盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體1在乳腺癌及其他惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

陳 力，朱夢柳，孔祥溢，王翔宇，王仲照，方 儀，王 靖

國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院乳腺外科 北京 100021

盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體1(discoidin domain receptor 1，DDR1)是受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)重要家族成員之一，可以與其配體膠原蛋白特異性結(jié)合，導(dǎo)致位于胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸激酶緩慢而持續(xù)的磷酸化，而異常的酪氨酸激酶的活化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、炎性反應(yīng)、纖維化等相關(guān)[1]。DDR1參與細(xì)胞黏附、遷移、增殖、分泌細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，在人體多種病理生理過程中起到重要作用。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識到DDR1分子在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)，可能與腫瘤細(xì)胞的侵襲、增殖及組織纖維化有關(guān)[2]。近年研究顯示DDR1在乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、腦腫瘤、卵巢癌、宮頸癌、血液病、頭頸部腫瘤、黑色素瘤、膀胱癌、腎癌、前列腺癌等許多惡性腫瘤均有不同程度表達(dá)，提示與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在一定程度上影響著腫瘤的病理分類、臨床特征、治療及預(yù)后[3]。本文通過總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)研究，對DDR1在不同腫瘤中的研究情況進(jìn)行綜述，以期為乳腺癌及其他腫瘤的防治提供新的理論依據(jù)。

DDR1發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

DDR1是由Johnson等[4]于1993年在篩選乳腺癌細(xì)胞中的酪氨酸磷酸化時(shí)發(fā)現(xiàn)的盤狀結(jié)構(gòu)域受體，在RTK結(jié)構(gòu)域中共享89%同源性，是一種受體型蛋白酪氨酸激酶，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和可發(fā)生酪氨酸磷酸化的胞內(nèi)激酶區(qū)三部分組成，作為膠原受體發(fā)揮功能。Vogel[5]將DDR、乳腺癌激酶10、上皮特異性受體激酶、NEP、Eph相關(guān)受體酪氨酸激酶6、細(xì)胞周期素依賴激酶激活激酶、TrkE、Ptk- 3和NTRK4等統(tǒng)稱為DDR1。人體DDR1基因組包含17個(gè)外顯子，其中胞外區(qū)有8個(gè)、跨膜區(qū)1個(gè)、近膜區(qū)3個(gè)、酪氨酸激酶催化區(qū)5個(gè)[6]。目前已鑒定出DDR1有5個(gè)亞型，通過變位剪接產(chǎn)生，分別為DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e。DDR1a、DDR1b、DDR1c是全長功能性受體，而DDR1d和DDR1e被截?cái)?，成為無激酶活性的受體。DDR1a在人乳腺癌細(xì)胞中較為常見，其中TM區(qū)缺少37個(gè)氨基酸；DDR1b的外顯子13和14之間缺失6個(gè)氨基酸(S-F-S-L-F-S)，在胚胎形成階段，DDR1b是主要的表達(dá)亞型；DDR1b缺失的6個(gè)氨基酸插入外顯子13和14之間，形成DDR1c，DDR1c最長，轉(zhuǎn)錄919個(gè)氨基酸；DDR1d序列缺失外顯子11和12，導(dǎo)致移碼突變和翻譯過早終止；DDR1e除了缺失外顯子11和12外，在外顯子10上還缺失結(jié)合位點(diǎn)[7]。

DDR1在腫瘤中的作用

DDR1與乳腺癌在三陰性乳腺癌MDA-MB- 231細(xì)胞中，DDR1由天然Ⅳ型膠原激活，誘導(dǎo)CD9在癌細(xì)胞中表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生遷移[8]；而Ⅳ型膠原通過DDR1和Src依賴性途徑增加基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase，MMP)- 2和MMP- 9在癌細(xì)胞中表達(dá)水平，DDR1激活對乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力和代謝活動具有重要作用[9]。另有研究指出，分泌途徑衍生鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶通過膠原蛋白Ⅰ誘導(dǎo)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)電壓門控鉀通道(potassium voltage-gated channel subfamily H member 1，Kv10.1)、鈣釋放激活鈣通道蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1，Orai1)、DDR1在乳腺癌中的表達(dá)[10]。進(jìn)一步研究顯示，Ⅰ型膠原增加Kv10.1和Orai1在細(xì)胞質(zhì)膜上共定位，DDR1沉默可誘導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-regulated kinase，ERK)1/2磷酸化、Kv10.1和Orai1的表達(dá)，而Kv10.1和Orai1基因敲除均能降低ERK 1/2的活性[11]。在非浸潤性乳腺癌中，DDR1和Ⅰ型膠原抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，膜型基質(zhì)金屬蛋白酶- 1-MMP過表達(dá)可引起膠原結(jié)構(gòu)紊亂，斷裂膠原纖維導(dǎo)致DDR1-BCL2相互作用殺傷因子信號軸失活，抑制DDR1的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[12- 13]。因此，DDR1與膠原有著密切關(guān)系，影響乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲及凋亡。

