中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進展

涂世偉 陳龍菊

湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445000

糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變(DPN)是當(dāng)今神經(jīng)病變常見原因之一，糖尿病病程長短與DPN患病率呈正相關(guān)。以肢體襪套樣感覺缺失，肢體鈍、刺痛或燒灼樣痛晚上加重，腱反射減退或消失等為主要癥狀；嚴(yán)重者可能因為足部的潰瘍引發(fā)壞疽，進而截肢[1]。 據(jù)世衛(wèi)組織預(yù)測，預(yù)計到2030年，全球范圍內(nèi)大約有3.6億糖尿病患者，其中約一半以上可能出現(xiàn)DPN癥狀。 DPN的發(fā)病機制尚未明確，目前普遍認(rèn)為與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)細(xì)胞受損、高糖、氧化應(yīng)激、炎癥等相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DPN主要集中在疼痛治療和預(yù)防足部潰瘍，以延緩病程進一步發(fā)展(截肢、死亡)[2]，但長期服藥易造成肝腎損傷、用藥成本高、且不能針對治療多種并發(fā)癥。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù) DPN的臨床表現(xiàn)，認(rèn)為其屬于“消渴脈痹”“痹癥”等范疇，本病因為“本虛標(biāo)實”，又因虛致瘀，虛瘀相兼。中醫(yī)學(xué)辨證論治后以內(nèi)治或外治法治療本病均取得較好效果，并在基礎(chǔ)研究中得到證實。本文探討DPN的中醫(yī)病機及辨證，以近年中醫(yī)或中藥的方法治療DPN的研究進展進行綜述，為中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)研究提供部分參考。

1 中醫(yī)學(xué)對DPN的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中沒有明確的DPN概念的描述，根據(jù)該病“麻、痛、涼、痿”等癥候特點，將之歸于“消渴脈痹”“消渴”“痹證”“痿證”等范疇。金《蘭室秘藏》便有消渴病人“上下齒皆麻，舌根強硬，腫痛、四肢痿弱，前陰如冰。”的記載?！澳[痛”“痿弱”即是對本病臨床表現(xiàn)的描述?！端貑枴け哉摗吩疲骸氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒，故具此五者，則不痛也。凡痹之類，逢寒則蟲，逢熱則縱?！薄秲?nèi)經(jīng)》云：“五臟皆柔弱，善病消癉”，提綱挈領(lǐng)地指出消渴病的病機乃本虛標(biāo)實，其中陰虛為本，燥熱為標(biāo)。消渴患者陰虛燥熱煎灼日久，久病入絡(luò)，瘀阻脈絡(luò)。

呂仁和[3]提出DPN病機為消渴日久致氣陰兩傷、脈絡(luò)失養(yǎng)或痹阻。久之以致肢痛發(fā)麻，甚則發(fā)而為痿。張露[4]認(rèn)為DPN的病機是不斷演化的，疾病初起以陰虛或氣虛夾瘀為主，隨著病程發(fā)展，最終導(dǎo)致為陰陽俱損夾瘀?？凳啦诺萚5]認(rèn)為DPN病機可歸為兩方面：“一為熱灼津液而成瘀;另一方面燥熱傷津煉結(jié)為痰, 痰瘀互結(jié)而致病?！敝x春光教授[6]認(rèn)為DPN患者大多年齡偏高且病程長，多為虛實夾雜，其病機為臟腑虧損、營衛(wèi)失用，腠理無衛(wèi)氣煦養(yǎng)而不溫，風(fēng)寒濕等外邪內(nèi)犯而為痹；營血內(nèi)聚化生痰瘀之有形實邪，內(nèi)外合邪發(fā)為消渴痹證。仝小林教授[7]認(rèn)為DPN患者四肢冰涼及疼痛，證屬涼燥，或因陽虛而冰伏于內(nèi)，陽氣氣化之力弱，則水凝而不化，津液不濡養(yǎng)肌膚腠理所致，可見皮膚燥而多屑、皸裂、四肢清厥，其病機是寒濕盛于內(nèi)，陽不化陰。陳海燕等[8]提出肝脾腎等臟虧虛、痰瘀交阻為其病機。裴瑞霞醫(yī)師[9]認(rèn)為本病與肝臟密切相關(guān)，病機上屬虛實錯雜，以陰血虧虛為本，氣滯、瘀、血熱、痰濕等為標(biāo)，病位在腠理肌膚，主要病變在肝，與肺、脾、胃、腎密切相關(guān)。

綜上，盡管各醫(yī)家對本病的病機認(rèn)識不盡相同，或責(zé)之痰瘀，或責(zé)之陰陽營衛(wèi)等，但總不離“本虛標(biāo)實”，可知DPN發(fā)病的基本病機為正虛而邪盛。

