基于伏邪理論探討潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制?

崔正易， 閆 珺， 劉松江△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)， 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院， 哈爾濱 150040)

結(jié)腸癌是由遺傳和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的疾病，是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[1]。本病屬于中醫(yī)學(xué)“大腸瘕”“腸蕈”范疇，中醫(yī)學(xué)對(duì)結(jié)腸癌的認(rèn)識(shí)可見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《諸病源候論》《證治準(zhǔn)繩》等典籍。歷代諸多醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)病多與寒凝、痰濕、血瘀、氣滯等相關(guān)。近年研究顯示，腸道的慢性炎癥是結(jié)腸癌發(fā)病的重要因素之一，而這一發(fā)病過(guò)程與伏邪的致病特點(diǎn)有較高的相似性。從中醫(yī)角度來(lái)看，伏邪理論可以為潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制提供另外一種解釋。

1 伏邪與腸癌病的內(nèi)在關(guān)聯(lián)

1.1 伏邪理論的源流

伏氣溫病之說(shuō)出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，起于漢晉時(shí)期，經(jīng)過(guò)唐宋時(shí)期的發(fā)展至明清逐漸形成完善且成熟的伏邪理論體系。伏邪理論最早出現(xiàn)于《靈樞·賊風(fēng)》：“此亦有故邪留而未發(fā)，因而志有所惡，及有所慕，血?dú)鈨?nèi)亂，兩氣相搏。其所從來(lái)者微，視之不見(jiàn)，聽(tīng)而不聞，故似鬼神?！狈袄碚撟蕴岢龅矫鞔埃恢笔菧夭〔∫?qū)W說(shuō)的主導(dǎo)理論，但經(jīng)過(guò)千百年的補(bǔ)充與完善，已不再局限于《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》中“冬傷于寒，春必病溫”所說(shuō)的溫病范疇。清·劉吉人[2]在《伏邪新書(shū)》提出：“邪氣內(nèi)陷，暫時(shí)假愈，后仍作者，亦謂之伏邪”，無(wú)疑給伏邪作出了更清晰的定義?，F(xiàn)代《中醫(yī)大辭典》明確指出，伏邪即“藏伏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪”。

1.2 伏邪與腫瘤的聯(lián)系

針對(duì)腫瘤疾病，周仲瑛曾基于伏邪理論提出“伏毒理論”與“癌毒學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為腫瘤的發(fā)病機(jī)制具備伏邪隱匿性、損耗性、自我集聚性、部位走竄等特征，該理論初步將伏邪與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腫瘤發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，提出腫瘤疾病的基本病機(jī)就是“正虛毒結(jié)”[3]，推進(jìn)了中醫(yī)對(duì)于腫瘤疾病初始發(fā)病及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)。很多學(xué)者認(rèn)為，腫瘤的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中始終存在著“伏邪”因素，伏邪在惡性腫瘤發(fā)生的過(guò)程中有重要作用[4]。惡性腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與患者體內(nèi)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、休眠細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。當(dāng)患者免疫系統(tǒng)功能下降時(shí)，體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞、休眠腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入體內(nèi)播散，此時(shí)就會(huì)有罹患腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)[5]。惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程與伏邪理論具有較高的相似性，本質(zhì)皆為邪氣盛而正氣虛。正如《未刻本葉氏醫(yī)案》所說(shuō)：“伏邪者，乘虛伏于里也，當(dāng)從里越之”[6]。伏邪的這種潛伏體內(nèi)日久待正氣虛時(shí)發(fā)病的特征，同樣具備于惡性腫瘤發(fā)病過(guò)程中，因此惡性腫瘤中較常見(jiàn)結(jié)腸癌的發(fā)病也可以通過(guò)伏邪理論進(jìn)行解釋。

2 潰瘍性結(jié)腸炎的本質(zhì)是伏邪

2.1 潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病特點(diǎn)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性炎癥病變，表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜炎癥，主要侵犯大腸黏膜和黏膜下層，屬于全身免疫性疾病，在亞洲發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[7]。該病是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疑難病，病因至今尚不明確，但目前普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫、菌群等因素有關(guān)。其臨床癥狀主要包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重，屬于中醫(yī)學(xué)“休息痢”“腸風(fēng)”范疇。病程多呈慢性反復(fù)發(fā)作，愈后易復(fù)發(fā)，緩解期時(shí)并無(wú)臨床癥狀，發(fā)作期才會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、膿血便等典型表現(xiàn)。這與伏邪發(fā)病特征的“感而不發(fā)，發(fā)時(shí)始顯”頗為相似。