DDR1與miRNA之間也有著密切的關(guān)系。有研究表明，miR- 199B- 5p在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，miR- 199B- 5p靶向作用于DDR1 3’-非翻譯區(qū)而抑制DDR1表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[14]。另有研究顯示，miR- 199a- 5p乳腺癌細(xì)胞株(MCF- 7和MDA-MB- 231)抑制胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor I，IGF-I)誘導(dǎo)DDR1這一過程，抑制DDR1蛋白表達(dá)；DDR1上調(diào)需要激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)通路，IGF-I抑制這一信號通路，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移[15]。進(jìn)一步研究表明，DDR1與胰島素受體(insulin receptor，IR)-A相互作用，應(yīng)用siRNA技術(shù)敲除DDR1基因，IR-A的表達(dá)顯著受到抑制，而IGF- 1、IGF- 2和胰島素通過PI3K/AKT/miR- 199a- 5p通路上調(diào)DDR1，進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移、集落形成能力[16- 17]。

DDR1參與H-Ras通路、Wnt5a通路等信號通路。H-Ras通路可導(dǎo)致人乳腺上皮細(xì)胞間充質(zhì)樣表型發(fā)生改變，通過ZEB1抑制DDR1表達(dá)，ZEB1是DDR1的一種新的轉(zhuǎn)錄抑制因子，二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，H-Ras/ZEB1/DDR1網(wǎng)絡(luò)相互作用，促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展[18]。Wnt5a作為促進(jìn)膠原誘導(dǎo)DDR1磷酸化的DDR1的上游調(diào)節(jié)器，Wnt5a的表達(dá)水平與膠原細(xì)胞黏附和細(xì)胞遷移存在直接關(guān)聯(lián)，表明Wnt5a通過調(diào)節(jié)DDR1的磷酸化活性控制細(xì)胞的黏附和遷移功能[19]。進(jìn)一步研究顯示，DDR1增強(qiáng)乳腺細(xì)胞的黏附功能，PI3K抑制劑渥曼青霉素對表達(dá)Wnt- 5a的HB2細(xì)胞的黏附能力有明顯抑制作用，G(i/o)-蛋白信號通路通過促進(jìn)膠原誘導(dǎo)DDR1激活而介導(dǎo)Wnt- 5a的表達(dá)，DDR1與β1整合素共同調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的黏附[20]。另有研究指出，DDR1和多巴胺與cAMP調(diào)節(jié)的磷蛋白- 32共同表達(dá)可抑制MDA-MB- 231細(xì)胞遷移，多巴胺與cAMP調(diào)節(jié)的磷蛋白- 32磷酸化調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞遷移到DDR1下游，提示該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是治療乳腺癌的潛在新靶點(diǎn)[21]。短發(fā)夾RNA對DDR1的表達(dá)抑制可顯著增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對基因毒性藥物的化學(xué)敏感性，表明DDR1信號為干預(yù)腫瘤細(xì)胞的促存活/抗凋亡機(jī)制提供了新靶點(diǎn)[22]。在乳腺癌細(xì)胞中，DDR1誘導(dǎo)環(huán)氧合酶- 2的表達(dá)，增強(qiáng)化療抵抗性，應(yīng)用短發(fā)夾RNA誘導(dǎo)DDR1介導(dǎo)環(huán)氧合酶- 2缺失，可導(dǎo)致藥物敏感性增加，這也為乳腺癌細(xì)胞治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)[23]。