2 中藥復(fù)方辨證施治DPN的研究

DPN證型不同，宜采取不同的治療方法，眾多醫(yī)家在對DPN充分辨證的基礎(chǔ)上，通過經(jīng)方、自擬方和成方配合其他療法治療方面均取得顯著效果。其中，采用經(jīng)方治療的黃平教授[10]認(rèn)為DPN與《金匱要略》中記載“血痹”的癥象相符，將此病辨為氣虛血瘀、營衛(wèi)不和，治以益氣、和血、通痹之黃芪桂枝五物湯，黃芪生氣血，桂枝除痹，芍桂配伍可調(diào)營衛(wèi)、利氣血，生姜溫散， 大棗補益氣血調(diào)和諸藥，諸藥合用可明顯改善 DPN四肢麻痛、不溫痿軟等癥狀。提倡經(jīng)方加減合自擬方治療的徐春娜等[11]認(rèn)為該病多因消渴病不治，正氣傷而絡(luò)脈損，臨床上利用扶正祛瘀通絡(luò)湯益氣扶正、活血祛瘀通絡(luò)，可使患者癥狀好轉(zhuǎn)，并可提高正中和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。張學(xué)力[12]認(rèn)為DPN患者大多為寒凝血瘀，用扶陽通絡(luò)湯溫陽祛瘀通絡(luò)，扶陽通絡(luò)湯為白術(shù)附子合當(dāng)歸四逆湯加減方。方中附子可溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛；忍冬藤可祛風(fēng)寒、通絡(luò)痛；白術(shù)、當(dāng)歸行氣活血祛瘀；炙甘草調(diào)和諸藥，通過臨床觀察證實此方用于治療DPN寒凝血瘀證療效顯著，可提高DPN患者的胰島素樣生長因子-1表達，減輕神經(jīng)病變癥狀。采用成方配合其他療法治療的吳美娟等[13]認(rèn)為，DPN應(yīng)辨為血虛寒凝、絡(luò)瘀，其治則應(yīng)以溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈為主，以甲鈷胺為對照組，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加當(dāng)歸四逆湯治療，4周后，與對照組相比，觀察組更能緩解 DPN患者臨床癥狀、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度；降低糖基化終產(chǎn)物水平；療效顯著且安全，有效率為89.7%(35/39)高于對照組的71.8%(28/39)(P<0.05) ?？傊?，各家對DPN病機的描述無不與血瘀、絡(luò)痹相關(guān)，辨證雖有差異，但總原則皆為“通絡(luò)除痹”，提示中醫(yī)學(xué)對于DPN的辨證，應(yīng)以痹為基本，結(jié)合其他相關(guān)癥狀，如寒盛則加以辛溫之藥、陽虛則扶陽、營衛(wèi)不和則調(diào)之、氣血虛衰則補之，對癥加減改善癥狀，延緩病程。

3 中藥提取物治療DPN現(xiàn)狀

單味中藥及其提取物具備純度高、可控性強、生產(chǎn)周期短、可復(fù)制性強等特點，并且具有多靶向性的優(yōu)勢，目前基礎(chǔ)研究中治療DPN的中藥及其提取物包括黃連素、葛根素、銀杏提取物、桑葉提取物等。

3.1 黃連素 黃連素(Berberine，BBR) 又稱小檗堿，是從黃連、黃柏等植物中提取的生物堿。黃連是清熱燥濕解毒的藥物，但在《名醫(yī)別錄》《肘后方》《本草綱目》中皆有黃連治消渴的記載，治消渴的成方，大多有黃連。Zan Y等[14]通過實驗證實黃連中的小檗堿可改善實驗鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，提高機械性痛覺和熱痛覺過敏閾值增加，同時可抑制高糖所致炎癥反應(yīng)可能激活的蛋白激酶Cε(Protein kinase C，PKCε)和瞬時受體電位通道香草醛亞型-1(Transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1)的表達，減少腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的表達，提示黃連提取物治療DPN的可能性，其作用途徑或與抑制炎癥和通過阻斷PKC通路來抑制TRPV 1的激活有關(guān)。Zhang Q[15]等認(rèn)為黃連素可改善DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解患者冷熱痛等敏感癥狀；此外黃連素能降低DM病人AR的活性，改善神經(jīng)病變的各項指標(biāo)；黃連素可增強神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力，緩解糖尿病神經(jīng)病變進程，并可逆轉(zhuǎn)高糖導(dǎo)致神經(jīng)元損傷引起及脊髓形態(tài)學(xué)病理改變。針對DPN模型大鼠血清及坐骨神經(jīng)中表達的細(xì)胞因子 TNF-α，白細(xì)胞色素1β(Interleukin 1 β，IL-1β)超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive proteinhs-CRP，hs-CRP)等， 黃連素也有很好的抑制作用。由此可見黃連素不僅對高血糖條件下的神經(jīng)元存在保護作用，還對其他原因損傷的神經(jīng)元存在修復(fù)作用。

