糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病的相關性及其診斷價值研究進展

蔣雙雙，陳小鳥，董哲毅，王倩，陳香美*

1廣東藥科大學臨床醫(yī)學院，廣州 510006；2解放軍總醫(yī)院腎臟病科/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國家重點實驗室/國家慢性腎病臨床醫(yī)學研究中心/腎臟疾病研究北京市重點實驗室，北京 100853；3首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院眼科中心，北京 100730

糖尿病是最常見的慢性代謝性疾病之一。2017年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國約有1.14億成年糖尿病患者，且呈持續(xù)上升趨勢；此外，預計2045年全球的成年糖尿病患者將達6.29億[1]，其導致的并發(fā)癥也將迅速增多。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)及糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥[2]。DR是成人致盲的主要原因，而DN是糖尿病患者終末期腎病的主要原因。DR的診斷需由眼科醫(yī)師對患者眼底情況進行專業(yè)評估[3]，而DN診斷的“金標準”是腎穿刺活檢病理，作為一種有創(chuàng)診斷方法，其臨床適用性和患者接受度受到限制。因此，尋求新的、可靠的無創(chuàng)診斷方法具有重要的臨床意義。作為糖尿病微血管并發(fā)癥，DR與DN具有相似的發(fā)病機制，視網(wǎng)膜血管與腎臟血管具有相似的生理結(jié)構(gòu)，均能反映微循環(huán)損傷情況[4]，這使通過無創(chuàng)的DR診斷來輔助DN的診斷成為可能。本文就DR對DN的影響及診斷價值進行綜述。

1 DR與DN的相關性

1.1 病理機制的關系 糖尿病患者出現(xiàn)的各種代謝紊亂可激活體內(nèi)多種病理生理過程，并推動微血管并發(fā)癥的發(fā)生。在高糖條件下，多元醇途徑開始參與葡萄糖代謝，醛糖還原酶將細胞內(nèi)的葡萄糖還原為不能溶解的山梨醇，從而改變細胞膜的通透性，使大量水快速進入腎臟及視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生水腫導致細胞損傷。此外，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)通過與其受體交互作用，使細胞內(nèi)氧化應激增加，激活核因子κB，最終引起炎癥反應，導致腎臟和視網(wǎng)膜血管功能障礙[5]。另外，細胞內(nèi)葡萄糖濃度升高導致蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)關鍵輔助因子二酰甘油(diacylglycerol，DAG)增加，激活PKC通路，使血管收縮因子內(nèi)皮素-1表達增加來減少血流量，從而導致腎臟基底膜增厚、細胞外基質(zhì)增多及視網(wǎng)膜新生血管形成[5-6]。

雖然DR與DN具有相似的發(fā)病機制，但在臨床上二者依然存在發(fā)病的不平行性，這可能與檢測病變的方法不同或發(fā)病基因的易感性及參與發(fā)病的細胞因子不同有關[4]。

1.2 臨床相關性

1.2.1 DR與DN常伴隨出現(xiàn) 雖然無法確定兩種疾病發(fā)病的先后順序，但二者同時存在的現(xiàn)象在臨床上比較常見。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)腎活檢確診為DN的217例2型糖尿病患者中近半數(shù)(48.8%)患有DR[7]。而在2型糖尿病患者中對慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)與DR的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，DR的患病率與尿白蛋白肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)呈正相關，當UACR≥300 mg/g時，患DR的比值比(OR)為2.0[8]。此外，在中國南方人群中對DR及黃斑水腫與糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，DR的嚴重程度隨著估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的下降及UACR的升高而加重[9]。

1.2.2 DR與DN互為危險因素 Pearce等[10]的薈萃分析顯示，DR與腎病密切相關，DR的存在增加了腎病的發(fā)生風險，同時也是微量或大量白蛋白尿進展的預測指標，反之，大量白蛋白尿也與DR的嚴重程度密切相關。對上海社區(qū)2型糖尿病患者DN的危險因素進行分析發(fā)現(xiàn)，DR作為DN的危險因素，其OR為1.328[11]。此外，對DN與DR發(fā)生發(fā)展的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過5年隨訪，DN合并非增生性DR(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)患者進展為增生性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的風險比(RR)為2.26，DN是DR發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[12]。可見，DR與DN兩者互為危險因素，相互影響病情的發(fā)展和變化。