DDR1和消化道腫瘤DDR1在正常肝組織、肝硬化、肝癌中均有不同程度的表達(dá)，而在肝癌中表達(dá)明顯高于正常肝組織和肝硬化組織。C1q直接誘導(dǎo)DDR1的激活和上調(diào)，促進(jìn)HepG2細(xì)胞的遷移和侵襲；誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶和PI3K/Akt信號通路的激活，增加MMP2和MMP9的表達(dá)，促進(jìn)肝癌的進(jìn)展[24]。另有研究顯示，TGF-β1在肝癌細(xì)胞中促進(jìn)DDR1和賴氨酸氧化酶2表達(dá)上調(diào)，而Ⅰ型膠原纖維通過DDR1誘導(dǎo)活性線狀侵入體的形成，賴氨酸氧化酶2誘導(dǎo)的膠原交聯(lián)促進(jìn)肝癌細(xì)胞線狀侵入體的形成[25]。miR- 199a- 5p在肝癌組織和肝癌細(xì)胞中明顯下調(diào)，而DDR1上調(diào)，熒光素酶報(bào)告試驗(yàn)表明DDR1是miR- 199a- 5p的直接靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)染miR- 199a- 5p可抑制HepG2的侵襲，而不能抑制SNU- 182肝癌細(xì)胞的侵襲[26]。在肝癌細(xì)胞系HLE、Huh- 7、HepG2和SH-J1中檢測DDR1均有表達(dá)，DDR1a或DDR1b過表達(dá)于HLE和Huh- 7細(xì)胞中，肝癌細(xì)胞遷移、侵襲能力增強(qiáng)，促進(jìn)MMP2和MMP9表達(dá)增加[27]。

DDR1在胃癌組織中的表達(dá)與胃癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)及腹膜轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)；將人胃癌細(xì)胞株(MKN74、MKN45)和胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞能促進(jìn)DDR1的表達(dá)和胃癌細(xì)胞球狀體的形成，胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞DDR1表達(dá)增加促進(jìn)腹膜腫瘤的發(fā)生，抑制DDR1是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的一種有吸引力的策略[28]。在原位裸鼠模型中，DDR1沉默后移植瘤顯著減低血管生成和淋巴管生成；在肝轉(zhuǎn)移模型中，DDR1沉默后肝癌細(xì)胞定植和轉(zhuǎn)移能力均降低；DDR1缺乏導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial-derived growth factor，VEGF)-A、VEGF-C和血小板源性生長因子-B表達(dá)下降[29]。DDR1過表達(dá)導(dǎo)致E鈣黏素表達(dá)顯著降低，波形纖維蛋白和鋅指蛋白表達(dá)增加，裸鼠移植瘤增殖、遷移和侵襲能力增強(qiáng)，證實(shí)DDR1通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[30]。表明DDR1是治療胃癌的有效靶點(diǎn)。

DDR1與選擇性非核苷核受體結(jié)合SET結(jié)構(gòu)域(circular RNA-selective nonnucleoside nuclear receptor binding SET domain-protein 2，CIRC)-蛋白2環(huán)狀RNA相互作用，在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移[31]。何苗和傅仲學(xué)[32]研究顯示，DDR1各亞型在不同結(jié)腸癌細(xì)胞株中均有表達(dá)；DDR1a和DDR1b 在結(jié)腸癌細(xì)胞株Colo678、Colo320、SW48和HCT116 中相對高表達(dá)，而在結(jié)腸癌細(xì)胞株WiDr、Colo205和Caco2 中相對低表達(dá)，在Colo206F細(xì)胞中甚至不表達(dá)DDR1a和DDR1b，僅表達(dá)DDR1d 和DDR1e；推測在不同微環(huán)境中，不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能受DDR1不同亞型調(diào)控。這引起很多研究者的青睞，針對DDR1靶點(diǎn)研發(fā)很多藥物。尼洛替尼通過抑制膠原DDR1受體激酶活性抑制大腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的有效方案[33]。B細(xì)胞受體作為新的DDR1底物，尼洛替尼能阻止DDR1介導(dǎo)的B細(xì)胞受體在Tyr 177上的磷酸化；DDR1激酶受到抑制降低轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的發(fā)生和CRC細(xì)胞株的侵襲能力[34]。DDR1基因敲除或miR- 199a- 5p過表達(dá)均導(dǎo)致人結(jié)直腸癌細(xì)胞株 LOVE1和LOVO細(xì)胞集落形成、侵襲和遷移能力下降；miR- 199a- 5p直接靶向作用DDR1，miR- 199a- 5p下調(diào)引起DDR1上調(diào)，增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲能力[35]。DDR1-IN- 1是DDR1的選擇性抑制劑，有效抑制DDR1自磷酸化能力，而PI3K和雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)抑制劑(GSK 2126458)可增強(qiáng)DDR1-IN- 1在大腸癌細(xì)胞中的抗增殖活性[36]。

