淺析調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的重要性

洪 力 杜 冰 王 納 姚 政 王 維*

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

非酒精性脂肪肝(Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種在沒有攝入過量的酒精的情況下，脂肪在肝臟進(jìn)行積累的疾病。目前NAFLD是慢性肝病的常見病因，隨著肥胖流行程度的不斷提高，NAFLD的總體患病率不斷上升[1]。對于NAFLD形成的機(jī)制認(rèn)識(shí)由公認(rèn)的“二次打擊”學(xué)說上發(fā)展為“多層次打擊”[2]學(xué)說。此學(xué)說認(rèn)為,腸道微生物組通過腸-肝軸與胰島素抵抗、內(nèi)毒素一起對NAFLD的形成發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)認(rèn)為的脾胃的功能是分解運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)，其中定植在腸道中的腸道菌群在營養(yǎng)物質(zhì)的分解運(yùn)輸中扮演重要角色，腸道菌群可能是中醫(yī)脾胃實(shí)現(xiàn)功能的生物學(xué)基礎(chǔ)。“治肝實(shí)脾”的理論是中醫(yī)臟腑學(xué)說發(fā)展出來的一種用于指導(dǎo)臨床的治療法則，歷代名醫(yī)均有提及。最早見于《難經(jīng)》，之后《金匱要略》中將此觀點(diǎn)發(fā)展為“上工治未病,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”?！端貑枴饨蛔兇笳摗氛f“歲木太過……脾土受邪”，《內(nèi)經(jīng)》說“脾氣健旺……使肝有所藏”。中醫(yī)認(rèn)為肝脾之間存在著聯(lián)系，脾臟之氣化生的氣血充盈，滋養(yǎng)肝臟，肝病可以通過經(jīng)絡(luò)將疾病傳給脾，這種聯(lián)系的關(guān)鍵就是腸道微生態(tài)。

1 脾功能失調(diào)是NAFLD發(fā)病的重要步驟

肝主疏泄，脾主運(yùn)化是肝和脾各自承擔(dān)重要的生理功能的高度概括。肝脾相互協(xié)調(diào)配合對于人體的消化功能非常重要?！澳灸苁柰炼孕小闭f的就是脾得肝之疏泄之力，升降協(xié)調(diào)，運(yùn)化功能健旺?！案螢槟練?，全賴土以滋培，水以灌溉”形容的是脾主運(yùn)化，脾氣健運(yùn)，水谷精微充足，才能不斷地輸送和滋養(yǎng)于肝，肝才能發(fā)揮正常作用。

《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識(shí)》[3]指出，NAFLD病位在肝，涉及到脾、胃等臟腑。其臨床主要證候?yàn)楦斡羝⑻?、濕濁?nèi)停、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)證等證型。而這些證型的病因和病理產(chǎn)物中，都存在著水濕不化產(chǎn)生的痰、濕，歸根結(jié)底依然是脾運(yùn)化功能失?！，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對NAFLD認(rèn)識(shí)的“多層次打擊”[2]中，初次打擊是由脂質(zhì)代謝的異常造成的脂肪在體內(nèi)異常堆積，這一現(xiàn)象和脾的運(yùn)化功能失常造成的水濕化痰邪、濕邪有著高度一致性。

《靈樞·本藏》曰：“衛(wèi)氣者，司開合。衛(wèi)氣和則腠理致密矣”，《素問·痹論》中提到“衛(wèi)者，循于皮膚之中，分肉之間，熏于盲膜，散于胸腹。”描述了衛(wèi)氣處在調(diào)和狀態(tài)能抵御外來物質(zhì)的入侵，循行在皮膚肌腠，胸腹臟腑，布散全身。這就是《內(nèi)經(jīng)》提出的“脾為之衛(wèi)”?！岸鄬哟未驌簟盵2]認(rèn)為腸道微生態(tài)的破壞會(huì)引起腸道通透性的增加，炎癥因子會(huì)透過腸道粘膜屏障進(jìn)入人體，導(dǎo)致NAFLD進(jìn)一步惡化形成非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。這和衛(wèi)氣的防御功能有著非常高的重疊性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于“脾”本質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，脾臟是以消化系統(tǒng)為主的多功能系統(tǒng)，與內(nèi)分泌和免疫等有密切聯(lián)系[4]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腸道的消化、吸收功能，腸道的屏障功能就包含在其中。腸道微生態(tài)又和消化系統(tǒng)密切相關(guān)，因此中醫(yī)“治肝實(shí)脾”法治療NAFLD的基礎(chǔ)可能就是腸道微生態(tài)。

2 腸道微生態(tài)是“治肝實(shí)脾”治療NAFLD的基礎(chǔ)

2.1 腸道微生態(tài)參與脾主運(yùn)化影響NAFLD 古人認(rèn)為的脾的運(yùn)化功能是把食物進(jìn)行分解變成人體可以吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，并輸送到全身，《素問·經(jīng)脈別論》篇曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……下輸膀胱……水精四布……揆度以為常也?！边@段對于“脾氣散精”的描述，描述了脾將飲食中的精微物質(zhì)分解出來，然后輸送到全身被利用；同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了脾是升清降濁的樞紐，濁毒排出體外都離不開“脾主運(yùn)”。

