血管內(nèi)降溫在重癥中暑臨床救治中的作用研究進(jìn)展

夏詩語，林國東，蘇磊,*

1廣東藥科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510080；2解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/全軍熱區(qū)創(chuàng)傷救治與組織修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510010

中暑是指機(jī)體在炎熱環(huán)境或運(yùn)動時熱量累積量超過了自身體溫調(diào)節(jié)能力引起的急性疾病[1-2]。核心體溫超過40.5 ℃且伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)功能障礙甚至多器官衰竭可定義為重癥中暑(heatstroke，HS)[3]。全球氣候變暖、氣溫上升導(dǎo)致HS高發(fā)，呈現(xiàn)高發(fā)病率、高病死率的態(tài)勢[4]。據(jù)不完全統(tǒng)計，2003年法國熱浪造成了15 000余人死亡[5]；2009－2010年美國有8251人次因中暑就診于急診科[6]；2019年在日本出現(xiàn)的為期11 d的熱浪中，發(fā)生了34 147例與中暑相關(guān)的急救事件[7]。目前治療HS的主要手段包括早期降溫及臟器保護(hù)，其中早期降溫是影響患者預(yù)后的重要干預(yù)措施[8]，降溫的主要措施分為血管外降溫及血管內(nèi)降溫。血管內(nèi)降溫能有效提高HS患者的生存率，本文就HS的血管內(nèi)降溫研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HS的致傷機(jī)制及救治要點(diǎn)

HS主要表現(xiàn)為暴露于炎熱環(huán)境或過度體力活動后出現(xiàn)高熱反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)異常，根據(jù)熱量失衡機(jī)制分為經(jīng)典型重癥中暑(classic heatstroke，CHS)及勞力型重癥中暑(exertional heatstroke，EHS)[1]。CHS是患者暴露于熱環(huán)境后因機(jī)體散熱機(jī)制不良所致[9]，多發(fā)生于老年人或嬰幼兒，患者皮膚常呈干燥狀態(tài)，可能會出現(xiàn)潮紅或蒼白，合并其他基礎(chǔ)疾病的老年CHS患者病死率高達(dá)50%[10]。而EHS與機(jī)體運(yùn)動有關(guān)，是由于代謝產(chǎn)熱超過生理散熱機(jī)制的耐受范圍而造成熱損傷，多發(fā)生于運(yùn)動員、勞動者、士兵及身體耐受力不佳者，典型的EHS患者皮膚呈潮濕狀態(tài)，甚至大汗淋漓[11]，其病死率(約10%)低于CHS[12]，若合并低血壓則高達(dá)33%[13]。通過早期診斷及治療，HS的病死率可降至5%以下[10]，因此，患者一旦出現(xiàn)發(fā)熱合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)排除HS后再考慮其他疾病[1]。

HS的主要致病機(jī)制是由于體溫調(diào)節(jié)失常、體溫升高導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用及炎癥反應(yīng)[14]。核心體溫升高會觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞及上皮細(xì)胞的協(xié)同應(yīng)激反應(yīng)，以避免組織損傷、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)，但該反應(yīng)隨著血漿及組織中熱激蛋白分子伴侶家族以及促炎、抗炎細(xì)胞因子水平的變化而變化，長時間的高熱導(dǎo)致急性生理變化，直接造成細(xì)胞毒性作用加劇，從而致使炎癥反應(yīng)失調(diào)。HS相關(guān)的炎癥反應(yīng)類似于全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，會導(dǎo)致病情迅速惡化，序貫出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)甚至死亡。另外HS可引起腸血流量減少，導(dǎo)致胃腸道缺血，降低細(xì)胞活力及細(xì)胞壁通透性，使內(nèi)毒素及可能的病原體穿透生理屏障進(jìn)入體循環(huán)，最終加速HS的病情進(jìn)展[1]。

HS救治涉及兩個關(guān)鍵點(diǎn)：第一是早期降溫，第二是早期的臟器保護(hù)[14]，尤其是早期降溫對改善HS患者的預(yù)后具有重要意義。早期降溫通常是指在30 min內(nèi)將患者核心體溫降至39.0 ℃以下，2 h內(nèi)降至38.5 ℃以下，以減少高溫對機(jī)體的持續(xù)打擊[15]。研究發(fā)現(xiàn)，EHS的降溫速率大于0.1 ℃/min可明顯改善患者預(yù)后[16]，而CHS多發(fā)生于老年人或嬰幼兒，劇烈的溫度變化會引起患者不適感加重或誘發(fā)其他并發(fā)癥，因而對此類人群的降溫速率沒有嚴(yán)格要求。