DDR1和肺癌生物信息分析顯示，TMPRSS4和DDR1一致共表達(dá)，DDR1啟動子在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中有3個(gè)獨(dú)立的亞甲基化，低甲基化是影響NSCLC無病生存的獨(dú)立預(yù)后因素；TMPRSS4和DDR1基因共同敲除后，NSCLC凋亡細(xì)胞增加[37]。進(jìn)一步研究顯示，TM4SF1通過調(diào)控DDR1及其下游靶點(diǎn)Akt/ERK/mTOR通路表達(dá)，改變NSCLC對化學(xué)試劑的敏感性[38]。另有研究顯示，胰島素樣生長因子I(insulin-like growth factor I，IGF-I)/IGF-I受體(IGF-I receptor，IGF-IR)能與G蛋白雌激素受體和DDR1共同協(xié)助肺癌細(xì)胞發(fā)生趨化和遷移[39]。在肺癌骨轉(zhuǎn)移模型中，敲除DDR1基因可降低轉(zhuǎn)移活性、減輕腫瘤負(fù)荷和溶骨性病變，抑制肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[40]。DDR1在NSCLC癌組織表達(dá)明顯上調(diào)，與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)。Ⅳ型膠原是基底膜的組成部分，Ⅳ型膠原的α鏈通過DDR1介導(dǎo)促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖[41]。Ⅰ型膠原誘導(dǎo)DDR1表達(dá)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞遷移和侵襲，增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞EMT能力[42]。在KRAS突變型的肺腺癌中，聯(lián)合抑制DDR1和Notch可作為一種有效的治療方法[43- 44]?？梢姡珼DR1能作為治療肺癌的有效靶點(diǎn)。

DDR1和腦腫瘤DDR1和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞標(biāo)記共表達(dá)與患者的預(yù)后相關(guān)；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，DDR1聯(lián)合放化療聯(lián)合替莫唑胺可提高敏感性，延長生存期[45]。DDR1在膠質(zhì)瘤組織中過表達(dá)，DDR1a和DDR1b過表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞黏附增加；DDR1a過表達(dá)可促進(jìn)MMP- 2表達(dá)升高，而MMP抑制劑通過抑制MMP活性進(jìn)一步抑制DDR1a刺激的細(xì)胞侵襲[46]。應(yīng)用DDR1克隆轉(zhuǎn)染和siRNA介導(dǎo)DDR1基因沉默技術(shù)在人垂體腺瘤HP- 75細(xì)胞株中構(gòu)建DDR1過表達(dá)細(xì)胞株和DDR1敲降細(xì)胞株，DDR1過表達(dá)后HP- 75細(xì)胞株侵襲能力增強(qiáng)，而DDR1基因沉默后HP- 75細(xì)胞株侵襲能力降低；DDR1在垂體腺瘤細(xì)胞中介導(dǎo)Ⅰ型膠原與MMP- 2和MMP- 9之間的細(xì)胞侵襲相關(guān)信號[47]。

DDR1和卵巢癌DDR1主要在具有上皮表型的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)中表達(dá)，DDR1啟動子CpG甲基化水平與DDR1影響EOC發(fā)生EMT呈負(fù)相關(guān)[48]。在卵巢癌組織中，DDR1的表達(dá)和miR- 199a- 3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR- 199a- 3p的過表達(dá)通過抑制DDR1的表達(dá)，顯著降低卵巢癌細(xì)胞的遷移能力、侵襲性和致瘤能力[49]。DDR1蛋白在漿液性卵巢癌組織中高表達(dá)，而在正常卵巢表皮組織中未見表達(dá)，DDR1蛋白表達(dá)與無病生存密切相關(guān)；DDR1在高級別腫瘤和晚期腫瘤中表達(dá)率明顯高于低級別腫瘤和早期腫瘤[50]。在EOC中檢測發(fā)現(xiàn)DDR1、緊密連接蛋白和上皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)上調(diào)，提示這是EOC發(fā)生的早期事件，在EOC早期檢測中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[51]。