1.2.3 DN與DR進展存在共同的危險因素 主要包括血糖、血壓及血脂等。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗研究顯示，與常規(guī)治療相比較，強化控制血糖接近正常水平后，DR的發(fā)病風險下降了76%[13]，出現(xiàn)大量蛋白尿及eGFR降低的風險分別下降了84%和50%[14]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的平均血糖水平與DR的進展密切相關，血糖變異性及血脂異常與DN的進展密切相關[15]。血糖變異性可反映血糖隨時間變化的程度，有研究者認為，長期觀測血糖變異性可作為評估糖尿病并發(fā)癥發(fā)展風險的可靠參數(shù)[16]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油升高、三酰甘油/高密度脂蛋白升高、非高密度脂蛋白/高密度脂蛋白升高均與DKD的發(fā)生有明顯相關性，而與DR無明顯相關性[17]。最近，另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、血糖、血壓及血脂的控制情況是2型糖尿病患者出現(xiàn)包括DR、DN在內(nèi)的各種微血管并發(fā)癥的主要危險因素[18]。因此，檢測并積極控制血糖、血壓及血脂等危險因素，對減少DR和DN的發(fā)生、進展有重要意義。

2 診斷價值

2.1 DR對DN的診斷價值 一項2型糖尿病合并腎臟疾病患者DN與非糖尿病腎病(non-diabetic renal diseases，NDRD)的鑒別診斷模型研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病視網(wǎng)膜病變作為診斷NDRD的指標，其OR值高達28.198，說明非糖尿病視網(wǎng)膜病變可作為鑒別DN與NDRD的指標[19]。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DR鑒別2型糖尿病患者DN與NDRD的敏感性為0.65，特異性為0.75，且重點指出PDR診斷DN具有高度特異性[20]。最新的薈萃分析在對45項研究進行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，DR診斷DN的敏感性為0.67，特異性為0.78，PDR預測DN的特異性為0.99，提示DR是預測DN的良好指標[21]，而該團隊的最新研究也驗證了這一觀點，他們建立了一個診斷DN的新模型，除了將傳統(tǒng)的蛋白尿、糖化血紅蛋白、eGFR、血壓等指標納入診斷模型外，還將有無DR納入其中，該模型最終得到的外部驗證準確率為0.875[22]。但受腎活檢要求的限制，臨床糖尿病患者腎活檢不典型，需要大樣本研究對糖尿病腎活檢患者進行驗證分析。

2.2 PDR對DN的診斷價值 PDR是DR病變的晚期，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜新生血管生成，玻璃體或視網(wǎng)膜前積血，新生血管發(fā)生纖維化，形成視網(wǎng)膜前膜，牽拉視網(wǎng)膜可導致裂孔或脫落[23]。一項關于視網(wǎng)膜病變嚴重程度對DN患者終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的預測效能研究發(fā)現(xiàn)，合并PDR的DN患者在中位隨訪15個月后，56%進展為ESRD，提示DR的嚴重程度是ESRD的獨立危險因素[24]。中國臺灣地區(qū)一項研究對4050例CKD患者隨訪至少1年以上發(fā)現(xiàn)，DR為CKD進展的危險因素，而基線時合并PDR的患者CKD進展的風險明顯高于NPDR患者，其OR值為2.18[25]。另一項研究指出，2型糖尿病患者DR的嚴重程度與CKD的進展呈正相關，PDR患者CKD進展的風險是無DR患者的16.6倍[26]。 值得注意的是，這些研究均以蛋白尿或eGFR來診斷腎病，無法明確診斷DN，且不少研究對基線時DR的診斷采用眼底鏡或間接檢眼鏡，而非常規(guī)的彩色眼底照相或作為金標準的眼底熒光素造影，因此，盡管能明確PDR與DN之間的相關性，但PDR對DN的診斷價值仍有待進一步研究。

2.3 視網(wǎng)膜血管幾何參數(shù)對DN的診斷價值 除了借助DR的診斷外，隨著人工智能及精準醫(yī)療的發(fā)展，對診斷的精確性要求也越來越高，許多研究通過對視網(wǎng)膜血管幾何參數(shù)的量化輔助改進DR對DN的診斷。視網(wǎng)膜血管彎曲度、血管直徑、分支角度、分支系數(shù)、長徑比等均屬于視網(wǎng)膜微血管幾何參數(shù)的范疇[27]。