在脾主化的認(rèn)識(shí)中，有學(xué)者提出脾參與的精微物質(zhì)轉(zhuǎn)化與糖脂的能量代謝有著一致性[5]；腸道微生態(tài)中的菌群也是參與消化營養(yǎng)物質(zhì)，并把他們輸送到全身[6]。在消化營養(yǎng)物質(zhì)方面，腸道菌群將人體還未吸收的物質(zhì)分解成人體可以吸收的物質(zhì)，分解出來的物質(zhì)就包括短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)。SCFAs在脂肪生成中起著關(guān)鍵作用[7]，其中乙酸、丙酸、丁酸對膽固醇、游離脂肪酸、葡萄糖合成產(chǎn)生影響[8]，以減少脂肪在人體的堆積。

在運(yùn)方面，“脾的運(yùn)”不僅是運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)的功能，更有排泄?jié)岫疚镔|(zhì)的功能。精不得散積而為濁，而“脾主運(yùn)”的生理功能正常，體內(nèi)濁毒物質(zhì)才能順利排出體外[9]。腸道菌群能把分解的營養(yǎng)物質(zhì)通過腸肝循環(huán)輸送到肝臟，同時(shí)激活法尼酯X受體(Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)[10-12]，增加多余脂肪的消耗[13]。腸道中的雙歧桿菌能產(chǎn)生促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)的物質(zhì)使“濁物”排出體外[14]。有學(xué)者通過研究“脾胃-濁毒”與“腸菌-代謝綜合征”的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，提出腸道微生態(tài)雖解剖學(xué)定位在腸，功能卻屬脾的理論[15]。

綜上所述，脾的“運(yùn)化”失調(diào)會(huì)造成菌群失調(diào)，腸道菌群的失調(diào)會(huì)造成更多脂肪在肝臟積累，進(jìn)而形成NAFLD。脾的運(yùn)化功能失調(diào)是NAFLD形成的重要原因。

2.2 腸道微生態(tài)參與脾主衛(wèi)影響NAFLD “脾主衛(wèi)氣”最早出現(xiàn)在《靈樞·師傳》中的“脾者主為衛(wèi)”。之后《靈樞·五癃津液別》中說：“五臟六腑，脾為之衛(wèi)。”因此，后世多有“脾主衛(wèi)氣”的說法。中醫(yī)認(rèn)為衛(wèi)氣的功能主要是防御作用，且有學(xué)者認(rèn)為其防御功能主要是對體內(nèi)臟腑的保護(hù)和消化系統(tǒng)的保護(hù)[16-19]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將人體抵御病原體入侵的保衛(wèi)系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)，其中脾臟、胃腸道的相關(guān)淋巴組織，腸黏膜分泌腸液都參與了此系統(tǒng)。腸道粘膜屏障將外部環(huán)境與內(nèi)部環(huán)境分隔開，防止細(xì)菌粘附，阻止抗原進(jìn)入到固有層的屏障。屏障功能是由上皮層的完整性決定的，而腸道通透性是屏障功能的一個(gè)重要組成部分[20]。腸黏膜屏障功能下降時(shí)，內(nèi)毒素移位增加，損傷肝Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞，促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝纖維化[21]。因此“脾”功能的失調(diào)影響腸道粘膜屏障導(dǎo)致對NAFLD向NASH轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[22]顯示，在NAFLD發(fā)展為NASH的階段，腸道菌群調(diào)控的FXR和代謝產(chǎn)物SCFAs在炎癥免疫上作用顯著。FXR能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，防止腸道菌群位移導(dǎo)致的通透性增加[23-24]，減輕肝臟中的Toll樣受體活化和炎癥，進(jìn)而減輕NASH。高脂飲食喂養(yǎng)敲除FXR的小鼠存在小腸細(xì)菌過度生長，進(jìn)而引起腸道通透性增加，讓更多的促炎癥因子和促纖維化因子進(jìn)入肝臟，引起NASH[25]。而SCFAs既能抑制脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子[26]，又能減少腸道通透性，減輕NASH進(jìn)程[27]。更有研究確認(rèn)丁酸能激活免疫-炎癥回應(yīng)[28-29]，抑制脂多糖和促炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，增強(qiáng)釋放抗炎癥的白介素10(IL-10)[30]，減少蛋白去乙?；富钚?，減輕NASH[31]。因此，腸道微生態(tài)中的腸道粘膜屏障功能和脾主衛(wèi)氣功能有著相似性。腸道菌群通過影響腸道屏障，參與NAFLD向NASH的轉(zhuǎn)變。

