主動脈瓣膜置換術(shù)前心臟損害分期臨床評價(jià)及對預(yù)后的意義

孟真綜述，吳永健審校

1 主動脈瓣狹窄患者心臟損害分期的背景

隨著人口老齡化的不斷加劇，退行性主動脈瓣狹窄的發(fā)病率不斷上升。歐洲一項(xiàng)橫斷面研究顯示，主動脈瓣狹窄已成為最常見的心臟瓣膜病類型，占全部心臟瓣膜病患者的43.1%。而在主動脈瓣狹窄患者中，81.9%屬于退行性病變[1]。目前針對主動脈瓣狹窄的治療手段仍然有限，藥物治療僅能延緩癥狀，并不能改善預(yù)后。主動脈瓣膜置換術(shù)是主動脈瓣狹窄病因治療的唯一方式[2]。20 世紀(jì)60 年代人類第一臺外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）完成后，SAVR 成為主動脈瓣狹窄病因治療的主要方式。然而有1/3 的患者由于外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)而無法進(jìn)行主動脈瓣膜置換。2002 年，第一例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換術(shù)（TAVR）成功實(shí)施。截至現(xiàn)在，TAVR 已完成超過50 萬例[3]。手術(shù)適應(yīng)人群由手術(shù)禁忌及高風(fēng)險(xiǎn)患者擴(kuò)展至中低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者[2]。然而，即使TAVR 人工瓣膜置換良好，患者遠(yuǎn)期預(yù)后依然不佳。在中危患者中，10%～20%的患者在TAVR后2 年內(nèi)死亡或出現(xiàn)致殘性腦卒中[4]。這些證據(jù)表明，手術(shù)的即刻效果已經(jīng)不是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素是手術(shù)前心臟功能受損的程度和其他器官的病理狀態(tài)。因此，亟需對主動脈瓣狹窄患者的術(shù)前評價(jià)進(jìn)行重新審視，以更好地指導(dǎo)治療。

患者的術(shù)前評價(jià)主要包括對瓣膜本身的評估和對患者全身狀況的評估。超聲心動圖是主動脈瓣狹窄患者術(shù)前評估最重要的手段。目前行主動脈瓣膜置換術(shù)的主要指征包括：（1）由超聲心動圖的主動脈瓣峰值流速、主動脈瓣平均跨瓣壓差、主動脈瓣瓣口面積及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等參數(shù)評估的主動脈瓣狹窄嚴(yán)重程度；（2）是否存在主動脈瓣狹窄相關(guān)的癥狀及其嚴(yán)重程度。而手術(shù)方式的選擇主要取決于患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，包括STS、EuroSCORE II、虛弱程度等評分，這些評價(jià)系統(tǒng)主要關(guān)注患者一般狀況、合并癥以及靶器官損害。而手術(shù)策略的設(shè)計(jì)主要基于超聲心動圖、CT、MRI 對主動脈根部的形態(tài)結(jié)構(gòu)如瓣環(huán)大小、瓣葉形態(tài)、鈣化情況、冠狀動脈開口位置、竇管結(jié)合處的大小等決定。然而，目前患者心臟本身結(jié)構(gòu)與功能的改變往往是主動脈瓣狹窄評價(jià)中被忽視的方面，而術(shù)前心臟損害的程度可能是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的一個(gè)重要因素。因此，Généreux 等[5]于2017 年提出了主動脈瓣狹窄患者心臟損害的分期，用于評估心臟損害對主動脈瓣狹窄患者預(yù)后的影響。本文對這一分期系統(tǒng)的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期望通過尋找適當(dāng)方式評估心臟損害來進(jìn)一步優(yōu)化TAVR 患者的術(shù)前評估。