2 血管外降溫方式

2.1 體表物理降溫 主要包括冷水浸泡降溫、大血管冰敷降溫、冰毯機(jī)降溫，以及風(fēng)扇和霧化等蒸發(fā)技術(shù)降溫。冷水浸泡降溫的速率一般可達(dá)0.20～0.35 ℃/min，是緩解健康成年人EHS最有效的方式之一，但存在以下弊端[17-18]：(1)使用冷水浸泡降溫時，皮膚受到寒冷刺激容易產(chǎn)生劇烈肌顫，通過戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的方式來對抗皮膚感受器的寒冷刺激，造成降溫速度緩慢；(2)周圍血管收縮及肌顫會加重橫紋肌溶解，造成腎小管堵塞，進(jìn)一步加重腎損傷；(3)對年老體弱且合并其他基礎(chǔ)疾病的患者可造成二次打擊；(4)體溫調(diào)節(jié)機(jī)制不完善的兒童或非常肥胖的成年患者，降溫速率會有所不同；(5)冷水浸泡降溫的患者有溺水的風(fēng)險，且降溫過程中無法及時使用心臟除顫儀，易造成病情延誤。大血管冰敷降溫是將冰袋放置于頸部、腹股溝、腋窩等血流豐富處通過熱傳導(dǎo)降溫。使用冰毯機(jī)降溫時一般將冰毯機(jī)設(shè)定為起始溫度38.5 ℃，停機(jī)溫度37.5 ℃，毯面溫度4 ℃，使患者平臥于毯面上配合冰枕及冰帽通過熱傳導(dǎo)降溫，但上述二者均可能使皮膚血管收縮，降溫效果變差，應(yīng)配合有效按摩，使降溫速率為0.034 ℃/min左右，否則易造成局部凍傷[19]。在戰(zhàn)時、熱帶雨林地區(qū)訓(xùn)練場景、自然災(zāi)害救援現(xiàn)場、遠(yuǎn)程競技比賽或熱浪來襲等特殊環(huán)境下受災(zāi)人數(shù)較多時，受限于環(huán)境或后勤儲備能力，常無法廣泛使用冷水浸泡降溫或冰毯機(jī)降溫，僅能使用大血管冰敷、風(fēng)扇及霧化蒸發(fā)技術(shù)降溫，但大血管冰敷降溫速率較慢，且需要額外輔助，風(fēng)扇及霧化蒸發(fā)技術(shù)降溫效果較弱且不穩(wěn)定，難以達(dá)到理想的降溫效果[1]。另外，一些方式不能準(zhǔn)確地評估中心溫度如測量鼓膜、口腔、顳葉、腋窩等部位，會混淆醫(yī)師對病情的判斷，延誤降溫時機(jī)，使降溫效果變差[15]。開始降溫8～10 min可能會出現(xiàn)核心體溫?zé)o變化，甚至不降反升的情況，后期也會因降溫?zé)o法控制造成低體溫狀態(tài)，因此應(yīng)使用敏感的直腸測溫儀實(shí)時監(jiān)測患者體溫[20]。

2.2 藥物降溫 臨床上使用的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林、吲哚美辛、對乙酰氨基酚等主要通過抑制前列腺素或降低體溫調(diào)定點(diǎn)而發(fā)揮作用，對中暑導(dǎo)致的高熱無效，盲目使用還可能加重凝血功能障礙及肝損傷[10,13]。Audet等[21]發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛可加重中暑，對腸道具有高度破壞性，大劑量使用會導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)加重，增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。丹曲洛林可用于治療惡性高熱，能通過減少肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子的釋放，在骨骼肌興奮-收縮耦聯(lián)水平上發(fā)揮作用，但針對CHS患者的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示丹曲洛林無法提升降溫速率，且未能改善患者預(yù)后[13]。有研究報道氯丙嗪對HS有較好的降溫效果，與常規(guī)物理降溫配合使用能明顯縮短高熱持續(xù)時間，使體溫更快降至正常，但氯丙嗪具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，可能會加重患者的意識障礙，大劑量使用還可能出現(xiàn)呼吸抑制[22]。另外，氯丙嗪相關(guān)的錐體外系癥狀可導(dǎo)致患者肌張力增強(qiáng)、肌肉震顫，進(jìn)一步加重患者的橫紋肌溶解[23]，且對肝臟的損害作用也限制了其在臨床的應(yīng)用。