綜上所述，腸道微生態(tài)在多次打擊形成NAFLD的過程中，既參與了營養(yǎng)的吸收和濁物的排出即脂肪的積累，又參與了免疫的調(diào)節(jié)即NAFLD向NASH的轉(zhuǎn)化，腸道微生態(tài)貫穿了NAFLD發(fā)生發(fā)展的全過程，也為腸道微生態(tài)成為治療NAFLD的靶點(diǎn)提供了基礎(chǔ)。而脾通過影響腸道微生態(tài)在兩個(gè)方面影響著NAFLD的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，一是代謝方面即中醫(yī)脾的運(yùn)化，與多次打擊中的脂質(zhì)積累對應(yīng)；一是防御方面即中醫(yī)脾主衛(wèi)氣，與多次打擊中的脂質(zhì)炎癥變化對應(yīng)。所以在調(diào)整腸道微生態(tài)就能同時(shí)從兩個(gè)方面對NAFLD起到防治作用，這可能就是“治肝實(shí)脾”治療NAFLD的實(shí)質(zhì)。

3 以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)為核心的NAFLD臨床實(shí)踐

有網(wǎng)絡(luò)分析統(tǒng)計(jì)，治療NAFLD首選中藥藥物大多數(shù)歸脾胃經(jīng)[32]。而大多數(shù)醫(yī)家臨床治療NAFLD都以健脾為主要治法之一[33-36]。健脾藥物主要集中在2個(gè)類型，補(bǔ)氣藥和祛濕藥，和現(xiàn)代研究的脾主運(yùn)化和脾氣主衛(wèi)相吻合。

在單味藥物的研究上，發(fā)現(xiàn)人參提取物人參皂苷的生物學(xué)作用靶點(diǎn)是腸道菌群[37]；黃連生物堿能治療高脂飲食引起的腸道菌群失衡，達(dá)到降脂效果[38]。健脾的復(fù)方藥物研究上，健脾方對大鼠腸道微生態(tài)有調(diào)節(jié)作用,通過改善腸道菌群多樣性來調(diào)節(jié)脾虛證[39-40]。參苓白術(shù)散可通過調(diào)節(jié)小鼠腸黏膜T細(xì)胞來增加免疫力,減輕小鼠的腸炎病癥[41]。黃芪建中湯可干預(yù)TLR-2介導(dǎo)的腸黏膜免疫屏障功能[42]。芪加術(shù)散(黃芪、白術(shù)、刺五加、甘草)可明顯促進(jìn)腸道黏膜杯狀細(xì)胞數(shù)量的增殖，增強(qiáng)腸道黏液層的防護(hù)作用[43]。四君子湯總多糖和四君子湯去蛋白多糖均能明顯對抗環(huán)磷酰胺引起的腸道分泌性免疫球蛋白(SIgA)濃度下降，使其濃度恢復(fù)到正常水平[44]。

以上研究顯示，中藥運(yùn)用健脾祛濕法治療NAFLD，多以改善腸道微生態(tài)平衡，調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂為目的，與脾主運(yùn)化得觀點(diǎn)有著一定的相似性；中藥運(yùn)用健脾補(bǔ)氣法治療NAFLD，通常是以減輕炎癥為直觀表現(xiàn)，這又與脾氣主衛(wèi)的認(rèn)識(shí)有著高度吻合。

在藥物研究的基礎(chǔ)上，益生菌制劑治療研究開始慢慢發(fā)展。益生菌參與脂質(zhì)代謝和抑制內(nèi)毒素的生成，益生菌制劑針對NAFLD作用機(jī)制較為明確。更有學(xué)者[45]對益生菌制劑治療NAFLD進(jìn)行薈萃分析(Meta-Analysis)后發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑可輔助改善NAFLD患者的血脂代謝，炎癥因子及胰島素抵抗水平，可能對NAFLD具有一定的治療價(jià)值。

4 展望

目前針對NAFLD的無明顯副作用特效藥物還沒有出現(xiàn)，有明顯療效的藥物或多或少存在藥物副作用。本文從肝脾關(guān)系重新認(rèn)識(shí)腸道微生態(tài)，重新定位腸道微生態(tài)在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的核心作用，腸道微生態(tài)為臨床診療NAFLD提供另一種可行的思路。中醫(yī)藥通過“治肝實(shí)脾”理論，調(diào)理脾胃治療NAFLD取得了一定的成效，而腸道微生態(tài)就是治肝實(shí)脾調(diào)理脾胃的核心目標(biāo)。如今腸道微生態(tài)與人體的營養(yǎng)、代謝等很多生理功能有著密切的聯(lián)系，參與各種疾病變化發(fā)展過程，而生物學(xué)作用機(jī)理卻一直無法闡明。中醫(yī)藥對于腸道微生態(tài)產(chǎn)生作用已經(jīng)開始成為熱門研究。本課題組冀以結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)研究腸道微生態(tài)代謝差異，腸道菌群與宿主的基因互做等方面尋找更精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)，完善治肝實(shí)脾的生物學(xué)基礎(chǔ)，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度更好的認(rèn)識(shí)該理論。