磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在腎臟灌注評估中的應(yīng)用進(jìn)展

徐樂吟，來志超，馮 逢，劉 暴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1血管外科 2放射科，北京100730

腎臟的組織灌注是指其毛細(xì)血管床水平的血流，通常用ml/(100 g組織·min)來定量描述[1]。腎臟灌注是氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)幕A(chǔ)，對于維持腎臟功能有重要意義。腎臟灌注的定量評估能夠幫助臨床醫(yī)生從組織灌注的層面認(rèn)識腎臟疾病的病理生理改變，評估腎臟功能的情況。然而，目前臨床上應(yīng)用的腎臟灌注評估方法大多需要注射對比劑或放射性標(biāo)記物，因藥物潛在的損傷風(fēng)險(xiǎn)，使其在腎臟疾病患者中的應(yīng)用受到一定限制。動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)(arterial spin labeling，ASL)基于磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，完全無創(chuàng)，無需注射外源性對比劑，在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景。本文簡要介紹這一技術(shù)，并就其目前的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

ASL技術(shù)簡介

ASL是一種無創(chuàng)定量測量組織灌注的MRI技術(shù)，它以動(dòng)脈血中的水作為內(nèi)源性的對比劑[1-2]。一次基礎(chǔ)的ASL測量需要至少兩次T1序列信號采集。在動(dòng)脈血進(jìn)入特定組織前，使用射頻脈沖改變血液中水的縱向磁化，采集得到標(biāo)記圖像。另外，在不對動(dòng)脈血進(jìn)行外加干擾的情況下，采集得到對照圖像。這兩次采集中，動(dòng)脈血的磁化準(zhǔn)備是唯一的變量，將兩次T1信號相減就可得到灌注加權(quán)成像。通過計(jì)算模型，可將信號差轉(zhuǎn)化為實(shí)際的血液灌注，得到定量的灌注圖像。

目前常用的標(biāo)記策略主要包括脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記(pulsed ASL，PASL)和準(zhǔn)連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(pseudocontinuous ASL，pCASL)兩種。目前，腎臟灌注評估的最佳標(biāo)記策略尚未達(dá)成共識。盡管在腦ASL中，pCASL是公認(rèn)的最佳標(biāo)記方法，但受到血管搏動(dòng)等影響，pCASL對主動(dòng)脈的標(biāo)記效率有所下降[1]。只有一項(xiàng)研究比較了標(biāo)記策略對腎臟灌注測量的影響，Harteveld等[3]用PASL和pCASL兩種標(biāo)記策略對同一組健康志愿者的腎臟灌注進(jìn)行重復(fù)測定，結(jié)果顯示PASL測得的相對灌注加權(quán)信號更強(qiáng)、信噪比較高，同時(shí)可重復(fù)性更佳。然而，各標(biāo)記方法在腎臟灌注中的標(biāo)記效率優(yōu)劣仍需更多證據(jù)證實(shí)。

ASL的讀出序列主要分為2D和3D兩大類?；夭ㄆ矫娉上窈推胶夥€(wěn)態(tài)自由懸進(jìn)成像是兩種腎臟灌注中常用的2D序列。盡管這些方法測量時(shí)能夠覆蓋整個(gè)腎臟，但存在讀出時(shí)間長、易受能量沉積的影響等問題，對局灶性病變的測量受限。近年出現(xiàn)的3D序列包括梯度自旋回波和快速采集弛豫增強(qiáng)等，具有信噪比較高、背景抑制效果好、可在不同層面維持恒定的標(biāo)記后延遲時(shí)間(post-labeling delay，PLD)(即標(biāo)記與信號采集之間的時(shí)間間隔)等優(yōu)點(diǎn)。這些序列的主要問題是T2衰減導(dǎo)致的圖像模糊[1]。2D和3D方案各有優(yōu)劣，可根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行選擇。

此外，傳統(tǒng)ASL測量使用的是單PLD法，由于只對固定的PLD進(jìn)行測量，對于血流達(dá)峰時(shí)間延長的患者，單PLD法可能低估其血流灌注水平。因此，多項(xiàng)研究應(yīng)用多PLD法，不僅能夠更準(zhǔn)確地測得腎臟血流灌注的峰值，且能獲得血流隨時(shí)間的變化曲線，研究不同患者血流達(dá)峰時(shí)間的差異[3- 6]。但這種方法會(huì)增加掃描時(shí)間，減少每個(gè)PLD的掃描次數(shù)，可能降低信噪比、增加運(yùn)動(dòng)偽影，對ASL技術(shù)提出了更高的要求[1]。