2.3.1 DN與視網(wǎng)膜血管彎曲度 健康人的眼底血管是光滑而平直的，當血管出現(xiàn)彎曲時，通常提示存在疾病。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜微血管幾何形態(tài)與糖尿病微血管并發(fā)癥存在相關性[28-29]，青少年心腎干預試驗(AdDIT)研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病青少年患者即使尿白蛋白正常，其UACR越高，視網(wǎng)膜血管彎曲度越大，說明在青少年1型糖尿病患者出現(xiàn)臨床并發(fā)癥前，觀測視網(wǎng)膜血管幾何參數(shù)變化可幫助識別高?；颊遊28]。有研究認為，血管扭曲與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加有關[30]，內(nèi)皮功能障礙是糖尿病患者血管損傷的初始階段，VEGF在腎小球足細胞內(nèi)高表達是導致早期DN的主要原因[31]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中血管扭曲與腎病進展的相關性與1型糖尿病患者并不一致[32]，這可能與前瞻性研究觀察時間較短有關，基線時血管扭曲程度的差異較小，因而可能無法反映短期內(nèi)腎功能的改變情況；同時，1型和2型糖尿病患者存在明顯的人群差異，而年齡是視網(wǎng)膜血管幾何形態(tài)的主要混雜因素，因此，須進一步深入研究。

2.3.2 DN與視網(wǎng)膜血管直徑 研究發(fā)現(xiàn)，青少年1型糖尿病患者視網(wǎng)膜血管直徑越大，其UACR越高，說明當視網(wǎng)膜血管直徑增大時患者可能出現(xiàn)早期腎功能損傷[28]。有研究在2型糖尿病患者中觀察到了一致的結(jié)果，對2型糖尿病患者隨訪14年后發(fā)現(xiàn)，其基線視網(wǎng)膜中央靜脈直徑等效值(central retinal venule equivalent，CRVE)越大，10年累積腎病發(fā)生率越高，其OR值為2.08，說明視網(wǎng)膜靜脈直徑越大越容易進展為DN[33]。此外，一項關于1型糖尿病患者視網(wǎng)膜血管直徑與腎臟病理改變關系的研究指出，視網(wǎng)膜血管直徑與DN早期腎小球系膜基質(zhì)增生及腎小管間質(zhì)病變有關[34]。但是，目前糖尿病患者視網(wǎng)膜血管直徑增大與腎病之間關系的機制尚不清楚，可能與組織缺氧及炎癥有關[35]。既往大部分研究集中在視網(wǎng)膜血管直徑變化與腎病進展的關系上，缺乏視網(wǎng)膜血管直徑對DN診斷價值的研究，因此，探討視網(wǎng)膜血管直徑與DN的內(nèi)在聯(lián)系，為診斷DN提供理論依據(jù)可作為未來研究的重點。

2.3.3 DN與視網(wǎng)膜血管分支 分支角度及分支系數(shù)是與視網(wǎng)膜血管分支相關的兩個幾何參數(shù)。分支角度反映了血管的血流量，角度越大說明血流量越小，最佳角度為75°左右[27]。分支系數(shù)是兩分支血管直徑的平方和與主血管直徑平方的比值[27]，分支系數(shù)越大說明分支血管管徑與主血管管徑差異越小，分支血管直徑越大[29]。丹麥一項針對兒童糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管分支系數(shù)越大，發(fā)生腎病及神經(jīng)病變的風險越高[29]。糖尿病視網(wǎng)膜血管分支系數(shù)增大除可反映血流紊亂外，還可反映糖尿病高血糖所致的炎癥及內(nèi)皮功能障礙，這可能與DR及DN的病理生理有關[36]。最新研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜小動脈血管分形維數(shù)下降與2型糖尿病患者腎功能減退明顯相關，而分形維數(shù)降低可能與內(nèi)皮功能障礙引起血管收縮導致血管重構(gòu)有關[37]。目前，關于視網(wǎng)膜血管分支與DN的相關性研究較少，能否借助視網(wǎng)膜血管分支來輔助診斷DN仍有待進一步深入研究。

