患者于發(fā)病首日出現(xiàn)嗅覺障礙，以嗅覺障礙為首發(fā)唯一癥狀者占2.9%，且COVID-19伴嗅覺障礙的患者中，15.3%于COVID-19發(fā)病首日出現(xiàn)嗅覺障礙，絕大部分COVID-19患者的嗅覺障礙主要呈中、重度表現(xiàn)，分別占12.7%和81.0%[12]。嗅覺喪失發(fā)生的平均時間為SARS-CoV-2感染起病后(4.4±1.9)d(1～8 d)[13]。由此可見，嗅覺障礙作為COVID-19的常見表現(xiàn)之一，可能是COVID-19患者的首發(fā)唯一癥狀。因此，在全球COVID-19疫情大流行的背景下，對于突發(fā)嗅覺障礙的患者需要引起臨床醫(yī)生的高度警惕。

COVID- 19患者嗅覺障礙的病理機制

冠狀病毒利用其刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)與宿主細胞受體結合，介導膜融合和病毒入胞。諸多研究證實，SARS-CoV-2能與宿主細胞受體血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)結合，主要通過胞吞作用進入宿主細胞，并利用跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)啟動、激活S蛋白[14]?，F(xiàn)普遍認為，COVID-19患者嗅覺障礙的病理機制主要與SARS-CoV-2直接或間接破壞嗅上皮細胞和經(jīng)嗅上皮或血液循環(huán)損害嗅覺中樞功能有關。COVID-19患者常出現(xiàn)嚴重缺氧，其也可因低氧引起包括嗅覺中樞在內的顱腦損傷[15]。此外，影像學檢查還發(fā)現(xiàn)，許多嗅覺障礙的COVID-19患者存在嗅裂區(qū)阻塞表現(xiàn)[16]。

SARS-CoV-2破壞嗅上皮的病理機制許多病毒能通過炎癥反應短暫影響氣味感知覺。雖然嗅覺障礙在以往的冠狀病毒感染中已有報道，但非常罕見[17]。目前普遍發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者嗅覺障礙與鼻塞、鼻漏癥狀之間不存在相關性，且COVID-19患者嗅覺障礙平均持續(xù)時間明顯長于普通病毒性鼻炎患者[12-13，18]。此外，COVID-19患者嗅覺喪失發(fā)生率(31.65%)顯著高于流感患者(10%)[19]。有些嗅覺喪失的COVID-19患者甚至可無其他鼻炎癥狀[20-21]。這些證據(jù)提示，COVID-19患者嗅覺障礙的病理機制可能有其特殊性。因此，有學者提出的可能機制為：SARS-CoV-2對嗅上皮內嗅覺神經(jīng)元直接損傷[21-22]；位于嗅上皮的非神經(jīng)元細胞表達SARS-CoV-2感染所需的兩種蛋白受體(ACE2和TMPRSS 2)[23]；SARS-CoV-2觸發(fā)的細胞因子風暴對包括嗅覺感受器在內的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[24]。

Brann等[22]通過基因測序發(fā)現(xiàn)，小鼠和人嗅黏膜均表達與SARS-CoV-2入胞相關的兩個必需基因(ACE2和TMPRSS2)，但其在嗅覺感受神經(jīng)元和嗅球神經(jīng)元中均未表達，而主要位于支持細胞、干細胞和血管周細胞；免疫組織化學也證實這些結果，且ACE2蛋白在小鼠嗅上皮背側支持細胞和嗅球周細胞中廣泛表達。SARS-CoV-2感染倉鼠實驗也進一步證實，SARS-CoV-2滴鼻給藥2 d后，嗅上皮嚴重損傷，纖毛大量缺失，這與嗅上皮內支持細胞感染及固有層免疫細胞大量浸潤有關[25]。由此可見，SARS-CoV-2不會直接進入嗅覺神經(jīng)元，而可能是直接攻擊嗅上皮支持細胞和干細胞，非神經(jīng)元細胞的原發(fā)性感染可能導致COVID-19患者嗅覺障礙。具體潛在機制為：支持細胞和血管周細胞的局部感染引起明顯的炎癥反應，其可能會影響嗅覺感受神經(jīng)或臨近神經(jīng)元的功能；支持細胞的損傷可能間接影響嗅覺感受神經(jīng)元向大腦的信號傳遞；支持細胞和Bowman’s腺細胞的損害導致整個嗅覺上皮的彌散性損傷，從而干擾嗅覺功能。此外，嗅覺干細胞受損可能是持續(xù)性嗅覺障礙發(fā)生的基礎[22]。