現(xiàn)有腎臟灌注評估技術(shù)與ASL比較

目前，研究報(bào)道可用于腎臟血流灌注評估的技術(shù)包括微球法、血漿對氨基馬尿酸清除率、增強(qiáng)CT、核素閃爍顯像、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI等，但以上各種方法均具有一定的局限性[2]。微球法可用于評估組織灌注，但由于其分析依賴尸體解剖，只能應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。血漿對氨基馬尿酸清除率可以反映腎臟的血流量，但其排泄并不完全，可能導(dǎo)致腎臟血流量被高估；同時(shí)，這種方法無法研究腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的灌注水平差異[7]。核素閃爍顯像的空間分辨率較低，可重復(fù)性差，且存在一定輻射。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT也可用于評價(jià)腎臟灌注，但需要使用大量的造影劑，在腎功能損傷的患者中應(yīng)用受限[8]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI使用的釓造影劑有導(dǎo)致腎臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，在慢性腎臟病的患者中應(yīng)用受限[9]。

相比以上技術(shù)，ASL無需注射外源性對比劑，完全無創(chuàng)，具有潛在的廣泛應(yīng)用前景。已有多項(xiàng)研究將ASL與其他灌注評估技術(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示ASL是一種腎臟灌注評估的有效方法。Artz等[10]使用微球法和ASL對豬的腎臟灌注進(jìn)行比較，給予豬乙酰膽堿和異氟烷兩種藥物后，兩種方法測得的腎臟灌注值呈現(xiàn)相同的變化趨勢，相關(guān)性較好(R=0.81)；但兩種技術(shù)的結(jié)果具有系統(tǒng)性誤差，可能與ASL使用的動(dòng)力學(xué)模型以及微球法本身的準(zhǔn)確性有關(guān)。Ritt等[11]將ASL測得的腎臟灌注與對氨基馬尿酸清除率進(jìn)行比較，研究對象為代謝綜合征患者，結(jié)果表明ASL與對氨基馬尿酸清除率中度相關(guān)(R=0.575)。Shimizu等[12]研究表明ASL測得的腎臟灌注與99mTc-MAG3 閃爍顯像測得的有效腎血漿流量結(jié)果具有相關(guān)性。多項(xiàng)研究探索了ASL與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI測得的腎臟灌注值之間的關(guān)系，證實(shí)這兩種方法測得的腎臟灌注值是相似的[6，13]。

大量研究證實(shí)，無論是同一次就醫(yī)(組內(nèi)相關(guān)性0.62～0.98，變異系數(shù)3%～18%)，還是短期內(nèi)的不同次就醫(yī)(組內(nèi)相關(guān)性0.85～0.97，變異系數(shù)4%～13%)，ASL對腎臟皮質(zhì)灌注的測量均具有較好的可重復(fù)性[14- 19]。研究對象包含了多種類型，健康志愿者、高血壓、狼瘡腎炎、腎移植患者等。另一方面，ASL對腎臟髓質(zhì)灌注的測量可重復(fù)性欠佳，各項(xiàng)研究結(jié)果具有較大的差異(同一次就醫(yī)：組內(nèi)相關(guān)性0.27～0.94，變異系數(shù)3%～43%；不同次就醫(yī)：組內(nèi)相關(guān)性0.13～0.96，變異系數(shù)4%～37%)?？赡艿脑虬ㄋ栀|(zhì)本身灌注水平低導(dǎo)致的信噪比較低、更長通過時(shí)間導(dǎo)致的信號丟失等[2]。