2.3 空腔臟器降溫 目前臨床上仍在使用的空腔臟器降溫方法主要是胃腔及直腸灌洗降溫法。胃腔灌洗需將4 ℃生理鹽水(10 ml/kg)在1 min內(nèi)經(jīng)胃管快速注入，1 min后吸出，反復(fù)多次。直腸灌洗需將200～500 ml的4 ℃生理鹽水以15～20 ml/min的速度注入腸腔，深度不小于6 cm，1～2 min后放出，反復(fù)多次，速度不宜過快[19]。姚欣等[24]使用結(jié)腸灌注治療機(jī)插入中暑犬直腸10 cm進(jìn)行灌注降溫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其降溫效果優(yōu)于冰敷。

3 血管內(nèi)降溫方式

血管內(nèi)降溫措施包括輸注降溫、溫度管理裝置降溫及持續(xù)血液凈化，多用于院前急救、途中轉(zhuǎn)運(yùn)及監(jiān)護(hù)病房的中暑治療中，對于合并中樞功能受損、MODS及DIC的HS患者具有較好的療效。

3.1 血管內(nèi)輸注降溫 趙洪達(dá)等[25]使用靜脈輸注降溫治療HS患者取得了較好的效果。王洋[26]及廖達(dá)林等[27]的研究也證實(shí)了血管內(nèi)輸注降溫的治療效果。2019年發(fā)布的《中國熱射病診斷與治療專家共識》推薦在60 min內(nèi)通過開放靜脈通道輸注25 ml/kg或總量1000～1500 ml的4 ℃生理鹽水至患者體內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)輸注降溫，其中快速輸注是治療的關(guān)鍵，若救治現(xiàn)場無4 ℃生理鹽水也可用室溫生理鹽水替代[19]。Mok等[28]將290例中暑患者分為冰敷加4 ℃生理鹽水靜脈輸注降溫組與僅冰敷降溫組，結(jié)果顯示冰敷加4 ℃生理鹽水靜脈輸注降溫組的住院時間減少，肌酐峰值降低，且患者的平均動脈血壓、腎功能及酸堿平衡也得到了顯著改善。Morrison等[29]為了對比4 ℃及22 ℃生理鹽水對高熱患者的降溫效果，在30 min內(nèi)將上述兩種生理鹽水(2 L)快速注入12例高熱患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)二者均可有效降低患者核心體溫，但4 ℃生理鹽水的降溫速率較快，為0.066 ℃/min，且降溫速率與患者體重、體表面積、體脂率有一定相關(guān)性，12例患者均未出現(xiàn)明顯的寒戰(zhàn)。Kliegel等[30]采用血管內(nèi)輸注降溫治療26例心臟驟?；颊撸Y(jié)果13例存活且無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅2例的肺部影像學(xué)表現(xiàn)出輕度肺水腫，其他指標(biāo)如血清電解質(zhì)、血紅蛋白及血小板計數(shù)無明顯變化。2019年，美國野外醫(yī)學(xué)會在《預(yù)防及治療熱病的實(shí)踐指南》中將靜脈輸注降溫作為治療EHS的1B級推薦方案，口服或靜脈補(bǔ)液都能減輕中暑患者的心血管損傷及熱應(yīng)激作用，但對于有精神失常及癲發(fā)作風(fēng)險的中暑患者，靜脈輸注降溫可最大程度地減少吸入風(fēng)險及隨后的氣道損害[13]。另外，CHS患者應(yīng)用血管內(nèi)輸注降溫后降溫速率較快，在緊急情況或中暑流行期能及時搶救患者，也可避免老年人及嬰幼兒使用冷水浸泡降溫溺亡的風(fēng)險[1]。血管內(nèi)輸注降溫不僅可降低中暑患者的核心體溫，還能恢復(fù)其血壓及組織灌注，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定[20]。使用該方式降溫時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)對合并有冠心病的患者，應(yīng)控制輸入液體量，預(yù)防肺水腫；(2)及時監(jiān)測血壓、心率、尿色、尿量及凝血功能等[13]，對血壓較低的患者還應(yīng)進(jìn)行有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測[20]；(3)對發(fā)生急性腎損害(acute kidney injury，AKI)的患者，大量補(bǔ)液會加劇組織細(xì)胞損害，需評估患者病情，選用合適的利尿劑，密切監(jiān)測患者的尿量及血流動力學(xué)變化。