2 主動脈瓣狹窄患者心臟損害分期的提出

在主動脈瓣狹窄的病理生理過程中，主動脈瓣瓣口面積減小引起左心室壓力負(fù)荷增加，左心室代償性肥厚，進(jìn)而引起缺血、心肌纖維化、左心室舒張功能障礙，后續(xù)造成左心房損害（二尖瓣關(guān)閉不全、左心房增大和心房顫動）、肺血管損害（肺動脈高壓、三尖瓣關(guān)閉不全），最終引起右心室功能不全。既往研究證明，主動脈瓣狹窄病理過程中發(fā)生的這一系列心臟病理變化與接受主動脈瓣膜置換術(shù)治療的主動脈瓣狹窄患者預(yù)后相關(guān)。行TAVR 前，60%的患者存在左心室肥大[6]。約20%的患者存在二尖瓣關(guān)閉不全[7-8]，16.0%～51.1%存在心房顫動[9]，47%～75%存在肺動脈高壓[10-11]，最終有1/4 的患者會出現(xiàn)右心室功能不全[12]。

Tan 等[13]對術(shù)前超聲心動圖參數(shù)在主動脈瓣膜置換術(shù)患者中的作用進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)二尖瓣血流E峰與e’峰比值（E/e’，反映左心室舒張功能）、心肌功能指數(shù)（反映右心室功能）以及左心室舒張末期容積降低與院內(nèi)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。而左心室舒張末期容積減小、二尖瓣關(guān)閉不全程度、左心房面積指數(shù)是患者2 年全因死亡的預(yù)測因子。

基于主動脈瓣狹窄病理變化過程及既往研究結(jié)果，Généreux 等[5]于2017 年提出了主動脈瓣狹窄患者術(shù)前心臟損害的分期，將心臟損害分為五期：0 期：未檢測到主動脈瓣膜外的心臟損害；1 期：左心室損害，包括左心室肥厚（左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)：女性＞95 g/m2，男性＞115 g/m2）、嚴(yán)重左心室舒張功能不全（E/e’＞14）、左心室收縮功能不全（LVEF＜50%）；2 期：左心房或二尖瓣損害，包括左心房增大（＞34 ml/m2）、心房顫動、中度至重度二尖瓣關(guān)閉不全；3 期：肺動脈血管和三尖瓣損害，包括收縮期肺動脈高壓[收縮期肺動脈壓（PAP）≥60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]、中度至重度三尖瓣關(guān)閉不全；4期：右心室損害，指中度至重度右心室功能不全。

患者如果同時(shí)滿足多個(gè)分期，按其滿足的最高分期劃分。這一分期系統(tǒng)最初被應(yīng)用于分析參加經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜植入研究——PARTNER 2A 和2B研究的1 661 例重度主動脈瓣狹窄患者，結(jié)果表明，無論是進(jìn)行TAVR 還是SAVR 治療，術(shù)前心臟損害分期都對術(shù)后1 年全因死亡具有預(yù)測作用，患者術(shù)前心臟損害分期每增加1 期，患者1 年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加45%。在對已知的預(yù)測因子包括STS 評分和虛弱評分進(jìn)行校正后，心臟損害分期的預(yù)測作用仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究初步驗(yàn)證了心臟損害分期是主動脈瓣膜置換術(shù)治療結(jié)局事件發(fā)生的預(yù)測因子[7]。

3 主動脈瓣狹窄患者心臟損害分期的臨床應(yīng)用

無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者的治療目前仍未有定論，最新的歐美瓣膜病指南推薦有極重度主動脈瓣狹窄或出現(xiàn)由主動脈瓣狹窄導(dǎo)致的嚴(yán)重左心室功能障礙[LVEF ＜50%或左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）＞50 mm]的無癥狀主動脈瓣狹窄患者進(jìn)行主動脈瓣膜置換術(shù)治療。而LVEF ＞50%的無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者是否應(yīng)該進(jìn)行主動脈瓣膜置換術(shù)，目前仍存在爭議。Tastet 等[14]應(yīng)用心臟損害分期方法對735 例LVEF 保留的無癥狀中度至重度主動脈瓣狹窄患者進(jìn)行研究，中位2.6 年的隨訪證實(shí)，心臟損害分期對患者預(yù)后具有預(yù)測作用（HR=1.31，P=0.01），提示心臟損害分期可能對識別需要干預(yù)的無癥狀主動脈瓣狹窄患者具有提示意義。