2.2 潰瘍性結(jié)腸炎與伏邪致病的相關(guān)性

潰瘍性結(jié)腸炎分為活動(dòng)期與緩解期，緩解期并無(wú)臨床癥狀。但結(jié)腸組織的炎癥基質(zhì)能夠釋放活性氧(reactive oxygen species, ROS)，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞DNA損傷，促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎致癌作用。這一炎癥反應(yīng)過(guò)程難以察覺(jué)，與伏邪發(fā)病的隱匿性相似。亦有學(xué)者指出，慢性炎癥的惡性轉(zhuǎn)化屬于伏邪范疇，因?yàn)槠浞戏爸虏〉碾[匿性、損耗性、自我集聚性和部位走竄等特點(diǎn)[8]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，臨床存在很多慢性炎癥轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的情況，如肝炎轉(zhuǎn)化為肝癌、人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染引起宮頸癌等。而同樣作為炎癥的潰瘍性結(jié)腸炎亦是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素，其發(fā)病隱蔽、病程中慢性反復(fù)發(fā)作等性質(zhì)完全符合伏邪的潛伏、纏綿等特點(diǎn)，而腹瀉、黏液膿血便等癥狀則符合濕熱病機(jī)，因此潰瘍性結(jié)腸炎的惡變過(guò)程理應(yīng)歸于濕熱伏邪發(fā)病范疇。

3 潰瘍性結(jié)腸炎的惡變是伏邪發(fā)病的結(jié)果

3.1 濕熱伏邪是潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)鍵

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生遵循“潰瘍性結(jié)腸炎-炎性增生-不典型增生-結(jié)腸癌”過(guò)程，此過(guò)程涉及到信號(hào)通路、腸道菌群、免疫微環(huán)境等多個(gè)因素。慢性炎癥刺激局部并通過(guò)氧化應(yīng)激損傷的方式引起細(xì)胞增殖，調(diào)控相關(guān)基因的突變，加快結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥進(jìn)展發(fā)生異型增生與惡變[9]。而在腸黏膜反復(fù)炎癥修復(fù)過(guò)程中，免疫監(jiān)視能力減弱，DNA損傷難以察覺(jué)，不易引起機(jī)體應(yīng)答，最終形成免疫逃逸現(xiàn)象。

從中醫(yī)伏邪角度來(lái)說(shuō)，腎為先天之本，脾為后天之本，腎脾失和，氣機(jī)逆亂，脾腎不足，濕熱伏邪留戀腸道，痰濕瘀血停聚腸絡(luò)，則見(jiàn)腹瀉、便血等癥狀，久則化生癌毒，濕毒凝滯發(fā)為腫塊。這一過(guò)程就是邪正相爭(zhēng)的體現(xiàn)。如當(dāng)正氣尚存但未能驅(qū)邪外出時(shí)，邪氣潛藏，暗中破壞而難以察覺(jué)；每至正氣虛時(shí)伏邪便發(fā)作為病，表現(xiàn)為大腸濕熱證，有腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重等癥狀；隨著正氣不斷削弱，腸道內(nèi)伏藏的濕熱毒邪逐漸結(jié)為腫塊，終成結(jié)腸癌。

3.2 “遺邪內(nèi)伏”是腸癌病復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要因素

結(jié)腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移影響患者的長(zhǎng)期生存，許多研究表明，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，游離于人體血液與淋巴管系統(tǒng)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞起到了重要作用[10]。手術(shù)后，原發(fā)腫瘤病灶雖已消失，但作為潛伏致病因子的循環(huán)腫瘤細(xì)胞因逃脫機(jī)體免疫攻擊而難以清除，成為結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。有些存在于血液中的腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶在原發(fā)灶切除或消退后，可處于休眠狀態(tài)并在若干年后轉(zhuǎn)移[11]。中醫(yī)伏邪理論認(rèn)為，這是治療后雖有效但余毒未盡的結(jié)果，遺邪內(nèi)伏不斷損耗正氣，遺留之伏邪于反復(fù)的正邪相爭(zhēng)中積蓄力量伺機(jī)復(fù)發(fā)和流注。

4 總結(jié)與展望

伏邪理論經(jīng)過(guò)上千年的演變，已經(jīng)不再局限于溫病范疇，可被運(yùn)用于更多的疾病之中，而潰瘍性結(jié)腸炎惡性轉(zhuǎn)化的本質(zhì)就是濕熱伏邪化生癌毒發(fā)病的過(guò)程。治療時(shí)可以在扶正祛邪的基礎(chǔ)上，采用針對(duì)伏邪的“清、透”之法，目前有學(xué)者嘗試運(yùn)用愈潰寧方、健脾清熱活血方等具有清透性質(zhì)的方藥進(jìn)行防治，并已初步研究出可能的信號(hào)通路及機(jī)制。王姍姍[12]等通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，愈潰寧方灌腸配合針刺治療濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎不典型增生的有效率(95.74%)高于美沙拉嗪灌腸劑灌腸(93.62%)，且不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低。張濤[13]等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，健脾清熱活血方對(duì)患者臨床癥狀的總有效率(78.33%)比美沙拉嗪對(duì)照組(61.66%)顯著上升，可有效提高潰瘍性結(jié)腸炎的愈合質(zhì)量。

目前，亞洲地區(qū)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生率逐年升高，潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)病率也隨著病程遷延而上升[14-16]，嚴(yán)重威脅人類健康。伏邪作為貫穿腫瘤發(fā)病全過(guò)程的重要因素，不僅給潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)腸癌的發(fā)病過(guò)程提供了新的解釋，以伏邪為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行研究，或許還能在該病的預(yù)防、病程治療、防復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等方面提供新的突破點(diǎn)。