有研究者將小劑量SARS-CoV腦內注射K18-hACE2小鼠，引起小鼠延髓呼吸中樞炎癥和死亡，結果發(fā)現(xiàn)腦內白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和IL-6表達均上調，這提示SARS-CoV可激發(fā)腦內炎癥因子反應[26]。病毒免疫學觀察發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2通過與機體內ACE2結合，能引起IL-1β、TNF-α和IL-6表達上調，觸發(fā)細胞因子風暴形成，造成機體內多器官損傷[27]。因此，SARS-CoV-2誘導的細胞因子風暴可能間接對嗅覺感受神經(jīng)元造成免疫損傷，從而導致嗅覺功能障礙。

SARS-CoV-2經(jīng)嗅覺上皮或血液循環(huán)損害嗅覺中樞的病理機制神經(jīng)侵襲傾向已被證明是冠狀病毒的一個共同特征，SARS-CoV-2可通過全身血液循環(huán)和篩骨篩板局部擴散兩個途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶標具有很高的親和力[28-29]。Mao等[10]對214例COVID-19住院患者的調查發(fā)現(xiàn)，78例患者(36.4%)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌損傷)。對22例COVID-19死亡患者的尸檢組織樣本進行SARS-CoV-2載量定量檢測發(fā)現(xiàn)，8例(36%)患者的腦組織樣本存在SARS-CoV-2，為SARS-CoV-2嗜神經(jīng)潛能提供了重要證據(jù)。電子顯微鏡也發(fā)現(xiàn)在額葉神經(jīng)元和腦毛細血管內皮細胞中存在SARS-CoV-2病毒顆粒，并且內皮細胞增殖活躍[30]。這提示SARS-CoV-2可能通過血液循環(huán)透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，嗅球中的血管周細胞高表達ACE2蛋白，其對維持血腦屏障和介導神經(jīng)免疫反應至關重要，因此，該細胞的感染有可能改變嗅球血液灌注或誘導炎癥反應，間接影響嗅覺神經(jīng)通路的功能。Stoyanov等[31]通過大體及組織病理學進一步證實，COVID-19患者嗅球及大腦額葉組織病理學變化與其嗅覺障礙可能相關，且嗅球組織表現(xiàn)為壞死性嗅球炎。

Netland等[26]曾用SARS-CoV經(jīng)鼻感染K18-hACE2小鼠，60～66 h后首次在腦組織中檢測到病毒抗原，其在嗅球中含量最豐富。皮質(梨狀皮質和邊緣下皮質)、基底節(jié)(腹側蒼白球和外側視前區(qū))和中腦(中縫背側)也受到嚴重感染，這些區(qū)域都與嗅球有一級或二級聯(lián)系。第3天小鼠腦組織樣本中，病毒抗原分布更廣，但主要局限于嗅球的一級和二級連接?？梢?，SARS-CoV能借助嗅神經(jīng)穿過篩板進入嗅球，并進行顱內跨神經(jīng)元擴散。然而，SARS-CoV-2能否直接通過感染嗅覺神經(jīng)元或嗅球引起嗅覺皮層損害，目前尚待進一步研究。

最近有證據(jù)表明，SARS-CoV-2能進入嗅上皮非神經(jīng)元細胞的早期和晚期核內體，可能直接通過嗅神經(jīng)元囊泡軸突轉運進行擴散[32]。Butowt 等[23]提出另一個假設，SARS-CoV-2可能從嗅覺上皮非神經(jīng)細胞直接傳遞到篩板附近包圍嗅覺神經(jīng)束的腦脊髓液，之后擴散到大腦的大部分區(qū)域，包括腦干中作為呼吸和循環(huán)中心的延髓。