Vollema 等[15]對有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的心臟損害進(jìn)行了一項(xiàng)真實(shí)世界研究。該研究共納入1 189 例患者，隨訪中位時(shí)間為42（20，77）個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者心臟損害分期每升高1 期，全因死亡、腦卒中和心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)增高19%，尤其是3 期和4 期患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（3 期：HR=1.975，P=0.018；4 期：HR=2.472，P=0.001），并且發(fā)生低流速、低壓差現(xiàn)象的比例明顯升高：1～2 期患者14%～16%，3 期29%，4 期46%。這一結(jié)果表明，心臟損害分期可以優(yōu)化目前評分系統(tǒng)對重度主動脈瓣狹窄患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。

Fukui 等[16]應(yīng)用一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究對689 例進(jìn)行TAVR 的癥狀性重度主動脈瓣狹窄患者進(jìn)行心臟損害分期研究，發(fā)現(xiàn)1 期占13%，2 期占62%，3 期占21%，4 期占4%。在使用STS-PROM風(fēng)險(xiǎn)評分調(diào)整后，心臟損害分期仍與全因死亡明顯相關(guān)（與1 期相比，2 期HR=1.37，P=0.250；3 期HR=2.24，P=0.005；4 期HR=2.83，P=0.004），并且3 期患者TAVR 后再次入院的風(fēng)險(xiǎn)升高（HR=1.84，P=0.01）。這項(xiàng)研究揭示了心臟損害分期與TAVR后全因死亡顯著相關(guān)，說明心臟損害分期可用于未來TAVR 患者的臨床策略選擇、預(yù)后評估、風(fēng)險(xiǎn)分層和護(hù)理方式選擇。

4 未來展望

隨著主動脈瓣膜置換術(shù)的不斷推廣、成熟及醫(yī)療器械的更新、進(jìn)步，患者術(shù)后的療效得到不斷提升。目前來看，手術(shù)的即刻結(jié)果已經(jīng)不是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素?；颊咝呐K結(jié)構(gòu)與功能改變、合并癥和全身狀況成為決定患者未來預(yù)后的主要因素。而目前的評價(jià)指標(biāo)包括STS-PROM 評分、EuroSCORE II 評分及虛弱評分主要取決于患者的全身狀況和合并癥[2]。而對患者本身心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變關(guān)注較少，僅僅關(guān)注左心室收縮功能（如LVEF）和舒張功能（如LVESd）等少數(shù)指標(biāo)。而大量研究表明，心臟本身組織結(jié)構(gòu)改變對患者預(yù)后具有重要影響。應(yīng)用釓延遲強(qiáng)化的心臟磁共振成像（LGE-CMR）評估患者心肌纖維化程度發(fā)現(xiàn)，由主動脈瓣狹窄引起的中層纖維化是重度主動脈瓣狹窄患者全因死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因子（HR=5.35，P=0.03）[17]。而左心房面積指數(shù)與無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者的預(yù)后不良相關(guān)[18]。無論是新發(fā)還是術(shù)前存在的心房顫動或肺動脈高壓都會使SAVR 或TAVR 患者的死亡率增加[19-20]。這些證據(jù)表明，心臟本身改變與患者的預(yù)后具有強(qiáng)烈相關(guān)性。因此Généreux 等[5]提出心臟損害分期來對心臟損害進(jìn)行評估。這是目前已知的唯一一種評估主動脈瓣狹窄患者心臟損害的分期系統(tǒng)。目前的臨床證據(jù)表明，心臟損害分期系統(tǒng)與主動脈瓣狹窄患者預(yù)后明顯相關(guān)，無論是否進(jìn)行主動脈瓣膜置換術(shù)以及進(jìn)行何種手術(shù)均具有較好的預(yù)測價(jià)值，該系統(tǒng)有助于對重度主動脈瓣狹窄患者進(jìn)行TAVR 前風(fēng)險(xiǎn)分層，為患者術(shù)前心臟損害評估提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)系統(tǒng)，從而有利于對治療策略的優(yōu)化。