DDR1和血液病在霍奇金淋巴瘤中，潛伏期膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)和DDR1可通過EB病毒介導(dǎo)促進(jìn)淋巴管生成，淋巴管生成可被膠原蛋白激活，促進(jìn)RS(Red-Sternberg)細(xì)胞的生長[52]。LMP1在RS細(xì)胞中通過DDR1介導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，DDR1過表達(dá)顯著促進(jìn)經(jīng)膠原處理的DG75淋巴瘤細(xì)胞生長，而DDR1敲除后顯著降低經(jīng)膠原處理的L428淋巴瘤細(xì)胞生長[53]。在128例急性淋巴細(xì)胞白血病中檢測PRKCB1和DDR1基因均呈高表達(dá)，可作為急性淋巴細(xì)胞白血病治療的新靶點(diǎn)[54]。溶酶體相關(guān)膜蛋白LAMP1環(huán)狀RNA(circular RNA-lysosome-associated membrane proteins- 1，CIRC-LAMP1)在T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)上調(diào)，CIRC-LAMP1可促進(jìn)T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞增殖，CIRC-LAMP1可使miR- 615- 5p海綿化，DDR2 3’-UTR是miR- 615- 5p的直接靶點(diǎn)，CIRC-LAMP1的生物學(xué)功能受miR- 615- 5p/DDR2信號的調(diào)控[55]。因此，DDR1可作為治療血液病的靶點(diǎn)，但具體作用機(jī)制和臨床研究有待進(jìn)一步深入研究。

DDR1和甲狀腺癌甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，胰島素/IGF可促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞生長和增殖，腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步誘導(dǎo)IGF分泌IR-A、IGF- 2和IGF- 1R，而這些因子可與DDR1和肝星狀細(xì)胞肝細(xì)胞生長因子相互作用影響甲狀腺癌細(xì)胞的干性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展[56]。在低分化甲狀腺癌中，DDR1沉默或下調(diào)可降低IGF- 2/IR-A的表達(dá)，同時(shí)降低腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT以及腫瘤細(xì)胞干性降低，這為甲狀腺癌的治療提供新的思路[57]。

DDR1和黑色素瘤DDR1和DDR2在皮膚中均有表達(dá)，但它們的表達(dá)在表皮、真皮等具有差異；在表皮中，DDR1表達(dá)為主，而在真皮中，DDR2表達(dá)為主，也是正常傷口愈合所必須[58]。Reger de Moura 等[59]研究顯示，DDR1在52例人黑色素瘤組織中呈高表達(dá)，并且與不良預(yù)后相關(guān)；在黑色素瘤細(xì)胞株中應(yīng)用siRNA技術(shù)下調(diào)DDR1的表達(dá)，抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，DDR1可作為治療黑色素瘤的潛在靶點(diǎn)。

DDR1和膀胱癌、腎癌、前列腺癌DDR1在膀胱癌組織中表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，其高表達(dá)與患者的預(yù)后差相關(guān)；體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)顯示DDR1過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和侵襲能力增加[60]。膀胱癌患者的尿液中可檢測到外泌體蛋白，而DDR1可與外泌體蛋白相互作用阻礙其活性，進(jìn)而抑制膀胱癌的進(jìn)展[61]。在腎透明細(xì)胞癌中，DDR1的mRNA和蛋白表達(dá)水平下降，而DDR1低表達(dá)與細(xì)胞核分級高、總生存期短相關(guān)；DDR1是腎癌細(xì)胞株miRNA- 199a/b- 5p的靶基因[62]。在腎透明細(xì)胞癌組織芯片中，DDR1呈高表達(dá)，并與TNM分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；在腎癌細(xì)胞株OS-RC- 2和ACHN中，DDR1的表達(dá)與腎癌細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成有關(guān)，DDR1過表達(dá)能誘導(dǎo)N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)，增加體內(nèi)EMT過度表達(dá)[63]。前列腺抗原1和DDR1在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常上皮細(xì)胞中低表達(dá)或者不表達(dá)；前列腺抗原1基因沉默可下調(diào)DDR1的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞侵襲，而前列腺抗原1過表達(dá)于人前列腺癌DU145細(xì)胞株中，Bcl-XL和DDR1表達(dá)增強(qiáng)，MMP- 9表達(dá)上調(diào)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[64]。然而，DDR1在泌尿系統(tǒng)腫瘤分子機(jī)制目前尚不清楚，需要未來進(jìn)一步研究。

綜上，DDR1在不同腫瘤中的差異表達(dá)提示其在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，在腫瘤細(xì)胞的化學(xué)藥物抵抗和生存方面有著重要的調(diào)節(jié)意義，可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化后的侵襲和轉(zhuǎn)移特性。綜述這些研究結(jié)果顯示DDR1作為腫瘤靶向治療的前景和希望，作為新型的PTK，DDR1的表達(dá)與許多疾病過程相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步深入研究和明確DDR1在炎性反應(yīng)、腫瘤等疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中的作用及其分子機(jī)制，探討其在實(shí)體瘤中的表達(dá)與其他腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性等，為疾病的診斷及治療提供新的思路。