目前，ASL測量腎臟灌注仍存在一些問題。首先，由于ASL測量過程中至少需要兩次信號采集，呼吸導(dǎo)致的腎臟移動(dòng)是影響成像質(zhì)量的一大原因。減小運(yùn)動(dòng)影響的方法有呼吸觸發(fā)、磁共振導(dǎo)航、快照、背景抑制、信號平均、圖像配準(zhǔn)等，如何綜合應(yīng)用以上方法有待進(jìn)一步研究[1]。ASL應(yīng)用于腎臟的最佳標(biāo)記策略、讀出方案、數(shù)據(jù)處理模型等尚未達(dá)成共識。此外，目前感興趣區(qū)域的選擇大多依賴于人工勾畫，具有較大的誤差。這些技術(shù)問題的存在可能阻礙ASL在臨床上的廣泛應(yīng)用。

ASL在腎臟灌注評估中的應(yīng)用進(jìn)展

ASL評估健康人群腎臟灌注ASL用于健康人群的腎臟灌注水平測量，已見多項(xiàng)研究報(bào)道。一篇系統(tǒng)性綜述納入了53項(xiàng)研究，報(bào)道健康志愿者的腎臟皮質(zhì)灌注水平為139～427 ml/(100 g·min)[2]。健康志愿者的腎臟灌注水平受年齡等因素影響，Shimizu等[12]研究不同年齡段的健康志愿者的腎臟灌注，發(fā)現(xiàn)老年人(平均64.8歲)的腎臟灌注較年輕人(平均27.0歲)顯著降低[老年人(117.42±24.03)ml/(100 g·min)比年輕人(57.68±38.37)ml/(100 g·min)，P<0.05]。

健康人的腎臟灌注受多種因素影響，如水負(fù)荷、靜脈輸液等。Wang等[20]的研究證實(shí)，靜脈注射20 mg呋塞米后，腎臟皮質(zhì)灌注由基線(66.59±41.19)ml/(100 g·min)降至(314.33±48.83)ml/(100 g·min)(P=0.04)，髓質(zhì)灌注由基線(118.59±24.69)ml/(100 g·min)降至(97.38±18.40)ml/(100 g·min)(P=0.01)。Chowdhury等[21]通過一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)比較了生理鹽水(氯離子濃度154 mmol/L)和復(fù)方電解質(zhì)溶液Plasma-Lyte 148(氯離子濃度98 mmol/L)兩種靜脈注射的液體對腎臟灌注的影響。靜脈輸注生理鹽水后30 min內(nèi)，腎臟皮質(zhì)灌注逐漸下降，但輸注復(fù)方電解質(zhì)溶液的志愿者腎臟皮質(zhì)灌注有輕度增加，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。Chowdhury等[22]的另一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)則將6%的羥乙基淀粉分別溶于生理鹽水和平衡鹽溶液中，比較兩種液體的靜脈輸注對腎臟皮質(zhì)灌注的影響，結(jié)果表明6%羥乙基淀粉+平衡鹽的輸注能在短時(shí)間內(nèi)提升腎臟皮質(zhì)的灌注水平，顯著高于生理鹽水組(P=0.033)。Haddock等[23]利用ASL研究握力試驗(yàn)對腎臟灌注的影響，提示握力試驗(yàn)期間腎臟皮髓質(zhì)的灌注均有一定程度的下降，這可能與交感神經(jīng)興奮相關(guān)。

ASL評估急性腎損傷急性腎損傷是指腎臟排泄功能急劇下降導(dǎo)致代謝產(chǎn)物如尿素、肌酐等在體內(nèi)積聚的臨床綜合征。急性腎損傷的病理機(jī)制主要是腎臟組織急性損傷和血供之間的不平衡。Dong等[24]將急性腎損傷患者與健康志愿者比較，證實(shí)急性腎損傷患者的腎臟皮質(zhì)灌注存在明顯的下降[急性腎損傷患者(398.8±19.7)ml/(100 g·min)比健康志愿者(291.8±47.1)ml/(100 g·min)，P<0.01]；患者腎臟髓質(zhì)的灌注也較健康人有小幅下降[急性腎損傷患者(118.0±19.8)ml/(100 g·min)比健康志愿者(105.7±17.0)ml/(100 g·min)，P<0.01]。Liang等[25]建立了一個(gè)小鼠造影對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷模型，利用ASL監(jiān)測小鼠注射對比劑后腎臟灌注逐漸下降和緩慢恢復(fù)的過程。48 h后小鼠的腎臟皮質(zhì)灌注降至最低的(92.99±4.51)ml/(100 g·min)，較基線(122.62±6.53)ml/(100 g·min)下降20%以上(P<0.05)。