3.2 血管內(nèi)溫度管理裝置降溫 Yokobori等[31]使用血管內(nèi)冷卻裝置(endovascular cooling device，ECD)治療中暑患者，方法是將一個裝有兩個氣球的熱交換導(dǎo)管插入中暑患者股、頸或鎖骨下靜脈，在導(dǎo)管與氣球的閉環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)可調(diào)節(jié)溫度的生理鹽水，從而達(dá)到調(diào)節(jié)體溫的目的。該方法與常規(guī)降溫方法結(jié)合治療HS能更好地進(jìn)行溫度管理，而精確降溫能減少過度炎癥反應(yīng)及隨后發(fā)生的不良事件。Bursey等[32]報道1例患者經(jīng)50 min的標(biāo)準(zhǔn)降溫后，核心體溫未充分下降，且合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但使用ECD治療30 min后，患者的體溫迅速降至38.9 ℃，45 min后體溫降至37.5 ℃，降溫速率達(dá)0.08 ℃/min。ECD較多應(yīng)用于院前心臟驟停的亞低溫治療中，能比體表降溫更有效地保護(hù)患者的中樞神經(jīng)功能，降低亞低溫的誘導(dǎo)時間，防止腦損害、過度降溫及心率失常[33]。Walker等[34]也證實(shí)了ECD能減緩腦部新陳代謝，抑制興奮性細(xì)胞死亡，同時減少腦血流量，降低顱內(nèi)壓，減輕氧化性損傷，減少腦部炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)中樞神經(jīng)功能。但有研究提出使用ECD降溫會增加血栓形成的風(fēng)險，因此需密切監(jiān)測患者的凝血功能，可通過靜脈注射肝素及抗凝血酶預(yù)防血栓形成，肝素的用量需根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整[35]。ECD是一項(xiàng)有創(chuàng)降溫措施，其臨床應(yīng)用增加了護(hù)理難度及管理風(fēng)險，但該方法能迅速降低患者的核心體溫，維持亞低溫狀態(tài)，已被應(yīng)用于心搏驟停后的腦復(fù)蘇、急性心肌梗死、急性腦卒中、惡性高熱及癲等多種危重疾病的亞低溫治療[36]。ECD具有其他降溫方式難以達(dá)到的降溫速度快、測溫準(zhǔn)確及控溫能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，臨床上可將其作為HS降溫措施的備選方案[33]。

3.3 持續(xù)性血液凈化治療 持續(xù)性血液凈化治療是我國HS治療中重要的臟器保護(hù)手段，血流速度越快，置換液量越大，降溫越迅速。常用的持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)模式能實(shí)現(xiàn)更高的透析/置換液流速，降溫更快[19]。該模式是由簡單血漿交換(PE)、連續(xù)血液透析濾過(CHDF)、血漿滲濾(PDF)及持續(xù)性血漿透析濾過(CPDF)逐級發(fā)展而來的。Wakino等[37]報道中暑患者使用低溫透析液(35 ℃)進(jìn)行高流速(18 000 ml/h)CHDF后，體溫在3 h內(nèi)降至38.0 ℃以下，并保持低于38.0 ℃，從而達(dá)到降溫目的。Fan等[38]報道了1例應(yīng)用CHDF治療的EHS患者，使用32 ℃透析液使患者核心體溫從40.3 ℃快速降到38.5 ℃以下，然后將透析液溫度調(diào)整為35 ℃，流速保持在12 000 ml/h，患者次日體溫維持在37.5 ℃以下。Inoue等[39]也報道了1例應(yīng)用CPDF成功治愈的EHS合并多器官衰竭患者，CPDF冷透析液熱交換使患者核心體溫從40 ℃以上迅速降至正常，且透析膜的濾過作用能使患者血漿中的炎性因子水平下降，有效阻止全身性炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙。Chen等[40]的研究也證實(shí)CHDF、PDF及CPDF可用于治療HS合并多器官功能衰竭。CHDF使用高滲透性聚丙烯腈中空纖維膜(APF-10S)進(jìn)行高流速透析時可去除大分子量物質(zhì)如肌紅蛋白及炎性因子，還可去除尿酸等小分子量的有毒物質(zhì)，而低溫透析液的大量流動使患者體溫迅速下降。有研究者提出CHDF可造成微量元素流失，應(yīng)注意及時補(bǔ)充[41]。PDF由PE及CHDF療法演變而來，可糾正電解質(zhì)平衡紊亂并控制液體量。PDF使用選擇性等離子體膜血漿分離器，該膜的孔徑較小(0.01 mm)，白蛋白的篩分系數(shù)為0.3，可有選擇地濾除低分子量或中等分子量的白蛋白結(jié)合物質(zhì)，更好地清除炎性因子。CPDF結(jié)合了CHDF及PDF的優(yōu)點(diǎn)，還有助于糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡、滲透壓及體液失衡，是治療HS合并多器官衰竭的主要方案[39]。由于持續(xù)性血液凈化治療需要大量的低溫置換液，所以該療法較昂貴，且需要進(jìn)行有創(chuàng)操作，增加了感染的風(fēng)險。