3.2 葛根素 葛根是野葛的干燥根，馬世玉等[16]以清代醫(yī)書《證治匯補》所載的黃芪葛根湯治療2型糖尿病以及胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)，發(fā)現(xiàn)此方可降低血糖相關(guān)實驗室指標(biāo)以及胰島素抵抗。葛根素(Puerarin，Pue)是從葛根中分離出來的。葛根素對中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)均有很好的保護作用，葛根素也可通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有著重要的治療作用，其作用機制可能是通過抑制NF-κB/ERK/JNK相關(guān)信號通路，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮核酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧合酶2(cyclo-oxygen-ase-2,COX-2)COX-2、TNF-α和IL-6等炎癥介質(zhì)，抑制神經(jīng)元炎癥反應(yīng)[17]，王凌霄等[18]通過臨床實驗證實葛根素注射液治療DPN的療效及對肌電圖、血液流變學(xué)的影響。治療后患者正中和腓總神經(jīng)的感覺與運動傳導(dǎo)敏感性提高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，得出結(jié)論葛根素治療DPN可有效緩解患者臨床癥狀,改善其血液流變學(xué)及肌電圖,臨床療效好于單用西藥。

3.3 銀杏葉提取物 銀杏葉中具有黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物等，焦克平等[19]通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)，在DPN一般治療的基礎(chǔ)上加銀杏葉提取物進行治療后可明顯改善DPN臨床癥狀、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率)、正中及腓總神經(jīng)運動和感覺傳導(dǎo)速度，觀察組總有效率為93.55%，對照組為72.73%。屈丹等[20]通過臨床觀察得出結(jié)論，銀杏葉提取物配合抗氧化劑α-硫辛酸治療DPN，可明顯改善DPN患者刺痛麻木的癥狀，前后脛及腓總神經(jīng)的神經(jīng)功能明顯恢復(fù)，TSS評分改善。

3.4 桑枝提取物 桑枝是薔薇科桑樹的枝、葉的總稱。桑葉提取物(Cortex mori radicis extract CMR)治療可降低DM大鼠血糖水平；改善STZ誘導(dǎo)的DPN大鼠神經(jīng)功能；逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal root ganglia DRG)神經(jīng)元尼氏體丟失；誘導(dǎo)糖尿病大鼠DRG神經(jīng)元突起生長；上調(diào)瞬時受體電位典范通道1(Transient receptor potential canonical channel 1 TRPC1)和抑制Ca2+糖尿病大鼠DRG神經(jīng)元的內(nèi)流，CMR對糖尿病大鼠突起生長的促進作用，可能與PI3K/AKT信號的激活有關(guān)[21]。

4 中醫(yī)外治法治療DPN的研究

中醫(yī)對于DPN的治療除了中藥以外，同樣也有采取針刺、穴位貼敷等治療手段予以治療的案例，并取得了良好的療效。周紫炫等[22.]以點刺或叩刺療法放血治療DPN，選穴以循經(jīng)、局部、循經(jīng)及局部結(jié)合取穴和其他取穴為原則，可祛瘀生新，增進局部微循環(huán)，修復(fù)神經(jīng)功能，最終改善DPN的臨床癥狀。周藝等[23]通過自制糖痹貼(川芎、當(dāng)歸、紅花、桂枝、細(xì)辛、透骨草、冰片)在穴位上貼敷治療DPN，對照組常規(guī)西藥加靜注甲鈷胺，治療組加用糖痹貼，結(jié)果顯示治療組總有效率、中醫(yī)證候積分(麻木、乏力、畏寒) 、 TCSS評分(Toronto clinical scoring system, TCSS)高于對照組 (P<0.05) ；此外與對照組相比，治療組可明顯改善神經(jīng)傳導(dǎo) (P<0.05)。結(jié)論：DPN以虛為本，以瘀為標(biāo), 刺血療法有去瘀生血、改善局部微循環(huán)及組織缺氧狀態(tài)。Li J等人[24]通過動物實驗探討艾灸治療DPN的作用機制，選穴(關(guān)元、足三里、胰俞)，治療后檢測神經(jīng)傳導(dǎo)；檢測血清中炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的水平，坐骨神經(jīng)中NF-κB、Nrf2的蛋白表達，結(jié)果大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)改善，髓鞘和軸突損傷減輕，抑制了NF-κB及IL-1β、IL-6、IL-8等白細(xì)胞介素的合成和分泌，提高了神經(jīng)生長因子在坐骨神經(jīng)中的表達,從理論方面證實了中醫(yī)艾灸治療DPN的可行性。中醫(yī)外治法治療DPN除常規(guī)的針灸療法外，中藥熏洗[25]、中藥外敷[26]等也被廣泛運用于臨床，皆取得了良好的效果。

5 結(jié)語

隨著對DPN研究的不斷深化，諸多損傷機制得以證實，包括血糖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，而在眾多基礎(chǔ)研究中，中醫(yī)藥具有多靶向、療效確切、無顯著毒副作用等特點，呈現(xiàn)自身獨特的優(yōu)勢。目前，在對中醫(yī)藥治療DPN機制拓展的基礎(chǔ)上，亦需強化給藥方式、精準(zhǔn)化等方面的研究，從而增強中醫(yī)藥療效而規(guī)避毒副作用。