ASL評估慢性腎臟損傷慢性低氧是目前公認(rèn)的慢性腎臟病發(fā)病機(jī)制之一，Prasad等[26]利用ASL技術(shù)比較慢性腎臟病3期的患者與健康人群的腎臟灌注水平，證實(shí)慢性腎臟病患者確實(shí)存在腎臟皮質(zhì)灌注減低的現(xiàn)象[(109.54±25.38)ml/(100 g·min)比(203.17±27.47)ml/(100 g·min)，P<0.001]。隨著慢性腎臟病進(jìn)展，ASL測得的腎臟灌注逐漸降低，且與估測腎小球?yàn)V過率具有相關(guān)性(R=0.52～0.85)[27- 30]。

ASL對其他疾病繼發(fā)的腎臟病變也有一定評估作用，包括代謝綜合征、糖尿病、心衰、高血壓等。Ritt等[11]將ASL用于研究替米沙坦對代謝綜合征患者的治療作用，結(jié)果顯示2周的替米沙坦治療使患者腎臟皮質(zhì)灌注由(253±20)ml/(100 g·min)提升至(268±25)ml/(100 g·min)(P=0.020)，對氨基馬尿酸測得的腎血漿流量結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)該藥的治療效果。Brown等[30]利用ASL研究糖尿病患者的腎臟灌注水平，結(jié)果表明糖尿病患者的腎臟皮質(zhì)灌注較健康人顯著下降，且與估測腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)(R=0.70)。腎功能不全是慢性心衰患者的常見并發(fā)癥，其可能的病理機(jī)制包括腎臟灌注減低、慢性腎實(shí)質(zhì)損傷等；Breidthardt等[28]利用ASL進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)伴有或不伴有腎功能不全的心衰患者具有相似的腎臟皮質(zhì)灌注水平(P=0.27)，也提示低氧并不是導(dǎo)致心衰患者腎功能降低的主要原因。ASL也可用于研究藥物對腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響，Schneider等[31]利用ASL研究阿利吉侖這種腎素阻滯劑對腎臟的影響，證實(shí)其能夠小幅提高腎臟的組織灌注，但這種效果在停藥后是完全可逆的。

ASL評估腎血管疾病腎血管疾病可能導(dǎo)致慢性的腎臟缺血，ASL等腎臟灌注測量技術(shù)可用于疾病嚴(yán)重程度的評估。早在1995年，ASL就被嘗試用于腎動(dòng)脈狹窄的診斷中，Wielopolski等[32]利用3D的STAR序列(ASL序列之一)對腎動(dòng)脈進(jìn)行檢查，報(bào)道了這一技術(shù)對顯示腎動(dòng)脈、尤其是腎內(nèi)的分支動(dòng)脈的良好效果。Spuentrup等[33]利用類似的方法研究了腎血管疾病的患者，證實(shí)這種技術(shù)具有高空間分辨率、高對比度，可在無外源性對比劑的條件下完成腎動(dòng)脈狹窄的診斷。此后，Michaely等[34]用ASL對腎臟組織灌注進(jìn)行定量檢查，比較腎動(dòng)脈狹窄患者和健康人，提出ASL測得的灌注值可輔助判斷患者的腎血管情況，特異性和敏感性可達(dá)99%和69%。Fenchel等[35]按腎動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度對患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)只有狹窄程度達(dá)70%以上的患者，腎臟皮質(zhì)灌注存在顯著下降，提示ASL可用于腎動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度評估。