3.4 血管內(nèi)降溫的新方法及新裝備 Cattaneo等[42]在體外研究中將10 ℃的冷卻液以100 ml/min的速度持續(xù)注入新型4囊冷卻導(dǎo)管內(nèi)，此方法可在2 min內(nèi)使模擬正常頸總動脈流量模型內(nèi)部溫度降低1.6 ℃，使模擬遠(yuǎn)端大腦中動脈閉塞后的頸總動脈低流量模型的內(nèi)部溫度降低2.2 ℃，驗(yàn)證了新導(dǎo)管系統(tǒng)冷卻頸動脈血流的可行性。Willms等[43]采用自動輸液器對12例急性腦損傷及高熱發(fā)作患者進(jìn)行治療，該設(shè)備的溫度探測頭置于患者食管中，一端連接普通液體，根據(jù)患者連續(xù)體溫測量值、液體及溫度目標(biāo)自動調(diào)節(jié)液體輸入時的溫度及速率，結(jié)果治療成功且無不良事件發(fā)生，證實(shí)了該新型自動輸液器在臨床降溫中的有效性。這些新的血管內(nèi)降溫技術(shù)及裝備都可運(yùn)用于HS患者的救治，如用于緊急救援的災(zāi)難現(xiàn)場及軍事訓(xùn)練中。血管內(nèi)降溫治療比物理降溫速度更快、效果更穩(wěn)定，且更易于控制，能更安全可靠地對患者進(jìn)行高效復(fù)蘇。

4 總結(jié)與展望

中暑尤其是HS是一種高致死率疾病，早期降溫是降低其病死率的關(guān)鍵措施。目前，臨床上多使用血管外降溫方式，尤其是體表物理降溫。冰敷、風(fēng)扇及蒸發(fā)等基礎(chǔ)體表物理降溫方式早期方便快捷但降溫效果不穩(wěn)定；冷水浸泡降溫雖有明確的降溫效果但對設(shè)備及環(huán)境要求較高，且不適用于兒童及老年人。在血管外降溫失敗的情況下，血管內(nèi)降溫可及時補(bǔ)救并持續(xù)作用于治療的中后期：輸注降溫簡單快捷，血管溫度管理裝置降溫效果穩(wěn)定，血液凈化在降溫的同時可以清除炎性因子進(jìn)而改善患者預(yù)后。使用血管內(nèi)降溫可能會導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，增加血栓形成風(fēng)險，因此其臨床應(yīng)用仍較為謹(jǐn)慎，但目前已經(jīng)有多種應(yīng)對措施可以降低血管內(nèi)降溫帶來的相關(guān)風(fēng)險[35,44]。

綜上所述，針對HS的早期救治，血管內(nèi)降溫未來有著較為廣闊的臨床應(yīng)用前景。新型血管內(nèi)降溫技術(shù)及裝置的研發(fā)應(yīng)用可能會提高HS的救治率，改善中暑患者的預(yù)后，但仍需進(jìn)一步研究以明確其臨床效果及實(shí)用價值。