嗅覺測試有望成為篩查COVID- 19的重要工具

2020年3月，一份來自英國的報告首次顯示，COVID-19患者中出現(xiàn)一批以孤立性突發(fā)嗅覺障礙為前驅癥狀的病例(11例)，然而僅有1例患者進行了COVID-19檢測(結果為陽性)[33]。隨后美國學者也報道，73%(172/237)COVID-19患者確診前即有嗅覺喪失表現(xiàn)，1/4以上患者以嗅覺喪失為首發(fā)表現(xiàn)[34]。Xydakis等[20]還發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者常表現(xiàn)為急性發(fā)作的嗅覺或味覺喪失，可無任何其他鼻部癥狀。因此，Benezit等[35]初步認為，嗅覺和味覺喪失可能是初篩疑似新冠肺炎患者的一種有用工具，尤其是當患者同時合并有嗅覺和味覺減退癥狀而無其他耳鼻喉科疾患時(敏感度42%，特異度95%)。然而，一項系統(tǒng)綜述研究認為，盡管嗅覺喪失與COVID-19診斷存在獨立相關性，但將其作為COVID-19篩查的重要預測指標，尚需要更加全面的調查證據(jù)[36]。因此，對于是否應將所有孤立性突發(fā)嗅覺障礙患者均進行COVID-19檢測，目前存在一定的爭議，但醫(yī)生必須高度重視此類患者，因在COVID-19流行形勢下，他們極有可能是SARS-CoV-2感染者。

COVID-19流行期間如何對嗅覺進行檢測？有學者提出采用書面或線上問卷調查、視覺評分量表、主觀嗅覺檢測和嗅覺識別測試，其中主觀嗅覺檢測由于需面對面開展，存在SARS-CoV-2傳染風險[37]。Moein等[24]利用賓夕法尼亞大學嗅覺識別測試評估60 例COVID-19患者和60名正常健康人，結果顯示，98%(59/60)患者出現(xiàn)嗅覺障礙(嗅覺缺失或重度嗅覺減退58%，中度嗅覺減退33%，輕度嗅覺減退13%)，而僅有18%的正常健康人有輕度嗅覺減退(無中度或重度嗅覺減退)，盡管幾乎所有COVID-19患者顯示嗅覺識別測試結果異常，但僅有35%患者意識到自身的嗅覺或味覺問題。因此，該定量嗅覺測試數(shù)據(jù)表明，嗅覺功能減退是SARS-CoV-2感染的重要標志，嗅覺測試在某些情況(如醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)自報嗅覺喪失者)下可能有助于識別COVID-19患者，便于患者的早期隔離和治療[38-39]。然而，尚需要更多的支持數(shù)據(jù)來證實這一建議。

SARS-CoV- 2感染后嗅覺障礙的治療

目前，上呼吸道病毒感染后嗅覺障礙主要采用藥物治療(如皮質類固醇激素、卡羅維林和5α硫辛酸等)和嗅覺訓練[40]。這些治療方法是否適用于SARS-CoV-2感染后嗅覺障礙患者，目前尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)。

藥物治療口服和局部應用皮質類固醇激素是嗅覺功能障礙，特別是感染后嗅覺障礙的最常用治療方法，有效率為25%～50%，其中口服及霧化效果明顯，鼻噴給藥效果欠佳[39]。變應性鼻炎及其對哮喘的影響(Allergic Rhinitis and its Impacton Asthma，ARIA)和歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)提出：對于SARS-CoV-2感染引起的嗅覺障礙，是否給予局部鼻噴皮質類固醇激素治療，目前尚缺乏科學依據(jù)和定論。對于變應性鼻炎患者感染SARS-CoV-2，則建議繼續(xù)給予鼻用皮質類固醇激素推薦劑量，不建議對其進行停用[41]。有些學者也發(fā)現(xiàn)，由于SARS-CoV-2感染后嗅覺喪失患者大多數(shù)在1個月內主觀癥狀消失，很難確定皮質類固醇激素是否對此類嗅覺障礙具有治療作用[11，13]。因此，不推薦對突發(fā)嗅覺喪失的COVID-19患者使用鼻用或全身皮質類固醇激素[42]。最新研究認為，鼻用皮質類固醇激素雖不能預防COVID-19患者發(fā)生嗅覺障礙，但可能降低嗅覺障礙的持續(xù)時間和嚴重程度，但療效并未優(yōu)于嗅覺訓練[43-44]。一項隨機雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn)，對于病程超過30 d的長期持續(xù)性嗅覺喪失或嚴重障礙的COVID-19患者，全身皮質類固醇激素聯(lián)合鼻腔沖洗可顯著改善患者的嗅覺功能[45]。