ASL評估腎腫瘤對于腎腫瘤患者，其腎臟腫物的灌注水平可能與其病理類型相聯(lián)系，ASL有望成為其鑒別診斷的輔助技術(shù)之一。Pedrosa等[36]利用ASL技術(shù)對伴有腎功能損傷的腎腫物患者進(jìn)行評估，部分腎臟腫物能夠通過ASL檢出，其灌注水平相對其余腫物較高(P=0.015)，且病理檢查證實(shí)能夠通過ASL檢出的腫物多為惡性或異型上皮增生，因此，ASL可用于評估腎臟腫物的血供，并從中篩選出需進(jìn)一步檢查的患者。ASL技術(shù)還可用于分析不同病理類型的腎臟實(shí)性腫物的灌注水平。有研究者對腎腫瘤患者進(jìn)行ASL檢查，并與其組織病理學(xué)檢查結(jié)果結(jié)合進(jìn)行分析，對比發(fā)現(xiàn)，腎透明細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、無法分型的腎細(xì)胞癌、腎嗜酸細(xì)胞瘤等病理類型之間灌注水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均灌注在(27.0±15.1)ml/(100 g·min)～(373.9±99.2)ml/(100 g·min)[37- 38]。郭文彬等[4]利用多期相ASL技術(shù)測量腎腫瘤患者的雙側(cè)腎臟灌注，發(fā)現(xiàn)患側(cè)腎(166±23)ml/(100 g·min)的灌注水平顯著高于健側(cè)腎(136±11)ml/(100 g·min)(P<0.001)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患側(cè)腎具有血流達(dá)峰時(shí)間縮短的特點(diǎn)。Zhang等[39]同時(shí)將ASL和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI兩種技術(shù)用于腎透明細(xì)胞癌患者，ASL測得的灌注值與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI測得的Ktrans、Kep等參數(shù)具有相關(guān)性，可一定程度上反映腎透明細(xì)胞癌的微血管密度。此外，溫成龍等[40]將ASL用于評估腎癌患者腎部分切除術(shù)前后的腎臟血流灌注變化，結(jié)果表明殘余腎的血流灌注在術(shù)后顯著增加。

ASL評估腎移植腎移植的供體和受體均可應(yīng)用ASL技術(shù)對其腎臟灌注進(jìn)行評估。Lanzman等[41]將腎移植術(shù)后的患者根據(jù)移植腎功能進(jìn)行分組，過去4個(gè)月內(nèi)移植腎功能穩(wěn)定的患者[平均(304.8±34.4)ml/(100 g·min)]和過去3周內(nèi)進(jìn)行移植的腎功能良好的患者[平均(296.5±44.1)ml/(100 g·min)]具有相似的腎臟灌注水平，但急性腎功能惡化的患者腎灌注水平[平均(181.9±53.4)ml/(100 g·min)]顯著低于前兩者(P<0.001)。移植腎功能與腎臟灌注水平也有一定的相關(guān)性(R=0.59～0.64)[42- 43]。Niles等[44]的研究納入了15對腎臟捐獻(xiàn)者和腎移植患者并跟蹤隨訪，2年內(nèi)腎臟捐獻(xiàn)者的自體腎皮質(zhì)灌注水平緩慢下降，均值較捐獻(xiàn)時(shí)下降10%以上；而2年后腎移植患者移植腎的皮質(zhì)灌注水平較基線可下降30%以上，而氯沙坦治療可改善這種情況，氯沙坦治療的患者腎臟皮質(zhì)灌注下降約為20%(P<0.05)，為腎移植患者的藥物治療研究提供了一種新的評價(jià)手段。

總結(jié)與展望

目前，磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)已被廣泛用于腎臟灌注評估，其可靠性和可重復(fù)性已得到認(rèn)可。該技術(shù)完全無創(chuàng)，能夠有效反映腎臟的血供變化，且能提供單側(cè)腎臟、皮髓質(zhì)或局灶性病變的灌注信息，適用于多種疾病研究，已被用于健康人、急性腎損傷、慢性腎臟病、腎血管疾病、腎腫瘤、腎移植等患者的腎臟灌注評價(jià)，進(jìn)一步揭示疾病的病理生理機(jī)制。其作為一種灌注評估手段，也可作為藥物以及腎臟相關(guān)手術(shù)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一，為各類疾病的治療方案探索提供幫助。如何進(jìn)一步利用ASL對患者進(jìn)行病情評估，研究疾病發(fā)生發(fā)展過程中腎臟灌注的變化，從而指導(dǎo)治療、改善預(yù)后，仍是值得研究的問題。目前，該技術(shù)存在易受呼吸影響、信噪比不理想等缺陷，標(biāo)記策略、讀出方案等也存在一定改進(jìn)空間，腎臟灌注測量的最佳技術(shù)方案未達(dá)成共識[1]。但隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在腎臟疾病研究及臨床應(yīng)用中具有廣闊的應(yīng)用前景。