2.3.4 DN與黃斑水腫 黃斑水腫是指黃斑部液體異常增加，細胞外液滲入視網(wǎng)膜囊腔，當黃斑中心凹無血管區(qū)出現(xiàn)增厚或距離中心凹500 μm以內(nèi)出現(xiàn)硬性滲出及增厚時，被稱為有臨床意義的黃斑水 腫[38]。研究發(fā)現(xiàn)，當患者出現(xiàn)有臨床意義的黃斑水腫時更易發(fā)生腎病[39]。另外，有研究者將黃斑水腫根據(jù)形態(tài)分為彌漫型、囊樣型、漿液型、玻璃體牽拉型及囊樣與漿液混合型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漿液型黃斑水腫出現(xiàn)白蛋白尿的概率最高，且嚴重腎功能不全與黃斑水腫有相關性[40]。由此可見，DR患者出現(xiàn)黃斑水腫，特別是有臨床意義的漿液型黃斑水腫時，患腎病的概率更高。近年來，關于黃斑水腫與腎病關系的研究較少，且有研究指出黃斑水腫與eGFR之間并無相關性[41]，這可能是由于糖尿病黃斑水腫多發(fā)生在DR晚期，而DN與DR在病程上具有一致性，因此，早期觀察黃斑水腫與eGFR可能無法發(fā)現(xiàn)較強的聯(lián)系。但是，當糖尿病患者同時患有DR及黃斑水腫時，診斷為DN的可能性更高。

2.4 臨床相關指標的診斷價值 目前，大量研究證實DR對DN的診斷具有輔助作用，但其靈敏度仍需進一步提高。因此，有研究借助其他臨床指標來共同輔助DN的診斷，以求提高診斷的可靠性。研究最多的相關指標主要包括以下幾種。

2.4.1 血脂 血脂異常對DN存在一定的影響，有研究者認為，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機制是一種泛化機制，不僅與血糖相關，還與全身或局部脂質(zhì)代謝有關[42]。Tolonen等[43]研究發(fā)現(xiàn)，不同嚴重程度的DR患者血脂含量及白蛋白排泄率均不相同，當DR患者出現(xiàn)總膽固醇、三酰甘油升高，高密度脂蛋白降低時，其eGFR更低，更易發(fā)生腎臟病變。研究發(fā)現(xiàn)，腎小球脂肪異常積聚可導致足細胞功能障礙及足細胞缺失[44]，而血清游離脂肪酸與血清白蛋白過量結(jié)合可引起巨噬細胞浸潤及泡沫細胞形成，激活促炎癥反應，最終導致腎小管間質(zhì)損害[45]，這可能是DN發(fā)生的原因之一。但有研究指出，血脂異常雖與DKD獨立相關，但與DR無相關性[17]。因此，當DR患者合并血脂異常時，發(fā)生DN的可能性更大，診斷為DN的可靠性更高。

2.4.2 血膽紅素 血膽紅素作為肝臟疾病的標志物被人們熟知，近期有研究指出，2型糖尿病患者血膽紅素水平越低，其腎臟病理改變越嚴重，腎功能也越差[46]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，低血膽紅素水平可作為DR的早期預測指標[47]，還有研究發(fā)現(xiàn)，高血清尿酸及低血膽紅素水平交互作用可增加2型糖尿病患者DR及DN的發(fā)生風險[48]。血膽紅素被眾多研究證實是糖尿病并發(fā)癥的一項保護因素，膽紅素可通過抗氧化作用保護內(nèi)皮細胞及系膜細胞免受氧化應激的損傷，從而保護腎臟[49]，因此，當血膽紅素水平降低時，機體無法抑制高血糖條件下脂質(zhì)過氧化及線粒體超氧化物的產(chǎn)生，最終導致血管功能障礙，這是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的潛在特征[50]。目前研究發(fā)現(xiàn)，低膽紅素水平與DR及DN密切相關，因此，低血膽紅素水平結(jié)合DR有望成為臨床診斷DN新的關注點。