但該心臟損害分期系統(tǒng)的局限性也較為明顯：（1）目前發(fā)表的各項(xiàng)臨床研究均為回顧性研究，且數(shù)據(jù)均來自少數(shù)幾個(gè)主動脈瓣膜置換術(shù)開展成熟的治療中心，因此需要獲得進(jìn)一步的臨床證據(jù)，包括更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床對照研究來驗(yàn)證這一系統(tǒng)的作用。（2）該分期系統(tǒng)的依據(jù)是病理生理學(xué)的壓力傳導(dǎo)過程，然而目前的證據(jù)顯示，這一過程的因果關(guān)系并不完全成立。在Généreux 等[5]的研究人群中，145 例右心衰竭的4 期患者中，僅有25%同時(shí)存在肺動脈高壓，75%同時(shí)存在左心房增大。這表明，主動脈瓣狹窄患者右心衰竭的出現(xiàn)不僅僅繼發(fā)于肺血管改變，而可能是由于遺傳背景、全身激素分泌情況等導(dǎo)致的。而Fukui 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，僅3 期患者TAVR 后再住院率明顯上升，4 期患者并未出現(xiàn)進(jìn)一步上升。因此需要對這一分期系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化來確認(rèn)各種心臟損害的重要程度和相互關(guān)聯(lián)。（3）目前分期系統(tǒng)僅納入少量的超聲心動圖參數(shù)。Tastet 等[14]的研究對Généreux 等的評分系統(tǒng)進(jìn)行改良，在1 期中加入左心室整體縱軸應(yīng)變（LVGLS）≤15%，將左心室舒張功能障礙的指標(biāo)由E/e’＞14 替換為二度以上舒張功能不全，在4 期中加入右心室每搏輸出量指數(shù)＜30 ml/m2作為補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)。改良后的分期標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測價(jià)值較原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高（凈重分類指數(shù)=0.25，P=0.02）。這提示需要使用多種影像學(xué)手段包括MRI、CT 和超聲心動圖及更多的參數(shù)來評估心臟損害，來尋找出最優(yōu)化的評分模型。（4）該評分系統(tǒng)僅評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)的宏觀結(jié)構(gòu)與功能變化，而對微觀病理學(xué)改變沒有涉及，而現(xiàn)有研究表明，心肌纖維化、心肌淀粉樣變同樣是患者預(yù)后不良的預(yù)測因子[21-22]。（5）該分期系統(tǒng)對主動脈瓣狹窄病理過程中心臟神經(jīng)電活動、內(nèi)分泌活動及炎癥指標(biāo)變化關(guān)注不足。如B 型利鈉肽和N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）是主動脈瓣狹窄病理過程中繼發(fā)性上調(diào)的兩種心臟分泌激素，對患者的預(yù)后具有極其重要的提示意義[23-24]。因此應(yīng)將反映心臟損害的血清學(xué)指標(biāo)納入評分系統(tǒng)，來進(jìn)一步提高診斷效力。（6）心臟損害分期系統(tǒng)應(yīng)與反映患者一般狀況與合并癥的其他指標(biāo)有機(jī)結(jié)合，以更加全面地提高對患者的風(fēng)險(xiǎn)評估效力，如白蛋白水平是患者虛弱評分的重要指標(biāo)。Berkovitch 等[25]對2 068 例TAVR 后患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者白蛋白水平降低使出現(xiàn)心臟損害者的1 年死亡率大大增加，兩者具有協(xié)同作用。本團(tuán)隊(duì)既往開展的研究發(fā)現(xiàn)，約22.7%的患者在TAVR 后出現(xiàn)急性腎損傷，合并其他臟器損害可能對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，需要綜合考慮[26]。此外，中國主動脈瓣膜置換術(shù)患者的流行病學(xué)特征與國外相比有較大差異，如二葉式主動脈瓣較為普遍[27]，因此，需要進(jìn)一步對中國的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以提出適合中國患者的評估方案。

5 結(jié)論

主動脈瓣狹窄會導(dǎo)致瓣膜本身之外的心臟損害，而這些心臟損害與患者不良事件的發(fā)生及主動脈瓣膜置換術(shù)的治療效果密切相關(guān)，因此Généreux等[5]提出的心臟損害分期系統(tǒng)可以為現(xiàn)行的風(fēng)險(xiǎn)分層工具提供額外的信息，可能會更好地為主動脈瓣狹窄患者選擇干預(yù)時(shí)間及手術(shù)策略，提高主動脈瓣膜置換術(shù)的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突