除了皮質類固醇激素，鼻用維生素A滴劑、口服卡羅維林和5α硫辛酸對上呼吸道感染嗅覺障礙也有一定療效[40]。然而，將這些藥物廣泛用于治療SARS-CoV-2感染后的嗅覺障礙，尚需要高質量的研究證據(jù)支持。

嗅覺訓練嗅覺訓練是指患者主動反復嗅吸各種類型的嗅劑，以提升嗅覺功能的治療手段，其主要作用機理尚不清楚，可能與反復嗅覺刺激促進嗅神經(jīng)元再生能力有關[46]。嗅覺訓練通常采用4種嗅劑，每日2次，至少12周，主要用于治療上呼吸道感染后、創(chuàng)傷后和特發(fā)性嗅覺障礙患者[47]。此外，延長訓練時間及調換嗅劑也能提高嗅覺訓練的成功率[48-49]。但是，嗅覺訓練是否對伴持續(xù)性嗅覺喪失的COVID-19患者有效目前尚無定論。由于這種治療方法的成本低，且無嚴重不良反應，因此在藥物治療的有效性和安全性得到證實之前，嗅覺訓練應該成為治療COVID-19患者持續(xù)性嗅覺喪失的首選方法，尤其對于治療1個月后嗅覺未恢復者，強烈建議及早進行嗅覺訓練[37]。

SARS-CoV- 2感染后嗅覺障礙的預后

感染后嗅覺障礙中，32%～66%患者可在1～3年內自愈[50-51]。短期內嗅覺恢復的COVID-19患者通常提示預后較好。國際多中心COVID-19健康結局預測評估亦發(fā)現(xiàn)，嗅覺和味覺障礙與COVID-19患者死亡呈負相關，提示其可能是COVID-19預后良好的指標[52]。COVID-19患者的嗅覺恢復率為27%～ 44%，其中72.6%～85.0%患者在8～10 d內恢復[6，34]。韓國一項訪談調查認為，大多嗅覺喪失的COVID-19患者嗅覺通常在3周內康復，平均恢復時間為7 d[11]。COVID-19患者嗅覺喪失的持續(xù)時間≥7 d者占55%，≥14 d者占20%，98%患者能在起病后28 d內恢復[13]。COVID-19患兒嗅覺障礙各時段恢復比例則分別為：10 d內恢復者占71.2%，11～29 d者占23.1%，30 d以上者占5.7%。關于COVID-19患者遠期嗅覺改善情況，Boscolo-Rizzo等[53]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染后6個月，持續(xù)性嗅覺障礙的比例仍較高，其中11.7%的患者表現(xiàn)為嗅覺喪失或嚴重嗅覺障礙。然而，一項歐洲多中心的客觀嗅覺評估則提示，95%嗅覺障礙的COVID-19患者于6個月后嗅覺恢復[54]。

綜上，越來越多的研究表明，突發(fā)嗅覺功能障礙是SARS-CoV-2感染的癥狀之一，其病理機制尚不清楚，但很可能與非神經(jīng)元嗅上皮細胞原發(fā)感染導致嗅神經(jīng)元損傷有關。嗅覺障礙這一特殊癥狀可以用來早期發(fā)現(xiàn)COVID-19患者，并有利于自我隔離。COVID-19患者嗅覺障礙的治療方案尚待進一步制定和論證，其中嗅覺訓練可能是治療COVID-19患者持續(xù)性嗅覺喪失的不錯選擇。