2.4.3 尿微量白蛋白 微量白蛋白尿是由于腎小球濾過膜通透性增加，低分子量蛋白透過腎小球濾過屏障進入尿液產(chǎn)生的，被認為是腎小管內(nèi)皮損傷的標志[51]。臨床上診斷DN常參考尿微量白蛋白值。中國一項觀察2型糖尿病患者腎臟疾病進展及腎功能下降軌跡的研究發(fā)現(xiàn)，DR合并微量白蛋白尿的患者，eGFR下降速度更快[52]，Moriya等[53]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腎活檢證實為典型糖尿病腎小球病變的DR患者中，合并微量白蛋白尿的患者比無白蛋白尿的患者腎功能下降更快?？梢姡蛭⒘堪椎鞍资桥袛嗄I功能進展的有效指標，當DR合并微量白蛋白尿時，進展為DN的可能性更大。值得注意的是，尿微量白蛋白雖被認為是早期腎臟損害的主要指標，但并不是DN的特異性指標，它可能受腎素-血管緊張素抑制劑藥物的影響。目前仍缺乏DR患者合并微量白蛋白尿?qū)N診斷價值的研究，因此，仍需通過進一步研究來驗證。

2.4.4 尿觸珠蛋白 觸珠蛋白(haptoglobin，HPT)是一種血清蛋白，它能夠促進游離血紅蛋白清除，防止組織氧化損傷[54]。研究發(fā)現(xiàn)，尿觸珠蛋白/肌酐比值(HPT-to-creatinine ratio，HCR)是2型糖尿病患者早期腎功能下降的獨立預測因子，其敏感性及陽性預測值較UACR更高[55]。Yang等[56]發(fā)現(xiàn)，尿觸珠蛋白>20 ng/min的DR患者發(fā)生腎功能不全的風險是無尿觸珠蛋白DR患者的3.27倍，尤其是PDR患者，如出現(xiàn)尿觸珠蛋白，其患腎病的概率更高。觸珠蛋白分泌增加可能是組織持續(xù)損傷、修復及微血管重塑的指標[57]，而尿觸珠蛋白升高可能是腎臟對腎小管損傷及氧化應激的應答，是腎小球通透性增加的指標[55]。目前，關于尿觸珠蛋白的臨床研究主要集中在預測腎功能進展方面，缺乏尿觸珠蛋白結(jié)合DR預測DN的直接證據(jù)，因此，其診斷可靠性仍有待進一步驗證。

除以上主要指標外，血清胱抑素C[58]、血清尿酸[59]、中性粒細胞/淋巴細胞比值[60]、色素上皮衍生因子[61]等均被證實與DN及DR存在相關性。但大部分研究中的DN不是通過病理診斷確診的，非病理確診患者可能同時患有其他NDRD，這將使研究結(jié)果產(chǎn)生誤差。因此，深入研究各項指標與經(jīng)病理確診的DN之間的關系具有重要意義。此外，既往有研究用logistic回歸分析將有統(tǒng)計學意義的臨床指標整合建模診斷DN，結(jié)果顯示其具有較高的靈敏度及特異度[62-63]。因此，在上述各單項指標的診斷價值無法確定的情況下，嘗試用統(tǒng)計學或人工智能的方法整合多項指標對DN進行診斷可能得到更高的準確率。值得注意的是，雖然大多數(shù)研究指標可輔助DN的診斷，但臨床上如出現(xiàn)這些指標，DN可能已進入4－5期，此時進行干預治療預后并不理想。因此，DN的早期診斷研究更具臨床價值。

3 總結(jié)與展望

DR與DN常伴隨出現(xiàn)，互為影響因素。目前的研究表明，DR與DN密切相關，二者發(fā)病機制復雜且相互影響，通過DR尤其是PDR結(jié)合其他臨床指標診斷DN或預測糖尿病患者腎損傷的可行性高，但仍缺乏大樣本臨床研究來證實DR在診斷DN方面的可靠性及敏感性。另外，隨著人工智能的發(fā)展，從視網(wǎng)膜血管幾何參數(shù)量化的角度進行研究有望為診斷或鑒別DN提供新思路。鑒于大部分研究中DN采用非病理診斷的現(xiàn)狀，通過病理確診的DN患者驗證DR及其他臨床指標對DN的診斷作用將成為以后研究的重點。